CN103874914A - 微粒的表征 - Google Patents

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Abstract

一种确定至少一个测试微粒的电荷的方法，包括：在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且至少一种测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；测量孔洞两端的电流或电压中的另一个；改变两个腔室之间的压差；以及基于电流或电压的测量来确定电荷。

Description

微粒的表征
技术领域
本发明涉及微粒的表征以及微粒敏感或辐射敏感装置和关联方法。在WO2006/063872中公开了这种装置和相关方法的示例，为了全部目的将其合并在此。本发明至少一个方面的目的是开发这种装置和方法，但是应该注意的是本发明及其申请不局限于WO2006/063872中公开的装置和方法。
发明内容
根据本发明的第一方面，提出了一种确定至少一个测试微粒的电荷的方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且至少一个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
测量孔洞两端的电流或电压中的另一个；
改变两个腔室之间的压差；以及
基于电流或电压的测量来确定电荷。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种确定测试微粒穿过连接两个腔室的孔洞的方向的方法，从而用电解液至少部分地填充所述腔室并且所述测试微粒悬浮于电解液中，所述方法包括：
在孔洞两端施加电流或电压中的一个；
监测孔洞两端的电流或电压中的另一个；以及
将监测的电流或电压的不对称性与孔洞的不对称性相关。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种确定测试微粒穿过连接两个腔室的孔洞的速度，从而用电解液至少部分地填充所述腔室、并且测试微粒悬浮于电解液中，所述方法包括：
在孔洞两端施加电流或电压中的一个；
监测孔洞两端的电流或电压中的另一个；以及
基于所述监测的结果来确定所述速度。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种确定至少一个测试微粒的电荷的方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室、并且至少一个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
监测所述孔洞两端的电流或电压中的另一个以便监测至少一个阻塞事件，所述阻塞事件由至少一个测试微粒穿过所述孔洞从而改变电流或电压时所监测的电流或电压的变化来表示；以及
基于对阻塞事件的持续时间或者监测的电流或电压的变化速率加以表示的值来确定电荷。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
测量孔洞两端的电流或电压中的另一个；
改变两个腔室之间的压差；以及
监测所测量电流或电压的变化，所述变化表示孔洞中测试微粒的个数或浓度的变化；以及
当发生所述变化时确定两个腔室之间的压差实质上为零。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
监测孔洞两端的电流或电压中的另一个以便监测多个阻塞事件，所述阻塞事件由测试微粒穿过所述孔洞从而改变电流或电压时所监测的电流或电压的变化来表示；
监测至少两个阻塞事件的特性；以及
基于所监测的特性导出对微粒的特征的分布或变化加以表示的信息。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种确定混合样品中的不同微粒类型的电荷的方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
在两个腔室之间施加压差以驱动测试微粒远离所述孔洞；
随后减小压差或者将压差设置为零，使得所述微粒在电泳下返回到所述孔洞；以及
确定测试微粒返回到孔洞并且穿过孔洞改变位置的速率作为相关电荷的指示。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种系统，包括：
第一腔室，设置为暴露于第一压力；
第二腔室，与导管的第一末端相连，其中导管的第二末端设置为至少部分地悬浮于流体中；
其中所述第一和第二腔室通过孔洞相连；以及
其中第二腔室中的压力设置为通过改变导管的第二末端悬浮于流体中的量来改变。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电压或电流中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
测量通过所述孔洞的电压或电流中的另一个；
改变两个腔室之间的压差和/或流经孔洞的电压或电流；以及
确定由于所述电压引起的测试微粒上的驱动力何时实质上平衡了由于两个腔室之间的压差引起的测试微粒上的驱动力。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种确定至少一个测试微粒的电荷的设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室并且当至少一个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，测量所述孔洞两端的电流和电压中的另一个的装置；
用于改变第一和第二腔室之间的压差的装置；以及
用于基于电流和/或电压的测量来确定电荷的装置。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种确定测试微粒穿过孔洞的方向的设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时并且当测试微粒悬浮于电解液中时，监测孔洞两端的电流或电压中的另一个的装置；以及
用于将监测的电流或电压的不对称性与孔洞的不对称性相关的装置。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种确定测试微粒穿过孔洞的速度的设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室、并且测试微粒悬浮于电解液中时，监测孔洞两端的电流或电压中的另一个的装置；以及
用于基于所述监测的结果来确定所述速度的装置。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种确定至少一个微粒的电荷的设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室、并且至少一个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，监测所述孔洞两端的电流或电压中的另一个以便监测至少一个阻塞事件的装置，所述阻塞事件由至少一个测试微粒穿过所述孔洞从而改变电流或电压时所监测的电流或电压的变化来表示；以及
