CN103865981B - Mlh1基因的应用及检测胃肠道间质瘤的试剂盒 - Google Patents

Mlh1基因的应用及检测胃肠道间质瘤的试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种MLH1基因的应用及检测胃肠道间质瘤的试剂盒。其中，该试剂盒包括：MLH1基因的测序引物。本发明的发明人发现胃肠道间质瘤除了由常见的KIT和PDGFRA基因突变引起之外，MLH1（V384D）基因突变也是引起胃肠道间质瘤的原因之一。基于此，应用本发明的用于检测胃肠道间质瘤的试剂盒可以快速准确地检测胃肠道间质瘤的MLH1突变位点，辅助胃肠道间质瘤的诊断，从而辅助胃肠道间质瘤的治疗。而且，利用本发明的试剂盒检测到MLH1（V384D）基因突变就可以有针对性的对患者采用基因靶向药物进行治疗，使靶向药物的使用更具针对性。

Description

MLH1基因的应用及检测胃肠道间质瘤的试剂盒
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种MLH1基因的应用及检测胃肠道间质瘤的试剂盒。
背景技术
胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，以往多被误诊为平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。1983年Mazur和Clark首先提出GIST概念，认为其起源与胃肠道肌层的Cajal细胞有关。近年来对该病认识逐渐深入，普遍认为GIST是表达具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体KIT蛋白的间质性肿瘤。
胃肠道间质瘤占胃肠道恶性肿瘤的1～3%，估计年发病率约为10~20/100万，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。GIST大部分发生于胃（50～70%）和小肠（20～30%），结直肠约占10～20%，食道占0～6%，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。GIST病人20-30%是恶性的，第一次就诊时约有11～47%已有转移，转移主要在肝和腹腔。
胃肠道间质瘤无特异性临床表现，病程可短至数天长至20年，恶性GIST病程较短，多在数月以内，良性或早期者无症状。GIST的主要症状依赖于肿瘤的大小和位置，通常无特异性。胃肠道出血是最常见症状。贲门部GIST吞咽不适、吞咽困难症状也很常见。部分病人因溃疡穿孔就诊，可增加腹腔种植和局部复发的风险。常见症状有腹痛、包块及消化道出血及胃肠道梗阻等。腹腔播散可出现腹水，恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。
目前，胃肠道间质瘤的诊断可通过胃镜、超声胃镜检查、CT、X线钡餐示边缘整齐、园形充盈缺损、基因突变诊断等检测手段进行检查。其中，基因突变诊断主要包括：
5~7%的胃肠道间质肿瘤中CD117表达是阴性的，此时胃肠道间质肿瘤的诊断要依靠基因突变类型检测，80%以上的胃肠道间质肿瘤的基因突变类型是KIT或者PDGFRA的突变，这些突变在肿瘤形成的早期就能检测到，已经发现的KIT的突变类型有4种，外显子9（10.3%），外显子11（87.2%），外显子13（2.1%），外显子17（0.4%），PDGFR的突变发生在没有KIT突变的肿瘤中，有三种突变类型外显子12（3%），外显子14（<1%），外显子18（97%），基因突变的检测可以进一步的明确诊断CD117阴性的患者，诊断家族性胃肠道间质肿瘤，评价小儿胃肠道间质肿瘤、指导化疗、预测化疗的效果。所以，基因突变的监测在胃肠道间质肿瘤的诊治过程中都是势在必行。
DOG1（DiscoveredonGIST-1）是最近发现的一种在GIST中特异表达的一种细胞膜表面蛋白，由DOG1基因编码，是一种功能尚不明确的蛋白，A.P.DeiTos等发现在139例胃肠道间质肿瘤肿瘤组织中有136例有表达(敏感度97.8%)，并且CD117阴性的胃肠道间质肿瘤中DOG1都有较强的表达，并且在438例非胃肠道间质肿瘤中仅有4例有DOG1的表达，这提示DOG1是一个特异的胃肠道间质肿瘤的诊断标准，尤其适用于CD117以及KIT和PDGFRA突变基因检测阴性的胃肠道间质肿瘤的诊断。
