CN103857397A - 降伊波加因碱盐非溶剂化物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了稳定的降伊波加因碱盐非溶剂化物，其可用于制备药物组合物和用于减轻患者中的伤害性疼痛。这样的非溶剂化物可以通过将溶剂化形式、优选MeOH溶剂化的降伊波加因碱盐酸盐在EtOH/水中制浆来制备。

Description

降伊波加因碱盐非溶剂化物
相关申请的交叉引用 
本申请要求2011年9月15日提交的美国临时申请系列号61/535,300在美国法典第35篇第119(e)条下的权益，该申请特此通过引用整体并入本申请中。 
技术领域
本发明涉及降伊波加因碱盐的稳定固体形式及其药物用途。在一个实施方案中，所述稳定盐是结晶性非溶剂化物。在另一个实施方案中，所述稳定盐是无定形的非溶剂化物。 
背景技术
降伊波加因碱是下式的化合物： 
Figure BDA0000466400190000011
最近，降伊波加因碱和它的药学上可接受的盐（例如盐酸盐）作为可用于治疗药物依赖性(美国专利号6,348,456)和用作有效镇痛剂(美国专利号7,220,737和7,754,710)的不会上瘾的生物碱已经引起重大注意。这些专利各自通过引用整体并入本文。 
当用于治疗人类时，口服递送的治疗剂固体制剂优选地需要满足某些标准。对于治疗剂的片剂组合物，所述片剂必须是可压缩的和剪切稳定的，其中所述药剂应当与一种或多种赋形剂相容，且不会在贮存或制备过程中经历形态学变化。同样地，由于认为较小的片剂或胶囊剂比较大的片剂或胶囊剂更容易摄入的理解，片剂或胶囊中的治疗剂必须足够稠密以包装足 够的药剂。 
加工这样的治疗剂的关键因素之一是，将药剂包装在它的晶格中。因此，从制备角度选择多晶型物是非常关键的。治疗剂还必须是足够稳定的，必须在片剂或胶囊剂型的制备过程中保持它的多晶型形式，且必须在正常贮存期限贮存过程中不会降解。这些标准中的每一种对于确保不会形成不可接受的副产物而言是关键的。非常少的活性剂多晶型形式满足所有这些标准从而适合用作口服递送的治疗剂固体制剂的活性成分。 
关于降伊波加因碱盐酸盐，已经鉴别出许多溶剂化物形式的晶体多晶型物。这些溶剂化的结晶性多晶型物不幸地缺少上面定义的适合作为药物组合物中的活性剂的一项或多项特征。 
因此，需要定义满足每项上述标准的降伊波加因碱盐酸盐的一种或多种形式。 
发明内容
现在已经意外地发现，降伊波加因碱盐的某些非溶剂化物是实质上更稳定的，且可以在制备和贮存过程中维持它们的多晶型形式，并且具有合适的密度以允许胶囊剂和/或片剂的容易制备。这些特定非溶剂化物的特征在于结晶性的或无定形的结构。 
在一个实施方案中，本发明的非溶剂化物优选地具有比溶剂化的结晶性的降伊波加因碱盐酸盐的密度大至少3%且至多20%、或更优选至少5%且至多15%的密度。 
在另一个实施方案中，非溶剂化物是降伊波加因碱盐酸盐的结晶性非溶剂化物，其具有小于约1850立方埃、优选地小于约1800立方埃、更优选地小于约1750立方埃或最优选地小于1700±2%立方埃的晶胞体积。对于结晶性非溶剂化物多晶型物，预见到，较小的晶胞体积与该多晶型物的较高密度相关联。 
这样的稳定的结晶性的非溶剂化物盐包括盐酸盐、硫酸盐和甲苯磺酸盐，它们每一种表现出与溶剂化的晶型（其包括甲醇或水作为溶剂）相比优越的稳定性和其它优越的物理化学性能。优选地，所述盐是盐酸盐。 
本发明的结晶性非溶剂化物多晶型物会提供几个优点，包括与溶剂化形式相比增强的热稳定性。并且，与通过溶剂化的降伊波加因碱盐酸盐多晶型物的去溶剂化所产生的非溶剂化物相比，它的密度增加。在后一种情况下，溶剂化的多晶型物中的溶剂的损失会在晶体结构中产生空间间隙(孔)，所述空间间隙使得它具有更低的密度，且潜在地能够在压片和配制的高压操作过程中经历不希望的形式转化。当使用相同量的降伊波加因碱盐时，与用于压片的溶剂化的多晶型物相比，本发明的更致密的非溶剂化物多晶型物会提供更紧凑的且更小的片剂。 