用于基于对阻塞事件的持续时间或者监测的电流或电压的变化速率加以表示的值来确定电荷的装置。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时、并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，测量所述孔洞两端的电流或电压中的另一个的装置；
用于改变两个腔室之间的压差的装置；以及
用于监测所测量电流或电压的变化的装置，所述变化表示孔洞中测试微粒的个数或浓度的变化；以及
用于当发生所述变化时确定两个腔室之间的压差实质上为零的装置。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时、并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，监测孔洞两端的电流或电压中的另一个以便监测多个阻塞事件的装置，所述阻塞事件由测试微粒穿过所述孔洞从而改变电流或电压时所监测的电流或电压的变化来表示；
用于监测至少两个阻塞事件的特性的装置；以及
用于基于所监测的特性导出对微粒的特征的分布或变化加以表示的信息的装置。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种确定混合样品中不同微粒类型的电荷的设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室、并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于在两个腔室之间施加压差以驱动测试微粒远离所述孔洞的装置；
用于随后减小压差或者将压差设置为零的装置，使得所述微粒在电泳下返回到所述孔洞；以及
用于确定测试微粒返回到孔洞并且穿过孔洞改变位置的速率作为相关电荷的指示的装置。
根据本发明中的另一个方面，提出了一种设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电压或电流中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时、并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，测量流经孔洞的电压或电流中的另一个的装置；
用于改变两个腔室之间的压差和/或通过孔洞的电压或电流的装置；以及
用于确定由于所述电压引起的测试微粒上的驱动力何时实质上平衡了由于两个腔室之间的压差引起的测试微粒上的驱动力的装置。
附图说明
现在将只作为示例并且参考附图描述本发明的一些实施例，其中：
图1是用于电泳测量的设备的示意图；
图2是在纵轴示出了测量电流并且在横轴示出了时间的曲线图；
图3a是在横轴示出了压差并且在纵轴示出了计数率的曲线图；
图3b是在横轴示出了压差并且在纵轴示出了计数率的曲线图；
图4是在横轴示出了施加的压力并且在纵轴示出了计数的曲线图；
图5是在横轴示出了压差并且在纵轴示出了阻塞事件的宽度的曲线图；
图6是在横轴示出了阻塞事件的持续时间并且在纵轴示出了计数的曲线图；
图7是在横轴示出了时间并且在纵轴示出了测量电流的曲线图；
图8是在横轴示出了时间并且在纵轴示出了测量电流的曲线图；
图9是用于电泳测量的设备的示意图；
图10示出了四个曲线图，在横轴示出了时间并且纵轴示出了测量电流；
图11是在横轴示出了表面电荷密度并且在纵轴示出了拐点压力的曲线图。
具体实施方式
图1示出了用于电泳测量的示例设备。设备具有两个腔室14、15，两个腔室14、15均用电解液至少部分地填充，所述电解液是包含溶解离子的流体。两个腔室通过隔膜11分离。隔膜限定了孔隙(pore)10(或孔洞)，电解液可以通过所述孔隙从一个腔室移动到另一个腔室。可以控制隔膜两端的压力差。
电极12、13设置在每一个腔室14、15中，使得可以控制两个腔室之间的电压差。电压差在电解液中产生了从一个电极到另一个电极的电流。这种电流可以通过电流计测量。备选地，可以控制所述电流，并且通过电压计测量电压。
微粒18可以悬浮于腔室中的一个或两者的电解液中，并且所述设备可以用于对那些微粒的性质加以表征。微粒的浓度可以是在每一个腔室中相同，或者可以是不同的。所述设备可以适用于测量微粒的电荷、尺寸、浓度、形状、柔性、扩散、分散或聚集。
孔隙可以是柔性的，并且可以在测量期间或者在测量之间改变形状，或者孔隙可以是刚性的、并且在尺寸和形状上是固定的。孔隙的尺寸通常大于微粒的尺寸，但是典型地，与微粒的尺寸具有相同量级。
可以通过腔室之间以及孔隙两端的压差和/或电压差来驱动微粒。当微粒通过孔隙时，通过微粒临时地阻挡了通过电解液的电流的至少一些部分。通过电流计将阻塞事件记录为电流的临时降低。
如在本说明书中使用的，术语“阻塞事件”、“阻塞”或“事件”可以指的是在孔隙中或附近的微粒存在，并且因此指的是阻挡电流(的一部分)通过孔隙，或者可以指的是将与此相关的测量(通常是电流随时间的变化)进行记录或者可视化。这根据上下文将是清楚的。类似地，术语“阻塞的宽度”可以指的是这种测量(通常是电流随时间的变化)的可视化宽度。
孔隙的形状可以是截头锥形的。电流的阻塞测量随时间的形状在那种情况下是不对称的，因为当微粒通过锥形物的窄部分(朝着锥形物的尖端)，将比微粒通过锥形物的较宽部分(朝着锥形物的底部)时阻塞更多的电流。在图2中示出了一系列阻塞事件的电流测量的说明。图2中的背景信号示出为平坦信号，但是在实际测量中，信噪比将是有限的。从图2中可以看出，记录的事件是不对称的，并且具有比其他边缘更加陡峭的边缘，与孔隙的不对称形状相对应。两个边缘相遇的点是“最深”的点，其中针对所述事件阻塞最大的电流，但是最深的点不必与通过孔隙的最窄部分的微粒相对应。如果孔隙的定向是已知的，则测量的阻塞事件的形状示出了微粒已经穿过孔隙的方向。作为示例，如果图2的测量的孔隙定位为孔隙的较窄部分向上并且孔隙的较宽部分向下，那么根据图2的测量，微粒从顶部移动到底部贮液器。
可以通过几种机制驱动通过孔隙传输微粒。第一种机制是电泳，由电解液中的电场与微粒的电荷之间的电磁相互作用引起电泳。分散的微粒具有电学表面电荷，所述电学表面电荷是在微粒表面和周围电解液之间的界面处存在的电荷，并且电场在表面电荷上施加了静电库仑力。库仑力驱动微粒通过电解液。
第二种机制是电渗透。孔隙中的电渗透可以在电场的影响下引起与带电孔隙壁相邻的液体的移动。对于带负电荷的孔隙表面，在相邻液体中存在过量的正离子，并且当离子在电场下移动时它们将与离子一起拖动液体，引起栓塞流和电渗透压力。栓塞流是流体机制中用于描述流体在管道中流动的模型。电渗透压力随着孔隙直径的减小而增加。
第三种机制是通过两个腔室之间的压差的传输。可以通过外部控制器施加压力，并且将微粒从具有较高压力的贮液器驱动至具有较低压力的贮液器。在设备的特定实施例中，定向贮液器，使得一个贮液器位于另一个贮液器上方。如果没有附加的压力施加至腔室的任一个，则上部贮液器中的电解液将被重力驱动至下部贮液器。作为示例，顶部贮液器中的孔隙正上方约5至10mm的电解液层足以驱动微粒通过孔隙。由于顶部腔室中的流体层的重量引起的这种压力也称作排出压力(headpressure)。小的静态排出压力(例如在Izon科学有限公司提供的单元情况下是4.7mm)可以在大纳米孔隙中产生的较大的流体流量。同样施加的压力将引起不同尺寸孔隙中的截然不同的流量。可能要求非常精细的压力调节装置以允许对1微米及以上微粒的电荷测量。
