CN103893394A

CN103893394A - 具有多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂及其制法

Info

Publication number: CN103893394A
Application number: CN201410131685.3A
Authority: CN
Inventors: 陈阶; 黄昌平; 郑茂鑫; 聂开品
Original assignee: GUIZHOU YANGSHENG MEDICAL INSTRUMENT CO Ltd
Current assignee: GUIZHOU YANGSHENG MEDICAL INSTRUMENT CO Ltd
Priority date: 2014-04-03
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2014-07-02

Abstract

本发明公开了具有多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂及其制法，该涂膜剂是以茶多酚、积雪草苷、茶树油、氨基酸、维生素C、大豆磷脂、胆固醇、医用无水乙醇为脂质体的活性成分，并以羧化壳聚糖进行包裹，以羧甲基淀粉钠、海藻酸钠为凝胶基质制成的涂膜剂。制法包括醇质体溶液的准备、醇质体的包裹、凝胶涂膜剂的制备3个步骤。本发明首次用羧化壳聚糖对醇质体进行良好的包裹，得到的涂膜剂中，通过从里到外的制备途径，构成了三重创伤修复功能。使用该涂膜剂为创伤组织提供一个低氧湿润的微环境，将醇质体里面的水溶性药物和脂溶性药物以及包裹在其外面的羧化壳聚糖释放到创伤部位，促进创伤组织的愈合及营养供给。适用于创伤临床护理与治疗。

Description

具有多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂及其制法

技术领域

本发明涉及以特殊物理形状为特征的医药配制品，具体而言，涉及医药敷料，尤其涉及醇质体凝胶涂膜剂。

技术背景

创伤，包括切口伤、擦挂伤、烧烫伤等，是日常生活中经常发生的事故，创伤发生后需要进行一系列的清创、消毒、覆盖创面等一系列处理，以利于创伤组织进行修复。在创伤修复的过程中，通常需要经历三个历程，即局部炎症反应阶段、细胞增殖分化及肉芽形成阶段、组织重建阶段。因此，对创伤组织的处理必须着眼于消炎抗菌、营养的补给、促进肉芽生长，以及抑制疤痕组织的生成。

凝胶涂膜剂是一种新型的创伤敷料，是一种能够成膜的凝胶剂型，可以作为药物的良好载体以用于创伤组织的修复上。

脂质体药物制剂作为药物传递载体已引起广泛研究，特别是乙醇脂质体（简称醇质体），有较高的皮肤渗透率可以作为外用药物的有效载体，并且其刺激性与生理盐水基本一致，即无毒无明显刺激性。

中国专利文献数据库中，虽然关于醇质体方面的专利及其申请件比较多，但是涉及在同一醇质体制剂及制备方法中同时包封有水溶性药物和脂溶性药物的专利及其申请件未见报道。

中国专利文献数据库中，涉及醇质体凝胶制剂的专利及其申请件仅有3篇，它们分别是201010179567.1号《灯盏花素醇质体凝胶制剂及其制备方法》、201310559445.9号《一种治疗带状疱疹的中药醇质体凝胶贴剂及其制备方法》和200410015700.4号《非那甾胺醇质体凝胶制剂》，这3份专利申请件虽然将醇质体制成凝胶剂，但其既不具有成膜型，其脂质体也没有被高分子物质包裹。

中国专利文献数据库中，涉及凝胶涂膜剂的专利及其申请件仅有3篇，它们分别是03149772.1号《一种透明、隐形的外用药物制剂》、200410037730.5号《一种透明、隐形的外用给药载体》和200410039087.X号《一种含联苯苄唑的透明、隐形的外用药物制剂》，这3份专利申请件虽然赋予了凝胶剂的成膜型，但是其选用的成膜材料为卡波姆及PVA等难以生物降解的材料，而且其凝胶涂膜剂中并无脂质体。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种具有多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂，使其能用于创伤护理治疗，为人类的健康服务。

本发明的另一目的是提供上述具有多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂的制法，使其能够实现在临床上的应用。