本文中使用的术语多晶型物的“稳定的”或“稳定性”表示，在约25℃和优选地在约40℃持续至少1天、优选地持续至少1周和更优选地持续几个月的多晶型和/或化学稳定性。更优选地，本发明的非溶剂化物多晶型物在前述条件下和在约75%相对湿度(RH)、更优选地在约97%RH是稳定的。更优选地，稳定性表示在约25℃和约75%RH、更优选地在约40℃和75%相对湿度(RH)、和更优选地在约40℃和约97%RH持续至少1天、优选地持续至少1周的稳定性。当暴露于水分和/或加热（例如，高达约40℃）时，“稳定的”多晶型物不会经历多晶型转化。另外，通过固体形式的XRPD、TGA、DVS、IR和1H-NMR中的一项或多项（优选地2项，更优选地3项，和最优选地全部）的可观察变化的缺失，可以进一步测量化学/多晶型稳定性。但是，通过加入技术人员众所周知的干燥剂，可以增强在湿度或水分暴露下稍微不太稳定的化合物的稳定性。 
令人惊奇地，对应的溶剂化的结晶性的降伊波加因碱盐不是稳定的和/或不是多晶型纯的，通过将这些溶剂化物除去溶剂而得到的这些结晶性降伊波加因碱形式也是如此。这样的不稳定的去溶剂化形式在本文中被称作“不稳定的多孔的结晶性的降伊波加因碱非溶剂化物盐”，因为溶剂化物的除去会导致孔在结晶结构内的形成。本文中使用的稳定的结晶性的非溶剂化物降伊波加因碱盐不包括“不稳定的多孔的结晶性的降伊波加因碱非溶剂化物盐”。 
因此，在一个方面，本发明提供了稳定的非溶剂化物降伊波加因碱盐和具体地稳定的结晶性的非溶剂化物盐。在一个实施方案中，所述盐是药 学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述盐是降伊波加因碱的盐酸盐的非溶剂化物(NI.HCl，形式A或形式I)。在另一个实施方案中，所述盐是降伊波加因碱的甲苯磺酸盐的非溶剂化物(NI.TsOH,形式B)。在另一个实施方案中，所述盐是非溶剂化物硫酸盐(NI.H2SO4,形式D)。 
在一个实施方案中，所述结晶性的稳定的非溶剂化物降伊波加因碱盐酸盐在300℃下的温度在它的热重量分析法(TGA)热分析图中基本上没有显示出重量减轻，从而证实了溶剂在晶体结构中的缺乏。在另一个实施方案中，所述结晶性的稳定的非溶剂化物降伊波加因碱盐酸盐具有比溶剂化的结晶性的降伊波加因碱盐酸盐的密度大至少3%且至多20%、或优选至少5%且至多15%的密度。在另一个实施方案中，所述结晶性的稳定的非溶剂化物降伊波加因碱盐酸盐具有小于约1850立方埃、优选地小于约1800立方埃、更优选地小于约1750立方埃、或最优选地小于1700±2%立方埃的晶胞体积。 
在另一个实施方案中，本发明提供了一种溶剂化的结晶性的降伊波加因碱盐酸盐多晶型物，其特征在于在125℃下的温度、优选地在27℃至125℃的温度在它的TGA热分析图中的约4%重量减轻。在另一个实施方案中，所述溶剂化的结晶性的降伊波加因碱盐酸盐多晶型物的特征在于，至少一个选自9.7、10.2、12.0、13.3、13.7、16.0、16.3、17.7、18.0、19.4、21.4、22.1、22.8、24.4、25.1°2θ(各自±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。在另一个实施方案中，这样的溶剂化的多晶型物的特征在于，基本上如图4的2幅上图所示的X-射线衍射图样。 
还已经发现，在EtOH/水（例如，9:1EtOH/水）中搅拌以后，从MeOH得到的溶剂化的降伊波加因碱盐酸盐多晶型物会令人惊讶地转化成降伊波加因碱盐酸盐的纯的非溶剂化物多晶型物。因此，本文还提供了制备降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物的方法，所述方法包括：将降伊波加因碱溶剂化物（优选地，从MeOH得到）在EtOH/水中制浆。应当指出，从甲醇得到的溶剂化的降伊波加因碱盐酸盐多晶型物是用于制备本发明的多晶型物的中间体，因此是要求保护的本发明的一部分。 
下表证实了非溶剂化物盐酸盐形式A多晶型物的优越水分稳定性。 
表1 
Figure BDA0000466400190000051
通过对比图3和5的XRPD图样、图1和2的热分析图以及图6和10-12的那些，也证实了形式A和其它多晶型形式的优越多晶型和热稳定性。 
为了确定相对湿度的影响，将称量的量的有关降伊波加因碱起始原料转移至管形瓶，然后将所述瓶打开盖并放入含有饱和盐水溶液的罐内：将氯化钠用于约75%RH，将硫酸钾用于约97%RH。在环境温度和高温进行相对湿度应力实验给定的持续时间。 