第四种机制是电解液中微粒的扩散，但是这种机制典型地对微粒的传输比上述讨论的机制贡献少得多，因此省略其描述。
使用能斯托-普朗克方法可以将通过孔隙的总微粒传输总结为：
J C = ∈ ( ζ particle - ζ pore ) E η + Q P A - - - ( 1 )
其中J是总微粒通量，C是微粒浓度，ε和η分别是电解液的介电常数和运动粘度，ζ表示zeta电势，E是电场，QP是压力驱动的体积流量，并且A是孔隙限制的横截面积。等式包括由于电泳(包括ζparticle(ζ微粒)的项)、电渗透(包括ζpore(ζ孔隙)的项)和水力传输(压力)引起的贡献。因为扩散的贡献与气体项相比是可忽略的，已经省略了扩散。使用Smoluchowski等式估计了电渗透和电泳贡献，其是具有漂移项的公知扩散等式。这是对于0.1M的单价电解液浓度和近似100nm微粒尺寸的良好近似，其中微粒半径与德拜长度倒数的乘积远大于1。
Zeta电势是在滑移面对远离界面的体流体中的点的位置处的界面双层中电势。换句话说，zeta电势是分散介质和附着至分散微粒的流体的稳定层之间的电势差。
可以通过在等式1中设置J＝0，使得所施加的压力实际上对抗电渗透、电泳和固有压力的组合效果来实现zeta电势的计算。等式1的使用可能需要ζ孔隙的测量以及固有压位差(pressure head)的确定。其他项中的ε和η在标准实验室条件下是已知的，而QP、A和E可以基于试验中使用的相同伸展条件下孔隙的扫描电子显微镜图像的圆锥轮廓来计算。可以通过测量良好限定沟道中的电渗透来确定孔隙壁zeta电势。
当等式1中的所有其他项已知时，可以计算诸如微粒的浓度或电荷之类的未知参数，但是在实际应用中并不是所有其他项是已知的。例如，具体纳米孔隙的直径可能不是已知的。如果并非全部参数是已知的，则根据本发明的实施例，通过利用具有已知电荷(或者其他相应参数)的微粒对系统进行校准来确定微粒的电荷值(或者其他参数)。
在图3中示出了压力(横轴)对阻塞事件的速率的曲线的示例。在该示例中，电势和压力沿相同方向作用，使得微粒只沿一个方向改变位置。示出了三条线，一条是针对校准微粒(顶部线)的示例，两条是针对未知微粒(两条下面的线)。从图中可以看出，在压力和计数率之间存在线性关系。通过如图中所示的一组测量绘制出线条。在压力为零的点(纵轴)，计数率不为零，因为在这一点电场仍然引起微粒的传输。可以将线条外推至线条与横轴相交的点，所述点表示平衡掉由于电场引起的传输所要求的压力，以实质上产生零事件。
平均来说不发生微粒传输的点(即，线条与横轴相交)是对于微粒的不同力彼此掉下的点。在较大的孔隙中，在平衡点通常不会发生传输，但是在较小的孔隙中，典型地具有小于1微米的小直径，在平衡点处仍然存在残余事件。
这种平衡点是特别感兴趣的，因为根据经验证明，相应施加的压力与电荷成正比。
图3的横轴示出了施加的压力，所述压力是通过压力控制器施加至上部腔室的压力。所施加的压力不包括固有压力和电渗透压力，所述固有压力是由于压位差和弯液面引起的。弯液面是在靠近上部腔室的表面的液体的上表面中的曲线、并且对于孔隙中的压力有贡献。已经确定了固有压力和电渗透压力，根据顶部腔室中的压力计从所施加的压力的值中减去固有压力和电渗透压力，从而对施加的压力进行校正。在校正之后，描述了微粒通量并且提供用于解释图3的模型的等式仅包含右手侧的两项，由于电泳引起的传输和由于(已校准)施加的压力引起的传输。
依赖于测试设备的物理布局，可能存在纳米孔隙两端的固有压差。这可能是由于流体的高度差或者纳米孔隙任一侧上的弯液面力之差。应该将这种固有压力量化，并且进行考虑以便提高电荷测量的精度。可以通过使用较大的微米孔隙(典型地大于5微米)和理想不带电微粒来确定固有压力。在该示例中，固有压力主要由电泳和电渗透压力支配。通过首先在顶部单元上施加真空、然后改变压力，可以确定停止微粒流所需的压力。在该平衡点，没有微粒横贯孔隙，并且施加的压力与固有压力相反，从而通过读取上部腔室中压力计上施加压力的值来提供固有压力的值。
可以通过绘制一定范围的校准微粒(至少三个)的平衡点处的压力对这些微粒的表面电荷密度来确定电渗透压力。具有不同功能团的羧酸酯微粒(COOH)表面密度可以用作校准，其中已经通过滴定确定了功能团密度。可以利用线性曲线来拟合针对这些“校准微粒”的平衡点处的压力，并且可以从该曲线的y-截距段提取电渗透压力，如图11所示。
在已经确定了固有压力和电渗透压力之后，校正的施加压力与电荷成比例。在图3的曲线的横轴中，已经向外部施加压位差添加了固有压力。由于纳米孔隙的较大尺寸，在这种情况下已经省略了电渗透压位差。在图3中，横轴示出了校正的施加压力。可以通过使用校准微粒来确定比例常数。压力等于常数乘以电荷，并且如果压力和电荷是已知的，则可以计算所述常数。现在已知常数，如果压力是已知的则可以计算未知的电荷。
然而实际上，难以实验上精确地确定该“平衡点”，因为信号在这一点周围抖动。这是由于沿两个方向发生的一些残余事件，包括具有非常低幅度的事件，所述事件可能是微粒接近孔隙感测区域的结果，但是未能完全通过孔隙(非穿过事件)。在平衡点附件，发生具有多于一个峰的阻塞事件，这暗示了单独的微粒在孔隙内振荡、而不是在没有相反方向运动的情况下通过孔隙。因此，通过将直线外推至线条与横轴(按照图3并且如上所述)相交的点来更加精确地确定平衡点，而不是实验地确定平衡点。
遵循这种方法的未知电荷的计算示例如下：使用Izon科技有限公司的标准qNano系统作为设备，具有NP400纳米孔隙(200nm至800nm+感测范围)。使用0.1M和pH8的氯化钾电解液。校准微粒是350nm的COOH，是由Bangs实验室生产、并且由Izon进行尺寸和浓度证明的350nm羧化聚苯乙烯(carboxylated polystyrene)微粒。这些微粒均在KCl缓冲液中具有较高的负电荷。具有未知电荷的测试微粒是NIST400(400nm直径的聚苯乙烯微粒)和NIST504(504nm直径的聚苯乙烯微粒)。这些微粒没有利用负功能团(例如羟基团)进行表面改进，因此它们在KCl缓冲液中具有较低的负电荷。
将微粒推到流体单元的一个腔室中，并且施加电压。施加一系列的增加的压力，所述压力将微粒沿与电压相同的方向移动。测量计数率，并且绘制与相应压力的曲线。注意：在图3的压力轴中，已经校正了静态压位差(4.7mm)和施加的压力。
对于已知电荷的微粒来校准未知微粒的电荷。横轴的截距表示停止微粒改变孔隙的位置所需的压差。针对各种样品的截距的压差比率与电泳迁移率比率成比例，因此与zeta电势成比例。在这种应用中，可互换地使用术语电荷和zeta电势，但是两者都指的是等式1右手一侧上的第一项中的ζ微粒。
与图3所示的线条相对应的示例如下：350nm COOH测试微粒在水中具有-0.30cm的x-截距(即，横轴截取点处的压力)并且具有-30mY的已知电荷。第一测试微粒NIST400在水中具有-0.06cm的x-截距，其满足具有-6mY的电荷。第二测试微粒NIST504在水中具有-0.10cm的x-截距，因此具有-10mV的电荷。