发明人提供的具有多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂，是以茶多酚、积雪草苷、茶树油、氨基酸、维生素C、大豆磷脂、胆固醇、医用无水乙醇为脂质体的活性成分，并以羧化壳聚糖进行包裹，以羧甲基淀粉钠、海藻酸钠为凝胶基质制成的涂膜剂，其原料配方如下：

茶多酚 10～500 mg

积雪草苷 10～500 mg

茶树油 0.1～2 mL

氨基酸各5～500 mg

维生素C 10～500 mg

大豆磷脂 100～5000 mg

胆固醇 10～500 mg

医用无水乙醇 5～50 mL

羧化壳聚糖 50～1000 mg

羧甲基淀粉钠 1000～15000 mg

海藻酸钠 2000～10000 mg

纯化水 100 mL。

上述配方中，氨基酸有12种，即赖氨酸K、色氨酸W、苯丙氨酸F、蛋氨酸M、苏氨酸T、异亮氨酸I、亮氨酸L、缬氨酸V、酪氨酸Y、精氨酸R、谷氨酰胺Q、半胱氨酸C。

上述涂膜剂中，醇质体在电子显微镜视野下呈现双层膜的封闭近球形结构，其平均粒径为100～200 nm；经过试验检测，醇质体对水溶性氨基酸、积雪草苷、茶多酚及脂溶性茶树油的包封率分别达到83％、75％、71％、82％；其pH为6.0左右，呈现弱酸性。

该涂膜剂的配方中，茶多酚是茶叶中具有抗氧化功能的多酚类物质的总称，对皮肤伤口炎症有促进愈合的作用，在皮肤愈合过程中也能诱导谷氨酰胺转胺酶的激活。积雪草苷为从伞形科植物积雪草中提取的淡黄色至淡棕黄色的粉末，属三萜皂苷,是积雪草中的主要有效成分之一，它有促进创伤愈合作用，促进上皮细胞，促进肉芽组织的生长，同时还可以抑制成纤维细胞增生，防止瘢痕增生。茶树油是以蒸馏的方式从港木桃金娘科白千层叶中提取的具有光谱抗菌性的纯天然植物精油，有抑菌消炎止痒的功效。氨基酸中8种是人体进行生理代谢必不可少的，特别是对创伤部位组织细胞的补给更是如此，而条件必需氨基酸（包括酪氨酸、精氨酸、谷氨酰胺以及半胱氨酸）的补充也是有利于创伤愈合及功能恢复。羧化壳聚糖是壳聚糖的羧化衍生物，对于烧创伤组织具有抗菌修复功能，能够促进成纤维细胞增殖，激活巨噬细胞，提高TGF-β1和IL-6的含量，从而具有促进创伤愈合的作用，而且还具有术后防粘连功能。

发明人提供的多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂制法包括醇质体溶液的准备、醇质体的包裹、凝胶涂膜剂的制备3个步骤：

⑴ 醇质体溶液的准备：采取乳化－乙醇注入－复乳化的手段，将积雪草苷、茶多酚，12种氨基酸，维生素C，用少量纯化水溶解形成内水相，用3倍于内水相的无水乙醇溶解大豆磷脂和胆固醇后加茶树油形成脂相；另将积雪草苷、茶多酚、12种氨基酸、维生素C、用5倍于脂相的纯化水溶解形成外水相；接着在水浴下，先将内水相注入到脂相中进行乳化，形成W/O的初乳液，然后将初乳液以一定流速注入快速旋转的外水相中进行复乳，继续搅拌之后，以低转速搅拌使之降温，并且使混合液降温即得均一的醇质体溶液，该醇质体溶液经过磷钨酸负染色后在电子显微镜下可以看到醇质体的形态；

⑵ 醇质体的包裹：在水浴下，向制备好的醇质体溶液中加入1.5倍于脂相体积的羧化壳聚糖水溶液(质量分数0.5％~5％)，搅拌，待其完全溶解并分布均匀后即得均一的羧化壳聚糖包裹的醇质体溶液。

⑶ 涂膜剂的制备：在水浴下，向上述羧化壳聚糖包裹的醇质体溶液中依次加入羧甲基淀粉钠、海藻酸钠，搅拌，待其完全溶解并分布均匀后即形成了均一的米白色黏稠状凝胶，即为凝胶涂膜剂。

