CN103864844A

CN103864844A - 一种福司氟康唑的制备方法

Info

Publication number: CN103864844A
Application number: CN201210551705.3A
Authority: CN
Inventors: 姜力勋; 刘飞; 张喜全
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2012-12-09
Filing date: 2012-12-09
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2032-12-09
Also published as: CN103864844B

Abstract

本发明涉及一种福司氟康唑的制备方法，以及一种新的制备福司氟康唑的中间体。本发明所述的制备福司氟康唑的方法包括通过新中间体福司氟康唑铵盐来制备福司氟康唑。该方法反应条件温和，提高了产物的收率和纯度，降低了成本，适合工业化生产。

Description

一种福司氟康唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体而言一种福司氟康唑的制备方法，以及一种新的制备福司氟康唑的中间体。

背景技术

福司氟康唑(fosfluconazole，式I)是氟康唑(式IV)的单磷酸酯前药，将氟康唑中的叔醇转变为磷酸酯，不仅没有引入手性中心，也增加了水溶性，从而克服了氟康唑长期以来因水溶性低所导致输液量较大的缺陷。静脉给药后在体内磷酸酯酶的作用下水解成氟康唑，发挥药理作用。福司氟康唑由美国辉端公司中央研究所开发，2004年1月15日在日本上市，用于治疗念珠菌和隐球菌所致的深部感染如真菌血症、呼吸道真菌症、真菌性腹膜炎、胃肠道真菌症、尿路真菌感染、真菌性脑膜炎。

关于福司氟康唑的合成方法在WO9728169、Organic Process Research &Development(2002)，6(2)，109-112、CN1789270、Art of Drug Synthesis(2007)，71-82等文献中进行了报道。其中Organic Process Research & Development(2002)中详细记载了福司氟康唑最早的合成路线以及针对该路线存在的问题进行改进的、适应工业化大生产的合成路线。

文献Organic Process Research & Development(2002)，6，109-112公开了如下的两条合成路线。

路线一：

路线二：

路线一中最后一步是在甲醇溶剂中通过钯碳催化加氢来脱除苄基的，反应收率为65％。由于终产物福司氟康唑在甲醇中不溶，因此路线一有如下的不足之处：催化剂中毒、终产物容易形成甲醇溶剂化物、在除去催化剂时将造成产品损失、终产物难于分离、收率低、不适合工业化生产等。

路线二仍然采用钯碳加氢来脱除苄基，不同之处在于把溶剂改为氢氧化钠水溶液，产物在氢氧化钠水溶液中可溶且稳定，在过滤除去催化剂后，福司氟康唑钠盐可以容易地通过硫酸酸化，得到福司氟康唑，反应收率为85-90％。

现有技术中在脱除苄基制备福司氟康唑时，采用的是加压氢化，反应条件相对比较苛刻；而且福司氟康唑在水和甲醇中微溶，为福司氟康唑的进一步精制和纯化增加了难度。本发明旨在提供一种新的、适合工业化生产福司氟康唑的方法。

发明内容

一方面，本发明提供了如下结构的式II化合物：

另一方面，本发明提供了式II化合物的制备方法，包括：

在C_1～4的醇溶剂和催化剂的存在下，式III化合物与甲酸铵反应，生成式II的福司氟康唑铵盐。

C_1～4的醇溶剂可以列举的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或几种，优选甲醇，最优选无水甲醇。

在本发明的一些实施方案中，甲酸铵与式III化合物的摩尔比为2～10。在优选的实施方案中，甲酸铵与式III化合物的摩尔比为3～5。

催化剂的实例包括但不限于Pd/C(或Pd的其它衍生物，例如氢氧化钯)、锌粉、Raney镍等金属催化剂。在本发明的一些实施方案中，催化剂为Pd/C。在本发明的一些实施方案中，Pd/C为5％的无水Pd/C。在本发明的一些实施方案中，Pd/C的用量为式III化合物重量的5％～30％。

在本发明的一些实施方案中，在室温或加热条件下反应。为了加速反应的进行，优选在加热条件下进行。在本发明的一些优选的实施方案中，在加热回流的条件下反应。

在本发明的一些实施方案中，在不隔绝空气的条件下进行。在本发明的一些优选的实施方案中，在隔绝空气的条件下进行。在本发明的一些优选的实施方案中，在惰性气体(例如氮气)保护的条件下进行。