目前，人们仍在继续寻找检测胃肠道间质瘤的新手段。
发明内容
本发明旨在提供一种MLH1基因的应用及检测胃肠道间质瘤的试剂盒，以提供一种新的检测胃肠道间质瘤的方法。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种检测胃肠道间质瘤的试剂盒。该试剂盒包括：MLH1基因的测序引物。
进一步地，MLH1基因的测序引物包括检测MLH1基因位于3号染色体第37067240位序列的引物。
进一步地，测序引物包括引物1和/或引物2，引物1具有如SEQNO：1的序列；引物2具有如SEQNO：2的序列。
进一步地，该试剂盒包括：DNA提取试剂，DNA测序试剂。
根据本发明的另一个方面，提供MLH1基因在检测胃肠道间质瘤的试剂盒中的应用。
根据本发明的再一个方面，提供MLH1基因在筛选胃肠道间质瘤靶向药物中的应用。
根据本发明的又一个方面，提供MLH1基因在检测胃肠道间质瘤中的应用。
根据本发明的又一个方面，提供一种检测胃肠道间质瘤的方法。该方法包括以下步骤：提取待测样本的基因组DNA，对基因组DNA中的MLH1基因进行测序；判断MLH1基因是否存在基因突变。
进一步地，判断MLH1基因是否存在3号染色体第37067240位T到A的基因突变。
进一步地，采用IonTorrentPGM测序仪或PCR联合sanger法对MLH1基因进行测序。
本发明的发明人发现胃肠道间质瘤除了由常见的KIT和PDGFRA基因突变引起之外，MLH1（V384D）基因突变也是引起胃肠道间质瘤的原因之一。基于此，应用本发明的用于检测胃肠道间质瘤的试剂盒可以快速准确地检测胃肠道间质瘤的MLH1突变位点，辅助胃肠道间质瘤的诊断，从而辅助胃肠道间质瘤的治疗。而且，利用本发明的试剂盒检测到MLH1（V384D）基因突变就可以有针对性的对患者采用基因靶向药物进行治疗，使靶向药物的使用更优针对性。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了本发明具体实例中23-NJ比对结果；
图2示出了本发明具体实例中23-NJ信号峰图；
图3示出了本发明具体实例中27-NJ比对结果；
图4示出了本发明具体实例中27-NJ信号峰图；
图5示出了本发明具体实例中70-NJ比对结果；
图6示出了本发明具体实例中70-NJ信号峰图；
图7示出了本发明具体实例中89-NJ比对结果；
图8示出了本发明具体实例中89-NJ信号峰图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
通过测序，本发明的发明人发现在125例胃肠道间质瘤患者中有15例发生了MLH1基因错义突变（chr7:37067240，T->A，V384D），这在以前的报道中是未曾提到的，随后发明人又采用了不同的测序法对MLH1突变位点进行验证，证明此突变确实存在。样本信息统计如表1所示：
表1
对表1中所述的125例胃肠道间质瘤病人进行检测，发现有15例发生了MLH1（V384D）基因突变，胃肠道间质瘤病人中MLH1基因在组织学上的突变频率信息如表2所示，MLH1基因在外显子和蛋白中的突变位置及突变频率信息如表3所示。
表2
表3
在发现MLH1突变位点的结果报告中随机选取4例样本进行sanger验证，采用IonTorrentPGM测序仪进行测序检测结果如表4所示：
表4
样品编号 癌变组织 性别 年龄 突变频率
23-NJ 间质瘤 女 52 51.68
27-NJ 间质瘤 女 65 99.05
70-NJ 间质瘤 男 43 49.59
89-NJ 间质瘤 男 74 99.26
Sanger验证结果如下：
1）23-NJ，比对结果如图1所示，Sanger信号峰图如图2所示；
尽管该样品如图1所示在这个位点的Sanger测序读出的碱基是A，但从Sanger信号峰图（图2）可以看出这个位点有两个信号分别是A和G，信号强度各占50%，因此推测突变率在50%左右，验证成功。
2）27-NJ
比对结果如图3所示，Sanger信号峰图如图4所示；
从图3和4可推测突变率在99%左右（理由同23-NJ），验证成功。
3）70-NJ
比对结果如图5所示，Sanger信号峰图如图6所示；