除了确定x-截距之外的用于确定平衡点的方法的实施例是通过按照连续方式调节压力并且记录随时间变化的事件总数。在图4中示出了针对几种类型的微粒的累积事件个数对时间的曲线。对所有事件计数(为正)，而与改变位置的方向无关。开始于沿一个方向(图4的最左端)的微粒流，压力增加并且通过平衡点，其中在平衡点曲线通过由于事件频率的较大减小引起的拐点，随后增加压力，所述微粒将开始沿相反的方向移动通过孔隙，并且累积的微粒的个数再次增加。换句话说，累积计数对施加压力描述了S-曲线。
记录图4的曲线之后的下一个步骤是利用抛物线对S-曲线的两个分支进行拟合，并然后确定与平衡点相对应的压力值，所述平衡点是曲线上斜率最小的点。也可以使用其他拟合函数，并且也可以只对S-曲线的一个分支进行拟合。根据经验证明，示出了这种方法是用于确定“平衡”点的非常精确的方式，其中由于压差导致的运输平衡掉由于电场差异引起的传输。在利用已知微粒(如上所述)进行校准之后，现在可以确定电荷。图4中的曲线是点对称的，并且可以利用平衡点两侧上的两条抛物曲线足够精确地进行拟合。我们注意到在平衡点的紧邻区域(几个mmH2O)，由于如上所述的多峰和非穿过时间，抛物线不能拟合实验曲线。因此，在没有延伸至平衡点或者没有穿过平衡点的区域中进行拟合。在已经进行了拟合之后，可以通过拟合结果的外推来确定平衡点。下面更加详细地描述通过测量拟合曲线的方法。
上部和下部腔室中的微粒浓度应该近似相等，否则向上移动通过孔隙的微粒的计数率将与向下移动通过孔隙的微粒的计数率不同。
在图5中说明了用于确定该平衡点的方法的不同实施例。纳米孔隙两端的压力梯度按照连续的方式从正施加压力到负施加压力改变。测量纳米孔隙中每一个单独的微粒改变位置所花费的时间(电流阻塞事件的半高全宽)，并且针对每一个施加的压力对该时间进行平均。最大持续时间表示平衡了压力和电泳力-即，纳米孔隙中单独微粒改变位置的速度是其最慢速度。在该示例中，使用“半高全宽”持续时间-这产生了与微粒尺寸无关的比较持续时间测量。这也是用于确定平衡点的精确方法。
在图5所示的特定示例中，校正的压力如前按照0.5cm步长从+5cm水改变到-5cm水。设备是从Izon科学有限公司可获得的具有NP200纳米孔隙(100nm至400nm+感测范围)的标准qNano系统以及(0.M pH8)的氯化钾电解液。具有已知电荷的校准微粒是CPC200B，CPC200B是由Bangs实验室生产的200nm直径的羧化聚苯乙烯。这些微粒在KCl缓冲液中具有高的负电荷。未知电荷的微粒是CPN200A，CPN200A是200nm的聚苯乙烯微粒。期待这些微粒在KCl缓冲液中具有非常低的负电荷。
在图5的示例中，已经考虑了静态压位差(4.7mm)和施加的压力；与连续变化相反地按照不同的5mmH2O压力步长进行压力扫描；对于每一个样品在正和负电压下进行压力扫描(在图5和表1的微粒描述之后用+或-表示)。这给出了与零压差有关的近似对称结果。在正和负电压下进行的测量给出了不同微粒的更好分辨。
针对具有已知电荷的微粒(CPC200B)来校准未知微粒(CPN200)的电荷。识别针对每一批次的最大比率计(FWHM)阻塞持续时间。记录每一个最大持续时间的压差。针对每一个微粒计算正和负电压极大值的组合压差。这等同于对抗电泳移动所需压力的2倍。针对各种样品的压力比率与电泳迁移率的比率(因此与zeta电势)成比例。在表1中示出了这些计算步骤的结果：
表1
Figure BDA0000486129110000141
Figure BDA0000486129110000151
这种方法的优势是比最小计数率更加易于识别微粒穿过孔隙的最大持续时间。这种方法也可以更好地处理具有混合电荷的微粒族群。
下面阐述了用于确定电荷的方法的不同实施例。对于贮液器之间的压差(由于施加的压力和重力)为零的点特别感兴趣，因为这一点处的任意传输是单独由电场引起的。在电泳支配电渗透、使得电渗透可忽略的情况下，电场和带电微粒之间的电磁相互作用是主驱动力，并且可以通过记录阻塞事件并且确定阻塞事件的宽度(例如半高全宽)来确定电荷。阻塞事件的宽度与微粒横穿孔隙所花费的时间相对应。通过将阻塞事件的宽度与具有已知电荷的校准微粒进行比较，可以确定微粒的电荷，即如果测试微粒行进地比校准微粒快2倍，那么测试微粒的电荷是校准微粒电荷的两倍。当假设等式1右侧的第二项(包括ζ孔隙的项)较小时(即，可忽略)，并且等式1的右侧的第三项(QP/A)实质上为零时，通量(或者单独微粒的速度)与电荷成比例。
当德拜长度的倒数和微粒半径的乘积远小于1或远大于1时，微粒的电泳迁移率和zeta电势与表面电荷密度成比例。在这种情况下，测量的事件持续时间(例如，阻塞事件的FWHM)将与微粒尺寸无关。在这些极值之间，电泳迁移率变成与尺寸有关。在电泳迁移率与微粒尺寸负相关的情况下，斜率或者信号高度和信号持续时间的比率(例如FWHM)是电泳迁移率的良好指示。
当外部施加的压力与不可忽略的电渗透和固有压力的组合压力正好相对时，净压力为零，并且没有流体流过孔隙。在该平衡点，微粒通过孔隙完全是基于电泳。这通过或者分析阻塞持续时间或者拐点(即平衡)点压力实现了微粒的电泳迁移率和zeta电势的测量。
这种方法的具体示例公开如下。使用具有NP200纳米孔隙(100nm至400nm+感测范围)的标准qNano系统作为设备，具有缓冲的氯化钾电解液(0.1M pH8)。校准微粒是CPC200B，CPC200B是由Bangs实验室生产、并且由Izon进行尺寸和浓度验证的羧化聚苯乙烯。这些微粒在KCl缓冲液中具有高的负电荷。测试微粒是CPN200A，CPN200A是NIST可溯源(对于直径)非功能化聚苯乙烯微粒。这些微粒没有功能化，因此在KCl缓冲液中具有非常低的负电荷。
将非羟化和羟化200nm聚苯乙烯微粒的FWHM持续时间在零净压力下进行比较。如图6所示，非羟化微粒的持续时间明显长于羟化微粒测量的持续时间。这是由于羟化微粒较高的表面电荷密度。
这种方法的益处在于在零压力下的阻塞持续时间的测量与全体测量的单一微粒测量相对。因此，可以测量每一个微粒的持续时间和表面电荷密度。这实现了具有混合电荷的族群的电荷分析。
利用校准微粒的问题可以是校准微粒的尺寸与测试微粒的尺寸不同。例如如果校准微粒的尺寸大于测试微粒，因为较大的微粒比较小的微粒阻挡更多的电泳电流，阻塞事件的宽度将较大。为了解决这一问题，可以测量阻塞事件边缘中的一个的斜率来代替事件的宽度。所述斜率表示微粒的速度。事件的斜率与尺寸无关，因为电泳(和/或电渗透)驱动的微粒的速度与其尺寸无关。当测量斜率来代替阻塞事件的宽度时，校准微粒的尺寸与测试微粒的尺寸不同无关紧要。使用斜率代替宽度意味着不同尺寸的校准微粒仍然对于校准目的是有用的。
阻塞轨迹的“最清洁”部分是阻塞的下降沿-该边缘典型地是线性的。图7给出了阻塞事件的示例，在横轴上是时延、纵轴是电流，线条A表示阻塞的下降沿。可以使用阻塞的这种下降沿的梯度与阻塞幅度相结合(是阻塞相对于基线平均信号的深度)来计算给定微粒完全进入纳米孔隙的感测区域的平均速度。
作为第一近似，阻塞幅度除以FWHM持续时间将给出针对阻塞的下半部分的下降沿和上升沿的平均斜率。通过单独计算下降沿的梯度来实现更好的精度。
实际上，确定压差为零的点具有挑战性，至少因为不可以在孔隙内部的压力计。压力计通常定位为远离孔隙，并且该位置处的压力将与孔隙内部的压力不同。