再一方面，本发明还提供了一种福司氟康唑的制备方法，包括：

(1)在C_1～4的醇溶剂和催化剂的存在下，式III化合物与甲酸铵反应，生成式II的福司氟康唑铵盐；

(2)式II的福司氟康唑铵盐转变为福司氟康唑。

在本发明的一些实施方案中，步骤(1)在室温或加热条件下反应。为了加速反应的进行，步骤(1)优选在加热条件下进行。在本发明的一些优选的实施方案中，步骤(1)在加热回流的条件下反应。

在本发明的一些实施方案中，步骤(1)在不隔绝空气的条件下进行。在本发明的一些优选的实施方案中，步骤(1)在隔绝空气的条件下进行。在本发明的一些优选的实施方案中，步骤(1)在惰性气体(例如氮气)保护的条件下进行。

步骤(2)可按照本领域公知的方法来进行，例如式II的福司氟康唑铵盐与酸反应，可以是酸(例如硫酸或盐酸等强酸)中和，例如向式II的福司氟康唑铵盐的溶液中，加入硫酸水溶液酸化，得到福司氟康唑。

本发明提供的制备方法中，其中步骤(1)的福司氟康唑铵盐可不经分离，直接参与下步反应。在本发明的一些实施方案中，步骤(1)制备得到的固体福司氟康唑铵盐粗品可进一步的精制，例如在乙醇或甲醇中回流热滤，由于铵盐在醇中溶解度小，而杂质基本上可以溶解到甲醇乙醇中，从而精制得到比较纯的铵盐中间体，最后与酸反应得到福司氟康唑。

本发明的式III化合物可通过市售购买获得，或者按照现有文献公开的方法制备得到。

本发明还提供了一种式II化合物作为中间体在制备福司氟康唑中的应用。

本发明的制备方法中以醇作为溶剂，在甲酸铵和催化剂的存在下，脱除氟康唑磷酸苄基酯的苄基，具有以下优点：(1)反应条件温和，避免使用条件相对苛刻的加压氢化，从而方便操作，降低了生产成本；(2)在脱除苄基保护基时，发明人意外发现虽然使用的溶剂为醇溶剂，但是不会导致催化剂中毒，催化剂可反复使用；(3)提高了产物的收率和纯度，降低了成本，适合工业化生产；(4)所得的福司氟康唑铵盐在醇溶剂中非常容易分离以及进行纯化。

附图说明

图1为福司氟康唑二苄基酯的¹H-NMR(500MHz，DMSO-D6)谱图；

图2为福司氟康唑铵盐的¹H-NMR(500MHz，DMSO-D6)谱图；

图3为福司氟康唑的¹H-NMR(500MHz，DMSO-D6)谱图。

具体实施方式

下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。

实施例1

2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二苄基酯(福司氟康唑二苄基酯)的制备

按照CN1210540A中实施例1的方法A或方法B的步骤(a)，制备得到标题化合物，具有图1所示的¹H-NMR(500MHz，DMSO-D6)谱图。

实施例2

2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二铵(福司氟康唑铵盐)的制备

式III的福司氟康唑二苄基酯(566g，1mol)、120g无水Pd/C(含有钯5％)和甲酸铵(315g，5mol)于甲醇(6L)中，搅拌回流5h，TLC监测反应完成，过滤，50℃下减压蒸去溶剂，加入乙醇(566ml)，搅拌打浆，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐415g，收率98.8％。

1H-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ：4.87-4.90，5.58-5.61，6.56-6.60，6.94-7.03，7.52-7.61，8.96，具有图2所示的¹H-NMR(500MHz，DMSO-D6)谱图。

实施例3

2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基磷酸二氢酯(福司氟康唑)的制备

式II的福司氟康唑铵盐(420g，1mol)，于水(1L)中搅拌溶解，过滤，加入2mol/L硫酸水溶液(500ml)，5℃下搅拌1h，过滤，冷水(200ml)洗涤，50℃下烘干得福司氟康唑379g，收率98％。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ：5.09-5.12，5.25-5.28，6.80-6.84，7.05-7.16，7.77，8.55，10.32.