也鉴别出其它2种吸收水分的、不稳定的降伊波加因碱盐酸盐多晶型物形式F和G，它们具有相互类似的XRPD图样。在环境温度从形式A在MeOH中的浆中分离出形式G。物质G可能含有MeOH和水，形式F(或形式II)可能是水合的。干燥以后，物质G表现出7.95%比重测定重量减轻并转化成形式A（通过XRPD表征）。形式F表现出4.1%比重测定重量减轻，从而指示溶剂在多晶型物中的存在，并转化成形式A（通过XRPD表征）。在约312℃的急剧重量减轻可能指示分解。预见到形式G和F会容易地从大气中吸收水分。 
在另一个实施方案中，所述结晶性的降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物的特征在于，在大约308℃出现吸热峰，通过示差扫描量热法测得在大约315℃的峰。在另一个实施方案中，所述结晶性的降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物的特征在于，在约308±℃的吸热峰以下的温度基本上不存在热事件，如通过示差扫描量热法测得的。在另一个实施方案中，所述结晶性的降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物的特征在于，与图1基本上类似的DSC或TGA热分析图。在另一个实施方案中，所述结晶性的降伊波加因碱盐 酸盐非溶剂化物的特征在于，与图2基本上类似的DVS图样。在另一个实施方案中，所述结晶性的降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物的特征在于，至少一个、至少两个、或至少三个选自11.6°、12.1°、13.5°、13.9°、14.9°、15.7°、17.1、17.9°、18.3°、19.8°、20.8°、21.0°、21.9°、22.8°、23.3°、24.9°、25.9°、26.4、29.3°和29.8°2θ(各自±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。在另一个实施方案中，所述结晶性的降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物的特征在于，与图3基本上类似的X-射线粉末衍射图样(Cu Kα辐射)。 
在另一个实施方案中，所述结晶性的NI.H3PO4的特征在于，与图5中的任一个图样基本上类似的XRPD图样。在另一个实施方案中，所述结晶性的NI.H3PO4的特征在于，与图6基本上类似的DSC或TGA热分析图。 
在另一个实施方案中，所述结晶性的降伊波加因碱硫酸盐非溶剂化物(NI.H2SO4)的特征在于，至少一个、至少两个、或至少三个选自8.5°、11.4°、12.0°、15.4°、16.6°、17.2°和18.3°2θ(各自±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。在另一个实施方案中，所述结晶性的降伊波加因碱硫酸盐非溶剂化物(NI.H2SO4)的特征在于，与图8基本上类似的X-射线粉末衍射图样(Cu Kα辐射)。在另一个实施方案中，所述结晶性的NI.H2SO4的特征在于，与图9类似的DSC或TGA热分析图。在另一个实施方案中，所述结晶性的NI.H2SO4的特征在于，与图10类似的DVS图样。 
在一个它的组合物实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含本文提供的稳定的、结晶性的降伊波加因碱盐非溶剂化物，且优选形式A非溶剂化物。在另一个它的组合物实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和本文提供的稳定的结晶性的降伊波加因碱盐非溶剂化物，优选形式A非溶剂化物。 
在另一个它的组合物实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包含：本文提供的非溶剂化物，优选硫酸盐和甲苯磺酸盐形式B和D；或者 
一种组合物，其包含本文提供的非溶剂化物，优选硫酸盐和甲苯磺酸盐形式B和D；或者 