用于确定孔隙内部压力为零的点的方法是通过在改变压力的同时监测通过电解液的电流的背景“基线”信号。这种电流方法趋向于对于较大的孔隙比较小的孔隙更合适。在任意微米/纳米孔隙两端将总是存在固有压力，而与所述孔隙水平或垂直定向无关。这种固有压力可能是由于弯液面效应或者重力引起的，这里公开的方法在无需详细知晓固有压力的情况下实现了孔隙中零压力点的确定。所述配置使得一个贮液器至少部分地填充有没有测试微粒的电解液，而另一个(通常是顶部)贮液器至少部分地填充有包含待测试微粒的电解液。纯电解液的电导率比具有微粒的电解液更高。当上部腔室中的压力(由于外部压力和重力的组合)比下部腔室中的压力更高时，具有悬浮微粒的电解液穿过孔隙。
当接近零净压力点时，阻塞频率近似为零，并且稀疏的阻塞事件最高在持续时间上是没有外部施加压力的阻塞事件100倍。阻塞频率中的最小值与背景电流的增加相一致。认为这种增加是由于以下效应的组合：底部流体单元中的更多导电(无微粒)电解液进入孔隙；改变孔隙形状；以及流动电势方向的变化。
图8示出了朝着主曲线的右侧基线信号的增加的示例。横轴示出了时延，并且纵轴示出了通过孔隙的电流。电流主要是由于流过孔隙的电解液引起的，阻塞事件在主曲线中几乎不可见。三个插图示出了针对具体阻塞事件的电流闭合。左侧插图示出了微粒从孔隙锥形物的较窄末端进入孔隙的阻塞事件，右侧插图示出了针对进入锥形物的较宽末端的微粒的阻塞事件。中间插图中的事件示出了微粒从较窄端进入孔隙、但是微粒比左侧插图中的示例慢得多地移动通过孔隙，因为微粒上不同的力比左侧插图中所示的事件更加彼此抵消。
因此，通过检测背景信号的增加发现了孔隙内部的零压差点，将压力固定到该点并且记录阻塞事件。当压力接近平衡点时，阻塞率非常慢。阻塞事件现在仅由电场引起，因此可以与校准数据相结合来确定电荷。根据另一实施例，可以利用压力和电压的固定设置来记录大量的事件，用于分析阻塞宽度的分布。通常将小变化的分布看作是比具有大变化的分布更优选。
其中使用纳米孔隙的电荷测量成为重要分析工具的应用示例是在分析血小板时。当血小板随时间恶化时，一些血小板的表面电荷变小，并且宽度分布的总变化变得更大。
第二示例是用于涂料微粒的质量控制。阻塞宽度的分布优选地较窄，表示具有均匀性质的涂料中的一组色素微粒，进而表示高质量的涂料。
现在讨论如上概述的方法的特定示例。
从Bangs实验室和Polysciences公司购买了具有约200-220nm额定直径的羧化聚苯乙烯微粒标准。从Polysciences公司购买了具有200nm和4000nm额定直径的非羧化聚苯乙烯微粒(NIST可追溯尺寸标准)将200-220nm微粒分别表示为B121、B86、B47、PSCOOH和PS，并且将4000nm微粒表示为PS4000。由制造商确定的B121、B86和B47的特定表面电荷分别是120.8、86和47μeq/g，并且它们的额定直径分别是200nm、220nm和220nm。
在所有的纳米孔隙实验中使用由0.1M KCl、15mM三氨基甲烷盐酸缓冲液、0.01％v/v三硝基甲苯X-100、3mM EDTA和HCl组成的电解液以调节至pH8。将纳米微粒浸没到约109-1010/ml浓度的电解液中。
在Malvern Zetasizer NanoZS上测量所有200-220nm聚苯乙烯微粒的zeta电势。使用PALS分析来确定在三氨基甲烷盐酸缓冲的0.1M KCl电解液中分散的不同纳米微粒类型的平均zeta电势。通过15个测试循环获得了数据，并且重复两次。分散介质(电解液)的离子强度较高，因此仪器选择快速(快速场反转模式：FFR)测量工艺，以便延长测量单元的寿命。
通过不同的用户在另一个Malvern Zetasizer NonoZS上执行针对PSCOOH的控制测量，并且也重复两次。
与IZON私有软件结合使用在热塑性聚亚安酯隔膜中制作的可调谐纳米孔隙，以记录电流脉冲信号。例如在专利GB2421303中描述了合适的纳米孔隙的示例和关联的技术。简要来说，将包含单一锥形纳米孔隙的柔性聚亚安酯隔膜放置于顶部和底部流体单元之间，每一个单元包括测量电极，如图9(b)所示。通过在孔隙两端施加恒定电势(典型地小于1V)，可以检测微粒通过孔隙的位置转变作为背景电流中的短暂变化。改变与隔膜的四个臂相连的齿轮连接叉钳之间的距离，可以实时地调整孔隙的几何形状以更好地适应不同的微粒尺寸。分别使用SEM和测微计确定孔隙开口的尺寸和隔膜厚度。利用仅在顶部流体单元中的微粒在0.02V电压下进行使用4μm微粒(PS4000)的实验，同时利用在两个流体单元中具有相等浓度的微粒在0.3V电压下执行200-220nm聚苯乙烯微粒的测量。
图9示出了与qNano孔隙传感器(a)一起使用的可变压力装置的图示。通过改变部分半浸没滴管(d)中的水平面和较大贮水器(e)的水平面之间的高度差，经由柔性管状连接(c)精确地控制顶部流体单元(b)中的压力。
通过打开阀门(f)使滴管与大气压力平衡。在(g)中示出了压力从正变为负的实验进程。
通过压力计装置(图9)精确地调节隔膜两端施加的压力。在典型的实验中，阀门(图9(f))关闭，密封滴管并且形成管形，接着是流体单元与大气压力的平衡。在这种状态下，孔隙两端的压力是重力压位差(图9(b))。通过从烧杯以恒定流量逐渐释放水来减小顶部流体单元中的压力，使得滴管中流体的高度大于烧杯中流体的高度，高度差产生了所施加的压力。所施加的压力是精确已知的，因为将主烧杯中的水高度的给定变化相对于滴管中的水高度变化而排出的流体重量进行校准。由于烧杯中水平面的下降，流体转移的速率随时间缓慢降低。当对系统进行校准时考虑与压力和时间之间线性关系的这种小偏离。使用的压力单位指的是等同高度的水。
使用电流监测方法来实现电渗透流量测量。通过热模压由用于制作可调谐弹性纳米孔隙(Ellastollan116，BASF)的相同的热塑性聚亚安酯来制造连接2mm直径井的矩形微沟道(0.022x0.1x30mm的尺寸)。最初用电解液填充沟道以重复孔隙感测实验(加三氨基甲烷盐酸缓冲液的100mM KCl，通过添加conc.HCL调节到pH8)。利用经由铂电极施加的500V和建立的稳定电流，用略微低的浓度(98mM)的电解液替换一个井中的电解液。当用高浓度电解液替换时通过监测线性电流变化来测量电渗透流量。在每一次测量之前和之后用甲醇浸润沟道并且用去离子水清洗。
现在讨论测量和计算结果。我们使用阻塞率的测量来使用上述等式1导出纳米微粒的zeta电势。通过在等式1中设置J＝0来实现zeta电势的计算，使得施加的压力与电渗透、电泳和固有压力的组合效应正好相对。等式1的使用需要ζ孔隙的测量以及固有压位差的确定。其他项中，ε和η在标准实验室条件下是已知的，而基于在实验室中使用的相同伸展条件下孔隙的SEM成像的锥形轮廓来计算QP、A和E。较小和较大孔隙开口的有效半径s和l用于计算电场，而水力半径sh和lh用于导出压力变化。计算有效半径，使得半径s和l的圆的面积与开口的实际面积相同，而通过用面积除以孔隙周长的一半来确定水力半径。通过测量良好限定的沟道中的电渗透来确定孔隙壁zeta电势。
通过导出孔隙电阻(包括孔隙开口和电极之间的接入电阻)来计算孔隙内的电场，
E z ( z ) = - I 0 dR / dz = V 0 R 0 ( ρ πλ ( z ) 2 ) - - - ( 2 )
其中对于锥形孔隙
λ ( z ) = l - l - s d z
以及
R 0 = ρ ( d + 0.8 ( s + l ) ) πsl .