从图5和6可推测突变率在50%左右（理由同23-NJ），验证成功。
4）89-NJ
比对结果如图7所示，Sanger信号峰图如图8所示；
从图7和8可推测突变率在99%左右（理由同23-NJ），验证成功。
基于上述发现，根据本发明一种典型的实施方式，提供一种用于检测胃肠道间质瘤的试剂盒。该试剂盒包括：MLH1基因的测序引物。
本发明的发明人发现胃肠道间质瘤除了由常见的KIT和PDGFRA基因突变引起之外，MLH1（V384D）基因突变也是引起胃肠道间质瘤的原因之一。基于此，应用本发明的用于检测胃肠道间质瘤的试剂盒可以快速准确地检测胃肠道间质瘤的MLH1突变位点，辅助胃肠道间质瘤的诊断，从而辅助胃肠道间质瘤的治疗。
MLH1基因的包括第384位氨基酸部分的基因序列如下：CACAACAAGTCTGACCTCGTCTTCTACTTCTGGAAGTAGTGATAAGGTCTATGCCCACCAGATGGTTCGTACAGATTCCCGGGAACAGAAGCTTGATGCATTTCTGCAGCCTCTGAGCAAACCCCTGTCCAGTC。针对此，优选地，本发明中的测序引物包括引物1和/或引物2，引物1具有如SEQNO：1的序列；引物2具有如SEQNO：2的序列。其中，SEQNO：1为5'-CACAACAAGTCTGACCTCGTCT；SEQNO：2为3'ACTGGACAGGGGTTTGCTC。采用本发明的测序引物可以快速准确地对MLH1基因进行测序。
根据本发明一种典型的实施方式，该试剂盒进一步包括：DNA提取试剂。其中，DNA提取试剂可以是针对不同的样品进行DNA提取的试剂，优选地，DNA提取试剂包括从血浆、血液、和/或组织切片中提取DNA的试剂。
由于本发明的发明人发现MLH1基因突变也是引起胃肠道间质瘤的原因之一，基于此，MLH1基因可以在制备检测胃肠道间质瘤的试剂盒中应用；MLH1基因可以在筛选胃肠道间质瘤靶向药物中应用，其中靶向药物的筛选可以是采用MLH1基因表达出来的蛋白进行筛选；MLH1基因可以在检测胃肠道间质瘤中应用。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种用于检测胃肠道间质瘤的方法。该方法包括以下步骤：提取基因组DNA，对MLH1基因进行测序；比对MLH1基因序列，判断MLH1基因是否存在基因突变。如果存在基因突变，说明该患者可能患有胃肠道间质瘤，可以进行一步通过其他诊断方法进行确诊。优选地，判断MLH1基因是否存在3号染色体第37067240位T到A的基因突变，即V384D。
本发明中的测序可以采用本领域常规的测序手段进行，优选地，采用IonTorrentPGM测序仪或PCR联合sanger法对MLH1基因进行测序，此两种测序方法测序效率高、测序准确。
其中，采用IonTorrentPGM测序仪进行测序可以通过以下流程完成：取样品、DNA提取、文库制备、“油包水”PCR、磁珠微粒富集、将磁珠微粒加到半导体芯片上、测序、以及数据分析。
根据本发明一种典型的实施方式，采用IonTorrentPGM测序仪进行测序包括如下步骤（本发明中对125例胃肠道间质瘤患者进行基因测序也采用如下步骤进行的）：
1）提取基因组DNA
使用omega公司的FFEPDNAKit（石蜡包埋组织DNA提取试剂盒），在超净工作台中从石蜡包埋组织中提取基因组DNA。提取出的DNA通过凝胶电泳、测OD值这两步质控，并用Qubit2.0荧光计(LifeTechnologies)进行定量。
2）建库
利用IonAmpliseqCancerPanel2.0(LifeTechnologies)从10ng基因组DNA中多重PCR得到基因片段。得到的扩增子又经过了末端修复、连接头、连标签（区分不同样品）、纯化、修复缺口、PCR扩增，从而得到我们需要的DNA文库。建好的DNA文库用Agilent2100(AgilentTechnologies)生物分析仪进行了定量及质控。
3）乳液PCR制备模版
将若干已加不同标签的样品根据浓度换算不同的稀释因子稀释，混合在一起，在OneTouch系统(LifeTechnologies)上自动运行乳液PCR、乳液打破、富集珠子这几个过程。富集到的珠子用Qubit2.0荧光计定量后满足10%-30%的浓度，方可用ES系统(LifeTechnologies)对珠子上的模版进行将双链变成单链以及进一步富集珠子。这时候富集到得珠子浓度应在50%以上。