一种药物组合物，其包含本文提供的非溶剂化物，优选硫酸盐和甲苯 磺酸盐形式B和D；和 
药学上可接受的赋形剂和干燥剂。适合用在该试剂盒中的各种合适干燥剂是技术人员众所周知的。 
在一个它的方法实施方案中，本发明提供了一种储存本文提供的非溶剂化物（优选甲苯磺酸盐和硫酸盐形式B和D）的方法，所述方法包括：在无水环境下，优选地在有氮气或氩气存在下，且更优选地在有干燥剂存在下，储存所述非溶剂化物晶体或包含所述非溶剂化物晶体的组合物或药物组合物。 
在一个它的方法实施方案中，本发明提供了在没有药物依赖性或药物滥用治疗存在下和在没有任何伴随的阿片样物质镇痛疗法存在下治疗患者以减轻伤害性疼痛的方法，所述方法包括：给所述患者全身性地施用包含有效量的结晶性的降伊波加因碱盐（优选本文提供的非溶剂化物盐）的药物组合物，或给所述患者施用有效地减少或消除所述患者中的所述伤害性疼痛的本文提供的组合物（包括药学上可接受的组合物）。本文中使用的阿片样物质表示通过与阿片受体结合而表现出它的药理学作用的化合物，且包括技术人员众所周知的天然的(诸如阿片剂)和合成的化合物。在所有这样的治疗中，给被治疗的患者定量施用结晶性的降伊波加因碱盐已经公开在本领域中。参见，例如，美国专利号6,348,456、7,220,737和7,754,710，这些专利每篇通过引用整体并入本文。 
附图说明
图1是降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物形式A的示差扫描量热法(DSC)和热重量分析法(TGA)图样的叠加。 
图2显示了降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物形式A的动态蒸汽吸附(DVS)曲线。 
图3显示了降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物形式A的2种样品的X-射线粉末衍射(XRPD)图样。 
图4在上图中显示了当将降伊波加因碱盐酸盐形式A的甲醇浆在室温保持7天时得到的降伊波加因碱盐酸盐形式G的XRPD图样，在中图中 显示了形式F的XRPD图样，并在下图中显示了降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物形式A的XRPD图样。 
图5显示了具有微小峰迁移的NI.H3PO4形式C的XRPD叠加。 
图6显示了NI.H3PO4形式C的DSC和TGA叠加。 
图7显示了NI.H3PO4形式C的DVS曲线。 
图8显示了NI.H2SO4形式D的XRPD图样。 
图9显示了NI.H2SO4形式D的DSC和TGA叠加。 
图10显示了NI.H2SO4形式D的DVS曲线。 
图11显示了降伊波加因碱盐酸盐形式F的DSC图样。 
图12显示了降伊波加因碱盐酸盐形式F的TGA图样。 
具体实施方式
如上面所指出的，本发明部分地涉及稳定的结晶性的降伊波加因碱盐非溶剂化物，且具体地涉及盐酸盐。但是，在更详细地讨论本发明之前，将定义以下术语。 
定义
本文中使用的下述术语具有下述含义。 
单数形式“一个”、“一种”、和”所述”等包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因而，例如，对“一种化合物”的提及包括单个化合物和多个不同的化合物。 
当在数字名称（例如，温度、时间、量和浓度，包括范围）前面使用时，术语“约”指示可以变化±10%、±5%或±1%的近似值。 
“施用”表示将药剂引入患者中。可以施用治疗量，其可以由治疗医师等确定。口服给药途径是优选的。当与化合物或药物组合物(和语法等效词)结合使用时，有关的术语和短语“施用”和“的施用”表示直接施用（其可以由医学专业人员施用给患者或者由患者自身施用）和/或间接施用（其可以是开药物处方的动作）。例如，指令患者自我施用药物和/或给患者提供药物处方的医师正在将药物施用给患者。在每种情况下，施用需要将药物递送给患者。 
降伊波加因碱盐酸盐的“结晶性非溶剂化物”是降伊波加因碱盐的结晶固体形式，例如，晶型A或D。这样的晶格基本上没有结晶的溶剂。但是，任何存在的溶剂没有被包含在晶格中，且随机地分布在晶格外。因此，散装的非溶剂化物晶体可以在晶格之外含有少量一种或多种溶剂，诸如在它的合成或结晶中使用的溶剂。如上面所使用的，“基本上没有”和“少量”表示优选地小于10,000百万份数(ppm)或更优选地小于5000ppm的溶剂的存在。 