Ez、I0、V0、ρ和R0分别是沿孔隙轴的电场分量、电解液的电流、电压、电阻率和电解液填充孔隙的电阻。
通过考虑通过孔隙的流阻来计算压力驱动的体积流率QP。将隔膜表面以外的贡献看作是薄圆形节流孔两端压力降的一半。同样的假设对于半空间和有限或无限长度的柱形管的末端之间的压降贡献可忽略的误差。
P = P in + P ends = Q P ( ∫ 0 d 8 η πλ ( z ) 4 dz + 1.5 η ( 1 s h 3 + 1 l h 3 ) ) = Q P ( 8 ηd ( 1 s h 3 - 1 l h 3 ) 3 π ( l h - s h ) + 1.5 η ( 1 s h 3 + 1 l h 3 ) ) - - - ( 3 )
对E和QP二者的计算假设了传输由与孔隙轴z平行的矢量分量支配，这适用于宽度随长度缓慢变化的孔隙，如在本文研究中使用的可调谐弹性纳米孔隙的情况。
在高盐状态下执行实验，其中德拜长度不超过3nm，因此通过栓塞流描述了电渗透传输。可以通过施加Helmhol tz-Smoluchowski等式来计算电渗透流的速度：
veo＝-εζporeE/η   (4)
通过锥形纳米孔隙的电渗透流量的描述假设了电渗透速度veo与本地电场E成比例，对于本发明沟道的适当假设以及0.1M KCL电解液。
通过估计微沟道内的电渗透流并且使用等式4来计算孔隙壁的zeta电势。针对特定的电解液(三氨基甲烷盐酸缓冲的0.1M KCl)和在纳米孔隙实验中使用的弹性材料获得ζ孔隙的值＝-8±3mY。引用值的不确定性(37.5％)是基于使用相同材料的不同沟道的多种测量。将产生与电渗透流的等同体积流量(表示为电渗透压力)的压力计算为4.4±2.8mm水压(使用等式2、3、4并且考虑由于电渗透导致的流体流量是πsh 2veo)
当系统与大气压力平衡时，孔隙两端的固有压力是由于重力压头和弯液面效应引起的压力，使得不会经由可变压力系统(图9(g)(ii))外部施加压力。我们在固有压力和外部施加压力之间实现了清楚的区分，其是由于滴管和烧杯中的水平面的高度差引起的(图9(g))。两者的总和表示为“净压力”，所述净压力增加了总体体积流量QP。精确知晓固有压力对于zeta电势的测量是重要的，特别是在固有压力显著的垂直流体单元布置中。
使用上述可变压力方法确定顶部流体单元中的固有压力。在这种情况下，较大的孔隙(近似10μm小孔隙开口直径)与4μm非羟化聚苯乙烯微粒(在三氨基甲烷盐酸缓冲0.1M KCl中稀释至0.1wt％)一起使用，以确保微粒传输由压力支配，即动电力是可忽略的。通过在微粒转变位置停止之前增加负压力来测量固有压力。在图8中展现了这种实验的重复中的一个的轨迹。插图描述了在实验期间的不同时间的代表性单一微粒阻塞事件，所有都在0.3s时间间隔上显示。当减小顶部流体单元中的压力时，从而减小平均微粒速度，阻塞事件的持续时间增加。当顶部流体单元中的净压力变负时，流体和微粒开始从底部流到顶部流体单元。微粒流动方向的这种变化由阻塞事件的形状变化来表示，所述阻塞事件形状的变化是由于其锥形形状引起的孔隙中电阻梯度的结果。当接近零净压力点时，阻塞频率近似为零，并且稀疏阻塞事件比没有外部施加压力的阻塞事件的持续时间长高达100倍。最小无阻塞频率与背景电流的增加相一致。这种增加可能是由于以下效果的组合：底部流体单元中更多的导电(无微粒)电解液进入孔隙；改变孔隙形状；以及流动电势方向的变化。
图8是用于确定顶部流体单元中的固有压位差的来自近似11分钟长的可变压力试验的代表性迹线。从左到右，插图示出了当压位差较大时最初从小到大孔隙开口行进的单个微粒脉冲迹线，随着净压力接近零而变慢，然后当净压力在顶部流体单元中变负时微粒改变位置的方向反转。
在4.7mm±0.3mm水压下测量针对40μL样品在顶部流体单元中的压力。
使用纳米孔隙对纳米微粒表面电荷的前述研究还没有考虑固有压力。尽管这种压力相对较小，但是这种压力能够克服携带较低表面电荷的纳米微粒上的电泳力，并且可以在水平和垂直样品单元布置中起重要的作用。通过纳米孔隙的流体流率是可忽略的，因此孔隙两端的压差在实际时间刻度上不会平衡。因此，需要测量或者平衡两个样品单元之间的压差，以实现微粒zeta电势的精确测量。确定了流体单元中的固有压力，可以使用具有较小孔隙的可变压力方法来精确地测量纳米微粒上的动电力。
图4示出了针对使用立方体(PS、B47、B86、B121)和抛物线(PSCOOH)曲线拟合的可变压力方法获取的各种聚苯乙烯微粒的S-曲线(即累积计数对施加的压力)。以cm水压为单位给出了外部施加的压力。
图4示出了针对一定范围的200nm聚苯乙烯微粒(PS、B47、B86、B121和PSCOOH)的累积计数对施加的压力。当施加的压力从大气压力逐渐改变为负压力(参见图9(g))，累积计数描述了针对每一种微粒类型的S-曲线。因为阻塞频率(计数/时间)随着压力线性缩放，期待S-曲线的两个一半部分是抛物线的，一个分支具有负曲率，而另一个分支具有正曲率。累积计数对于压力的抛物线依赖性在等式5中说明，P是施加的压力，a、b和c是依赖于微粒类型和浓度的常数。
Counts＝a+b*P+c*P2
BF = d ( Counts ) dt = ( b + 2 c * P ) * dP dt - - - ( 5 )
每一条S-曲线的拐点点(即，曲线的曲率改变符号的点)处的压力允许计算微粒动电表面电荷。期待斜率在这一拐点处为零。然而，诸如非穿通和多个阻塞事件(图10a、10)之类的特性导致了非零阻塞频率。因此，最初使用对于实验数据的三次多项式拟合来确定S-曲线的拐点。然后用抛物线拟合S-曲线的两个分支，忽略了初始拐点的P＝0.5cm水压内的数据(参见图4中对于PSCOOH的拟合)。这种方法足以排除所有典型的事件。从抛物线拟合可以看出，针对不同微粒类型的拐点压力等于-b/2c(等式5)。将三次测量平均，在拐点处计算的外部施加压力针对PS、B47、B86、B121和PSCOOH分别是0.77±0.08cm水压、1.35±0.09cm水压、1.58±0.10cm水压、2.17±0.24cm水压和1.35±0.12cm水压。拐点压力与微粒浓度无关，因为b和c随浓度线性缩放。
图10示出了从高表面电荷B121(a)和低表面电荷PS(b)可变压力试验的迹线。电流迹线偏移至0na，以消除基线漂移并且简化事件分析。插图示出了压力滴定试验中不同时间的阻塞事件。(a)(i’)和(b)(i’)示出了在压力下针对高和低带电微粒类型的规则阻塞事件。(a)(ii’)和(b)(ii’)示出了当孔隙两端的压力接近零时针对微粒的代表性阻塞事件。
令人感兴趣的是伴随着较长的持续时间，靠近拐点的阻塞事件典型地具有非常低的幅度(图10(b)(ii’))。认为低幅度信号是由于进入孔隙、但没有横穿孔隙的微粒。这些事件可能是由于布朗运动，布朗运动在低电荷微粒的运动中起重要的作用。对于B121微粒，观察到低幅度事件和多个事件两者。认为多个事件是由于微粒陷落在孔隙约束中最高40ms导致的，同时前后移动。图10(a)(ii’)中的示例示出了微粒明显的进入了孔隙并且在电动力下转变位置之前被俘获。