4）PGM(LifeTechnologies)上机测序
将制备好的模版，和参照珠子一起，按照PGM上机标准流程连上引物、酶后，加入316”芯片(LifeTechnologies)，上PGM机器进行测序。
根据本发明一种典型的实施例，综合使用IonTorrentPGMTM的开源数据分析软件TorrentSuite3.0数据分析包括以下步骤：
第一步筛选：
对totalcoverage,variantcoverage,variantfrequency,p-value这四项设定一个切除点，达到对突变质量的控制。例如totalcoverage>100,variantcoverage>20,variantfrequency>5和P-value<0.01得出的数据如果不能通过这些要求，将被过滤掉。
第二步筛选：
筛选去掉序列中的homopolymer和terminus两种情况。
Homopolymer定义为在扩增子中有连续5个或5个以上的相同碱基，而突变主要发生在左边缘或右边缘的第一个碱基。
Terminus定义为在扩增子边缘左或右1~3个碱基发生突变。
第三步筛选：
通过直观的IntegrativeGenomicsViewer(IGV)软件进行Strandbias和terminus的筛查，去掉这些突变情况。如果某个基因只在一条链上发生突变我们就认定它为Strandbias。另外一种terminus是碱基突变只发生在短片段的边缘左或右1~3个碱基，而在长片段中没有发生。
通过这三条筛查，剩下的为合格的突变数据，为完整的实验分析结果。
PCR联合sanger法对MLH1基因进行测序可以通过如下流程完成：取样品、PCR扩增、跑胶及回收条带、Sanger法测序。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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<110>北京圣谷同创科技发展有限公司
<120>MLH1基因的应用及检测胃肠道间质瘤的试剂盒
<130>P66732SGTC
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<170>PatentInversion3.2
<210>1
<211>22
sequenceName:从5’端起始的SEQNO.1
<212>DNA
<213>human
<400>1
cacaacaagtctgacctcgtct22
<210>2
<211>19
SequenceName:从3’端起始的SEQNO.2
<212>DNA
<213>human
<400>2
actggacaggggtttgctc19
<210>3
<211>134
SequenceName:MLH1基因的包括第384位氨基酸部分的基因序列
<212>DNA
<213>human
<400>3
cacaacaagtctgacctcgtcttctacttctggaagtagtgataaggtctatgcccacca60
gatggttcgtacagattcccgggaacagaagcttgatgcatttctgcagcctctgagcaa120
acccctgtccagtc134

Claims (3)

1.一种检测胃肠道间质瘤的试剂盒，其特征在于，包括：MLH1基因的测序引物；所述MLH1基因的测序引物包括扩增MLH1基因位于3号染色体第37067240位序列的引物；且所述测序引物包括引物1和引物2，所述引物1为SEQNO：1的序列；所述引物2为SEQNO：2的序列。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，进一步包括：DNA提取试剂，DNA测序试剂。
3.MLH1基因在制备检测胃肠道间质瘤的试剂盒中的应用，其特征在于，所述试剂盒包括MLH1基因的测序引物；所述MLH1基因的测序引物包括扩增MLH1基因位于3号染色体第37067240位序列的引物；所述MLH1基因的测序引物包括引物1和引物2，所述引物1为SEQNO：1的序列；所述引物2为SEQNO：2的序列。
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