实施例4

在氮气保护下，福司氟康唑二苄基酯(566g，1mol)、84g无水Pd/C(含有钯5％)和甲酸铵(189g，3mol)于无水甲醇(5L)中，搅拌回流5h，TLC监测反应完成，过滤，50℃下减压蒸去溶剂，加入乙醇(300ml)，搅拌打浆，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐410g，收率97.5％。

实施例5

在氮气保护下，福司氟康唑二苄基酯(566g，1mol)、30g无水Pd/C(含有钯10％)和甲酸铵(315g，5mol)于无水甲醇(5L)中，搅拌回流5h，TLC监测反应完成，过滤，50℃下减压蒸去溶剂，加入乙醇(300ml)，搅拌打浆，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐405g，收率96.4％。

实施例6

在氮气保护下，福司氟康唑二苄基酯(566g，1mol)、30g无水Pd/C(含有钯10％)和甲酸铵(315g，5mol)于乙醇(12L)中，搅拌回流5h，TLC监测反应完成，过滤，50℃下减压蒸去溶剂，加入乙醇(300ml)，搅拌打浆，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐395g，收率94％。

实施例7

福司氟康唑二苄基酯(566g，1mol)、170g无水Pd/C(含有钯5％)和甲酸铵(315g，5mol)于乙醇(16L)中，搅拌回流5h，TLC监测反应完成，过滤，50℃下减压蒸去溶剂，加入乙醇(300ml)，搅拌打浆，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐398g，收率94.7％。

实施例8

在氮气保护下，福司氟康唑二苄基酯(566g，1mol)、120g无水Pd/C(含有钯5％)和甲酸铵(315g，5mol)于异丙醇(12L)中，搅拌回流5h，TLC监测反应完成，过滤，50℃下减压蒸去溶剂，加入乙醇(300ml)，搅拌打浆，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐402g，收率95.7％。

实施例9

氮气保护下，福司氟康唑二苄基酯(566g，1mol)、60g无水Pd/C(含有钯5％)和甲酸铵(504g，8mol)于甲醇(8L)中，50℃下搅拌反应40h，TLC监测反应完成，过滤，50℃下减压蒸去溶剂，加入乙醇(600ml)，搅拌打浆，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐398g，收率94.8％。

实施例10

在氮气保护下，福司氟康唑二苄基酯(566g，1mol)、80g无水Pd/C(含有钯5％)和甲酸铵(315g，5mol)于正丙醇(12L)中，60℃搅拌反应20h，TLC监测反应完成，过滤，50℃下减压蒸去溶剂，加入乙醇(300ml)，搅拌打浆，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐398g，收率95％。

实施例11

氮气保护下，福司氟康唑二苄基酯566克(1mol)加入56g无水Pd/C(含有钯5％)，加入甲醇6L，甲酸铵315克，搅拌回流微沸5h，TLC反应完成后过滤，50℃减压蒸去溶剂，加入1L水中搅拌溶解，过滤，加入2mol/L硫酸500mL，5℃搅拌析出1h，过滤，200mL冷水冲洗，50℃烘干为365克，收率95％。

实施例12福司氟康唑铵盐以及福司氟康唑的HPLC检测方法：

高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱：Thermo BDS C₁₈(4.6×150mm，3.5μm)；以甲醇为流动相A，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.68g，置1000ml水中，加三乙胺6ml，用磷酸调pH为5.0)为流动相B，流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长为210nm，进行线性梯度洗脱。

时间/分钟	0	30	50	60	70	80
							A(％)	80	80	30	30	10	10

B(％)

20

70

90

经检测，按峰面积计算，实施例2-11中制备得到的目标产物的纯度达到99.5％以上。

Claims

1.式II的化合物：

2.一种式II化合物的制备方法，包括在C_1～4的醇溶剂和催化剂的存在下，式III化合物与甲酸铵反应，生成式II化合物，

3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于：C_1～4的醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或几种。

4.权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：甲酸铵与式III化合物的摩尔比为2～10。

5.一种福司氟康唑的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)在C_1～4的醇溶剂和催化剂的存在下，式III化合物与甲酸铵反应，生成式II化合物；

(2)式II化合物转变为福司氟康唑。

6.权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中的C_1～4的醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或几种。

7.权利要求5或6所述的制备方法，其中步骤(1)中甲酸铵与式III化合物的摩尔比为2～10。

8.权利要求5-7中任一项所述的制备方法，其中步骤(1)中的催化剂为Pd/C。

9.权利要求5-8中任一项所述的制备方法，其中步骤(1)在惰性气体保护的条件下进行。

10.权利要求5-9中任一项所述的制备方法，其中步骤(1)在加热的条件下进行。