上述制法的第(1)步中，所述水浴的温度控制在45℃；所述初乳液注入的流速为0.5 mL/min；所述快速旋转的外水相转速为5000r/min；所述继续搅拌的时间为30min；所述低转速搅拌的转速为1000r/min；所述混合液降温是在1h之内从45℃降到30℃。

上述制法的第(2)步中，所述水浴的温度控制在30℃；所述搅拌时间为30～120min。

上述制法的第(3)步中，所述水浴的温度控制在30℃；所述搅拌时间为30～120min。

本发明的具有多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂，首次将氨基酸、积雪草苷、茶多酚及维生素C等水溶性药物以及脂溶性茶树油共同包裹在醇质体中，并且通过从里到外的制备途径，构成三重创伤修复功能：以分散于凝胶基质中的水溶性药物氨基酸、积雪草苷、茶多酚及维生素C构成第一重创伤修复功能；以包裹在乙醇脂质体周围的羧化壳聚糖赋予第二重创伤修复功能；以包封在醇质体里面的水溶性药物如氨基酸、积雪草苷、茶多酚及维生素C以及脂溶性药物茶树油共同形成第三重创伤修复功能。涂膜剂中羧化壳聚糖包裹在醇质体周围，在电子显微镜视野下，醇质体周围呈现明显的包被阴影。该涂膜剂具有良好的成膜性，在涂膜约0.5 mm厚时，约5～8 min即形成一层薄薄的半透明膜。通过Franz透皮扩散试验证明，制剂中除羧化壳聚糖外其余各功能活性物质均对离体的猪皮有较好的透皮率。

本发明首次用羧化壳聚糖对醇质体进行良好的包裹，得到的多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂，通过从里到外的制备途径，构成三重创伤修复功能。在实际应用中，当本制剂涂膜后5～8min即可在创伤部位覆盖一层半透明薄膜，为创伤组织提供一个低氧湿润的微环境，同时，膜基质中的水溶性药物与醇质体一起释放到创伤部位，随之，醇质体通过胞吞、融合、崩解等模式将醇质体里面的水溶性药物和脂溶性药物以及包裹在其外面的羧化壳聚糖释放到创伤部位，促进创伤组织的愈合及营养供给。适用于临床创伤护理与治疗。

附图说明

图1 为醇质体在电子显微镜下的形态；

图2 为电子显微镜视野下被羧化壳聚糖包裹的醇质体；

图3 为各活性物质对离体猪皮的透皮率统计图。

具体实施方式

通过下列实施例详细说明本发明的具体实施方式：

实施例：按下列配方称料：茶多酚300mg、积雪草苷300mg、茶树油1.25mL、氨基酸各125mg、维生素 C120mg、大豆磷脂1720 mg、胆固醇160 mg、医用无水乙醇20mL、羧化壳聚糖70 mg、羧甲基淀粉钠10000mg、海藻酸钠7500 mg、纯化水100 mL。其中，用5 mL纯化水溶解积雪草苷15 mg、茶多酚15 mg，12种氨基酸(K、W、F、M、T、I、L、V、Y、R、Q、C)各5 mg，维生素C 5mg，形成内水相；精密称取大豆磷脂1720mg、胆固醇160mg，用15mL无水乙醇完全溶解后加茶树油1.25mL，混合均匀后形成脂相；精密称取积雪草苷275mg、茶多酚275 mg，上述氨基酸各120 mg，维生素C 115 mg，用75mL去纯化水溶解形成外水相。在 45℃水浴下，先将内水相注入到脂相中进行乳化，形成W/O的初乳液，然后将初乳液以0.5 mL/min的流速注入5000r/min快速旋转的外水相中进行复乳，继续搅拌30 min之后，以1000r/min低转速边搅拌边降温，并在1h之内使混合液的温度从45℃降到30℃即得均一的醇质体溶液。在30℃水浴下，向制备好的醇质体溶液中加入3%羧化壳聚糖水溶液5mL，充分搅拌均匀后，即得均一的羧化壳聚糖包裹的醇质体溶液。在30℃水浴下，向上述羧化壳聚糖包裹的醇质体溶液中依次加入羧甲基淀粉钠、海藻酸钠，充分搅拌溶解形成米色黏稠状凝胶即为多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂。