图11示出了对于多种聚苯乙烯微粒，拐点压力和表面电荷密度之间的关系是近似线性的。这种线性依赖性是期待的，因为纳米微粒的zeta电势随着表面电荷密度线性缩放。通过与法拉第常数相乘分别将B121、B86和B47(如由使用的Bangs实验室给出酸/碱滴定)的特定电荷121、86和47μeq/g转换为C/nm2。通过考虑额定微粒半径并且假设聚苯乙烯的密度为1.06g/cm3将重量转换为表面积。计算的表面电荷密度分别与针对B47、B86和B121的每个羟基团的表面积0.39nm2、0.50nm2和0.91nm2相对应。由于硫化表面功能，非羟化PS微粒具有未知的非零表面电荷。
在图11中，通过直线拟合了针对微粒B47、B86和B121的拐点压力(cm水压)对于表面电荷密度的依赖性。非羟化PS微粒的非零表面电荷由箭头表示。-0.03cm水压处的虚水平线是电渗透传输和固有压力的总和。
从拐点压力减去电渗透和固有压力的总和(图11中的虚线)以获得用于对抗电泳所需的总压力(“总拐点压力”)，并且提取聚苯乙烯微粒的zeta电势。期待对抗电泳所需的总拐点压力随着阻塞持续时间的倒数缩放。因此，针对各种微粒类型的持续时间和总拐点压力的乘积应该是恒定的。在表2中，将压力与施加的压力等于固有压力和电渗透压力总和的点附近提取的阻塞持续时间相比较，使得电泳是微粒通过孔隙的唯一显著驱动力。对于在图10中显示的迹线，在约5s之后达到了这种平衡点。估计每一轮次的前10-12秒的阻塞，并且提取半高全宽(FWHM)持续时间。针对每一个样品对至少45个阻塞的持续时间进行平均化。表2的最后一列示出了合理的恒定值。
在表2中，对于不同的微粒类型，列举了对于具有支配电泳的事件的平均FWHM持续时间以及拐点压力、以及这两个测量的乘积。括号中的数字代表了标准偏差。
表2
样品 FWHM[ms] 拐点压力(cm水压) FWHM*压力[ms*cm]
B121 0.213(0.041) 2.14(0.24) 0.46(0.14)
B86 0.264(0.070) 1.55(0.10) 0.41(0.13)
B47 0.282(0.048) 1.32(0.09) 0.37(0.09)
PSCOOH 0.298(0.052) 1.32(0.09) 0.39(0.10)
PS 0.622(0.128) 0.74(0.08) 0.46(0.14)
先前以及表征了我们的实验中使用的可调弹性纳米孔隙，并且形状是锥形的。从SEM图像的分析中可以看出，s、l、sh和lh分别是15.3±2.3、470±70、13.6±2.0μm和460±70nm。所使用的应变处的隔膜厚度是220±15μm。
确定了孔隙的zeta电势、固有压力和将事件速率最小化所需的施加压力，我们使用能斯托-普朗克等式(等式1)和针对这些孔隙定制的简单几何模型(等式2和3)来导出微粒的微粒zeta电势(表3)。ζ的引用误差由孔隙的几何尺寸中的不确定性来支配，这是因为压力驱动的流量高度地依赖于孔隙几何尺寸。作为第一近似，这种计算依赖于有效半径的立方体，所以百分比误差是孔隙开口半径的测量不确定性的三倍。
使用PALS测量的zeta电势与从可变压力方法获得的那些zeta电势(表3)非常类似。可变压力测量建议表面电荷按照PS、PSCOOH、B47、B86然后B121的顺序增加。相反，PALS建议不同的电荷增加顺序，即PS、B47、B121、B86然后PSCOOH。由Bangs提供的针对B47、B86和B121的滴定结果(表3)支持了使用可变压力方法获得的结果。在表3中，示出了使用可变压力方法PALS测量的zeta电势和由酸/碱滴定确定的表面电荷的比较。括号中的数字表示测量不确定性。
表3
Figure BDA0000486129110000261
对两次测量的*Zeta电势进行平均，并且进行重复以满足3％范围。对于另一个zetasizer仪器上的PSCOOH的控制测量是-29.7mY，是记录值的7％范围内。**不是由制造商提供的。
本领域普通技术人员应该理解的是在不脱离本发明范围的情况下可以对上述实施例进行各种改进。
例如，可以改进这里公开的技术(测量电流并且保持腔室之间的电势差恒定)，使得测量电势差并且保持电流恒定。可能需要适当地改进这些技术的其他细节。
在所述实施例中腔室之间的电势差通常保持恒定，而同时改变压力，但是在这些实施例的改进中，也可以在保持压差恒定的情况下改变电势差，或者可以改变电势差和压差两者。再次，可能需要相应地改进其他细节。

Claims (30)

1.一种确定至少一个测试微粒的电荷的方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且至少一种测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
测量孔洞两端的电流或电压中的另一个；
改变两个腔室之间的压差；以及
基于电流或电压的测量来确定电荷。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括：确定平衡压差，在所述平衡压差处，由于压差引起的至少一个测试微粒上的力实质上与由于孔洞两端的电压引起的力相等并相反。
3.根据权利要求2所述的方法，还包括：针对至少一个微粒上的重力和/或针对由于所述腔室的至少一个中的弯液面引起的至少一个微粒上的力和/或由于电渗透引起的至少一个微粒上的力，来校正压差。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中通过将压差和至少一个测试微粒的传输速率之间的线性关系外推来确定传输速率实质上为零的压差，从而确定平衡压差。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：改变压差，使得将多个测试微粒通过孔洞的传输方向反转，以确定传输速率实质上为零的压差。
6.根据权利要求5所述的方法，还包括：根据压差来确定通过孔洞传输的微粒总数。
7.根据任一前述权利要求所述的方法，还包括：根据压差来确定微粒横贯孔洞所需的时间，以便估计传输速率实质上为零的压差。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，还包括：使用具有已知电荷的至少一个校准微粒，对至少一个微粒的电荷和压差之间的定量关系进行校准。
9.根据权利要求8所述的方法，其中对所述定量关系进行校准包括：对传输速率实质上为零的所述定量关系进行校准。
10.根据权利要求1所述的方法，还包括：将腔室之间的压差设置为实质上为零，使得实质上仅通过电泳驱动所述至少一个微粒。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括：根据电压来确定微粒横贯孔洞所需的时间，以便估计微粒的电荷。
12.根据权利要求10所述的方法，还包括：基于根据压差测量电解液中的背景电流来估计腔室之间的压差何时实质上为零。
13.一种确定测试微粒穿过连接两个腔室的孔洞的方向的方法，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且所述测试微粒悬浮于电解液中，所述方法包括：
在孔洞两端施加电流或电压中的一个；
监测孔洞两端的电流或电压中的另一个；以及
将监测的电流或电压的不对称性与孔洞的不对称性相关。
14.一种确定测试微粒穿过连接两个腔室的孔洞的速度的方法，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且测试微粒悬浮于电解液中，所述方法包括：
在孔洞两端施加电流或电压中的一个；
监测孔洞两端的电流或电压中的另一个；以及
基于所述监测的结果来确定所述速度。