“包含”或“包括”意图表示包括列举的要素、但是不排除其它要素的组合物和方法。“基本上由……组成”当用于限定组合物和方法时，应意味着排除对于所述目的的组合有任何基础重要性的其它要素。因而，基本由本文中限定的要素组成的组合物或方法将各自不排除不会在实质上影响要求保护的组合物或方法的基本和新特征的其它物质或步骤。“由……组成”应意味着排除超过痕量元素的其它成分和重要的方法步骤。由这些过渡术语中的每一个限定的实施方案是在本发明的范围内。 
“药学上可接受的”表示适合用于体内和优选人施用的无毒物质。 
“治疗有效量”或“治疗量”表示这样的药物或药剂的量：其当施用给患有病症的患者时将具有预期的治疗效果，例如，缓和、改善、缓解或消除患者中该病症的一种或多种表现。治疗有效量将随治疗的受试者和病症、受试者的重量和年龄、病症的严重程度、选择的特定组合物或赋形剂、要遵循的定量施用方案、施用时机、施用方式等（所有这些可以由本领域普通技术人员容易地确定）而变化。通过施用一个剂量不一定产生完全的治疗效果，其可能仅在施用一系列剂量之后产生。因而，可以在一次或多次施用中施用治疗有效量。例如，而不是限制，在减轻伤害性疼痛的背景下，药剂的治疗有效量表示减轻或消除患者中的伤害性疼痛的一种或多种表现的药剂的量。 
“治疗”、“治”、和“医治”被定义为，使药剂作用于疾病、障碍或病症，以减轻或改善疾病、障碍或病症和/或其征状的有害的或任意其它不希望的效果。本文中使用的治疗涵盖人类患者的治疗，且包括：（a）降低在确定为易感染疾病但是尚未被诊断为具有该病症的患者中发生该病症的风险， （b）阻止病症的发展，和/或（c）减轻该病症，即引起该病症的消退和/或减轻该病症的一种或多种征状。就本发明的目的而言，有益的或期望的临床结果包括、但不限于减轻或消除伤害性疼痛。 
制备和表征降伊波加因碱多晶型物
如下制备降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物形式A：使降伊波加因碱游离碱与盐酸在多种溶剂中反应，或使盐酸盐从下面的实施例部分所列出的多种溶剂中结晶。在从甲醇浆缓慢蒸发降伊波加因碱盐酸盐7天以后，得到不同于形式A的形式G晶体。参见图4的上图。如下文中所述，在EtOH-水中搅拌以后，形式G或F晶体转化成形式A非溶剂化物。 
形式A晶体的索引如下所示。XRPD图样的成功索引指示，样品主要由单个结晶相组成。 
降伊波加因碱盐酸盐形式A 
Figure BDA0000466400190000101
形式A晶体的热重量分析数据在约316℃之前表现出可忽略的重量减轻，在约316℃观察到急剧的重量减轻，从而指示可能分解(图1)。DSC热分析图显示在大约300℃以上可能同时的熔化和分解，这与TGA数据一致。当通过DSC表征时，形式A晶体没有表现出关于形式F固体所观察到的与去溶剂化有关的一个或多个宽吸热峰(参见，图11)。所述化合物通过动态蒸汽吸附(DVS)几乎没有表现出吸湿性，从而表明在5-95%相对湿度之间仅大约0.03%的重量增加/损失(图2)。 
使用溶剂添加方法，在多种溶剂和溶剂混合物中测量了降伊波加因碱盐酸盐形式A的近似环境温度溶解度(表2)。所述物质在大多数试验的溶剂中表现出低溶解度，且更可溶于许多有机-水性混合物、HFIPA、MeOH和TFE中。 
得自形式C的浆和加速稳定性实验的样品通过XRPD表现出少量峰迁移，从而指示XRPD图样家族。如下所示成功地指示了XRPD图样。 
Figure BDA0000466400190000111
对于形式C的另一种轻微峰迁移的形式，得到下述索引。 
Figure BDA0000466400190000112
形式C的DSC和TGA热分析图的叠加呈现在图6中。在DSC热分析图中的大约75℃处的宽吸热峰对应于通过TGA得到的从30℃至140℃的大约1.6%重量减轻，从而指示溶剂（可能是水）的挥发。TGA热分析图中的急剧下降（起点标记在241℃）指示可能的分解。通过DSC没有观察到熔化，因为盐的分解可能发生在熔化之前或与熔化同时发生。 