Claims

1.一种具有多重创伤修复功效的醇质体凝胶涂膜剂，其特征在于该涂膜剂是以茶多酚、积雪草苷、茶树油、氨基酸、维生素C、大豆磷脂、胆固醇、医用无水乙醇为脂质体的活性成分，并以羧化壳聚糖进行包裹，以羧甲基淀粉钠、海藻酸钠为凝胶基质制成的涂膜剂，其原料配方如下：

茶多酚 10～500 mg

积雪草苷 10～500 mg

茶树油 0.1～2 mL

氨基酸各5～500 mg

维生素C 10～500 mg

大豆磷脂 100～5000 mg

胆固醇 10～500 mg

医用无水乙醇 5～50 mL

羧化壳聚糖 50～1000 mg

羧甲基淀粉钠 1000～15000 mg

海藻酸钠 2000～10000 mg

纯化水 100 mL。

2.如权利要求1所述的凝胶涂膜剂，其特征在于配方中，氨基酸有12种，即赖氨酸K、色氨酸W、苯丙氨酸F、蛋氨酸M、苏氨酸T、异亮氨酸I、亮氨酸L、缬氨酸V、酪氨酸Y、精氨酸R、谷氨酰胺Q、半胱氨酸C。

3.如权利要求1所述的凝胶涂膜剂，其特征在于所述涂膜剂中，醇质体在电子显微镜视野下呈现双层膜的封闭近球形结构，其平均粒径为100～200 nm；醇质体对水溶性氨基酸、积雪草苷、茶多酚及脂溶性茶树油的率分别达到83％、75％、71％、82％；其pH为6.0左右，呈现弱酸性。

4. 如权利要求1所述凝胶涂膜剂的制法，其特征包括醇质体溶液的准备、醇质体的包裹、凝胶涂膜剂的制备3个步骤：

⑴ 醇质体溶液的准备：采取乳化-乙醇注入-复乳化的手段，将积雪草苷、茶多酚，12种氨基酸，维生素C，用少量纯化水溶解形成内水相，用3倍于内水相的无水乙醇溶解大豆磷脂和胆固醇后加茶树油形成脂相；另将积雪草苷、茶多酚、12种氨基酸、维生素C、用5倍于脂相的纯化水溶解形成外水相；接着在水浴下，先将内水相注入到脂相中进行乳化，形成W/O的初乳液，然后将初乳液以一定流速注入快速旋转的外水相中进行复乳，继续搅拌之后，以低转速搅拌使之降温，并且使混合液降温即得均一的醇质体溶液；

⑵ 醇质体的包裹：在水浴下，向制备好的醇质体溶液中加入1.5倍于脂相体积的羧化壳聚糖水溶液，搅拌，待其完全溶解并分布均匀后即得均一的羧化壳聚糖包裹的醇质体溶液；所述羧化壳聚糖水溶液的质量分数为0.5％～5％；

⑶ 涂膜剂的制备：在水浴下，向上述羧化壳聚糖包裹的醇质体溶液中依次加入羧甲基淀粉钠、海藻酸钠，搅拌min，待其完全溶解并分布均匀后即形成了均一的米白色黏稠状凝胶，即为凝胶涂膜剂。

5. 如权利要求4所述凝胶涂膜剂的制法，其特征在于第(1)步中，所述水浴的温度控制在45℃；所述初乳液注入的流速为0.5 mL/min；所述快速旋转的外水相转速为5000 r/min；所述继续搅拌的时间为30 min；所述低转速搅拌的转速为1000 r/min；所述混合液降温是在1h之内从45℃降到30℃。

6. 如权利要求4所述凝胶涂膜剂的制法，其特征在于第(2)步中，所述水浴的温度控制在30℃；所述搅拌时间为30～120min。

7.如权利要求4所述凝胶涂膜剂的制法，其特征在于第(3)步中，所述水浴的温度控制在30℃；所述搅拌时间为30～120min。