15.根据权利要求14所述的方法，其中当测试微粒穿过孔洞时，所述测试微粒趋向于阻挡所述电流的至少一部分，所述方法还包括：估计对电流阻塞的宽度或持续时间加以表示的值，以便确定所述速度。
16.根据权利要求14所述的方法，其中当测试微粒穿过孔洞时，所述测试微粒趋向于阻挡所述电流的至少一部分，所述方法还包括：估计对在电流阻塞期间电流的变化率加以表示的值，以便确定所述速度。
17.一种确定至少一个测试微粒的电荷的方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室、并且至少一个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
监测所述孔洞两端的电流或电压中的另一个以便监测至少一个阻塞事件，所述阻塞事件由至少一个测试微粒穿过所述孔洞从而改变电流或电压时所监测的电流或电压的变化来表示；以及
基于对阻塞事件的持续时间或者所监测的电流或电压的变化率加以表示的值来确定电荷。
18.一种方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
测量孔洞两端的电流或电压中的另一个；
改变两个腔室之间的压差；以及
监测所测量电流或电压的变化，所述变化表示孔洞中测试微粒的个数或浓度的变化；以及
当发生所述变化时确定两个腔室之间的压差实质上为零。
19.一种方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
监测孔洞两端的电流或电压中的另一个以便监测多个阻塞事件，所述多个阻塞事件由测试微粒穿过所述孔洞从而改变电流或电压时所监测的电流或电压的变化来表示；
监测至少两个阻塞事件的特性；以及
基于所监测的特性导出对微粒的特征的分布或变化加以表示的信息。
20.一种确定混合样品中的不同微粒类型的电荷的方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电流或电压中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
在两个腔室之间施加压差以驱动测试微粒远离所述孔洞；
随后减小压差或者将压差设置为零，使得所述微粒在电泳下返回到所述孔洞；以及
确定测试微粒返回到孔洞并且穿过孔洞改变位置的速率作为相关电荷的指示。
21.一种系统，包括：
第一腔室，设置为暴露于第一压力；
第二腔室，与导管的第一末端相连，其中导管的第二末端设置为至少部分地悬浮于流体中；
其中所述第一和第二腔室通过孔洞相连；以及
其中第二腔室中的压力设置为通过改变导管的第二末端悬浮于流体中的量来变化。
22.一种方法，包括：
在连接两个腔室的孔洞两端施加电压或电流中的一个，从而用电解液至少部分地填充所述腔室，并且多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中；
测量流经所述孔洞的电压或电流中的另一个；
改变两个腔室之间的压差和/或流经孔洞的电压或电流；以及
确定由于所述电压引起的测试微粒上的驱动力何时实质上平衡了由于两个腔室之间的压差引起的测试微粒上的驱动力。
23.一种确定至少一个测试微粒的电荷的设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室并且当至少一个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，测量所述孔洞两端的电流和电压中的另一个的装置；
用于改变第一和第二腔室之间的压差的装置；以及
用于基于电流和/或电压的测量来确定电荷的装置。
24.一种确定测试微粒穿过孔洞的方向的设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时并且当测试微粒悬浮于电解液中时，监测孔洞两端的电流或电压中的另一个的装置；以及
用于将所监测的电流或电压的不对称性与孔洞的不对称性相关的装置。
25.一种确定测试微粒穿过孔洞的速度的设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时并且当测试微粒悬浮于电解液中时，监测孔洞两端的电流或电压中的另一个的装置；以及
用于基于所述监测的结果来确定所述速度的装置。
26.一种确定至少一个微粒的电荷的设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时并且当至少一个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，监测所述孔洞两端的电流或电压中的另一个以便监测至少一个阻塞事件的装置，所述阻塞事件由至少一个测试微粒穿过所述孔洞从而改变电流或电压时所监测的电流或电压的变化来表示；以及
用于基于对阻塞事件的持续时间或者所监测的电流或电压的变化率加以表示的值来确定电荷的装置。
27.一种设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时并且当多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，测量所述孔洞两端的电流或电压中的另一个的装置；
用于改变两个腔室之间的压差的装置；以及
用于监测所测量电流或电压的变化的装置，所述变化表示孔洞中测试微粒的个数或浓度的变化；以及
用于当发生所述变化时确定两个腔室之间的压差实质上为零的装置。
28.一种设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时并且当多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，监测孔洞两端的电流或电压中的另一个以便监测多个阻塞事件的装置，所述阻塞事件由测试微粒穿过所述孔洞从而改变电流或电压时所监测的电流或电压的变化来表示；
用于监测至少两个阻塞事件的特性的装置；以及
用于基于所监测的特性导出对微粒的特征的分布或变化加以表示的信息的装置。
29.一种确定混合样品中的不同微粒类型的电荷的设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时并且当多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，在孔洞两端施加电流或电压中的一个的装置；
用于在两个腔室之间施加压差以驱动测试微粒远离所述孔洞的装置；
用于随后减小压差或者将压差设置为零的装置，使得所述微粒在电泳下返回到所述孔洞；以及
用于确定测试微粒返回到孔洞并且穿过孔洞改变位置的速率作为相关电荷的指示的装置。
30.一种设备，包括：
第一腔室和第二腔室，从而第一腔室和第二腔室通过孔洞相连；
用于在孔洞两端施加电压或电流中的一个的装置；
用于当电解液至少部分地填充所述腔室时并且当多个测试微粒悬浮于至少一个所述腔室的电解液中时，测量流经孔洞的电压或电流中的另一个的装置；
用于改变两个腔室之间的压差和/或流经孔洞的电压或电流的装置；以及
用于确定由于所述电压引起的测试微粒上的驱动力何时实质上平衡了由于两个腔室之间的压差引起的测试微粒上的驱动力的装置。
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