降伊波加因碱磷酸盐(形式C)的DVS曲线显示在图7中。大约1重量%的重量减轻发生在平衡至5%RH，从而指示在实验开始之前存在于样品中的水的损失。观察到在5-95%RH之间的大约3.3重量%的稳定重量增加；在95-5%RH解吸时，该重量全部损失。DVS后固体的XRPD表明，所述样品在吸附/解吸以后保持形式C。 
形式D晶体的索引如下所示。 
Figure BDA0000466400190000113
Figure BDA0000466400190000121
形式F晶体的索引如下所示。预见到，较大的形式F相对于形式A的晶胞体积可能容纳1个或2个水分子或额外的盐酸盐分子。 
Figure BDA0000466400190000122
硫酸盐形式D的DSC和TGA热分析图的叠加呈现在图9中。通过TGA得到的大约160℃至245℃的4.9重量%的重量减轻对应于通过DSC得到的在大约192℃的小肩吸热峰（其与在214℃的尖锐吸热峰重叠），可能对应于所述盐的同时熔化和解离(图8)。在TGA热分析图中在大约274℃处标记可能分解的开始。 
硫酸盐的DVS曲线显示在图10中。直到75%RH观察到相对不显著的重量增加(约0.7重量%)，随后是在75-95%RH之间的大约26%重量增加，从而指示所述物质在75%RH以上是非常吸湿的。在从95%至5%RH解吸后，增加的水没有完全损失。分析以后，观察到样品已经潮解，这与以前进行的RH应力实验相一致。 
表征固体
用Inel XRG-3000衍射仪收集选择的XRPD图样。使用细微焦点管和抛物面状分级的多层镜产生Cu Kα辐射的入射束。在分析之前，分析硅标准品(NIST SRM 640c)以验证Si111峰位置。将样品的样本填充进薄壁玻璃毛细管中，并使用束光圈使来自空气的背景最小化。使用Windif v.6.6 软件和弯曲位置敏感的Equinox检测器（具有120°的2θ范围），在传输几何形状中收集衍射图样。 
还使用Cu辐射的入射束（用Optix长细微焦点源产生），用PANalytical X′Pert PRO MPD衍射仪收集选择的XRPD图样。使用椭圆形分级的多层镜来聚焦Cu KαX-射线穿过样本和到检测器上。在分析之前，分析硅样本(NIST SRM640d)以验证Si111峰位置。将样品的样本夹在3μm厚膜之间，并在传输几何形状中分析。使用束光圈、短防散射延伸和防散射刀口(仅选择样品)使由空气产生的背景最小化。使用入射束和衍射束的索勒缝隙使来自轴向发散的拓宽最小化。使用位于距离样本240mm处的扫描位置敏感的检测器(X′Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图样。 
使用TA Instruments Q2000示差扫描量热仪进行DSC。使用NIST可追踪的铟金属进行温度校准。将样品放入铝DSC盘中，盖上盖子，并准确地记录重量。将称重的构造为样品盘的铝盘放在晶胞的参考侧。 
使用TA Instruments Q5000 IR热重量分析仪进行热重量分析。使用镍和AlumelTM进行温度校准。将每个样品放在铝盘中。将样品气密密封，刺穿盖子，然后插入TO炉子中。在氮气下加热炉子。 
在VTI SOA-100蒸汽吸附分析仪上收集动态蒸汽吸附(DVS)数据。使用NaCl和PVP作为校准标准品。在分析之前没有干燥样品。在氮气清扫下以10% RH增量在5-95% RH范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准是，在5分钟内小于0.0100%重量变化，最大平衡时间为3小时。对于样品的初始含水量，没有校正数据。 
实施例 
在实施例中和在本公开内容中使用下述缩写： 
Figure BDA0000466400190000131
Figure BDA0000466400190000141
实施例1.形式A多晶型物的溶解度
如下表所示确定降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物的溶解度。 
表2 
溶剂系统 溶解度(mg/mL)a
丙酮 <1
丙酮:水50:50 11
ACN <1
ACN:水80:20 9
氯仿 <1
氯仿:EtOH 50:50 <1
对二噁烷 <1
EtOAc <1
EtOH <1
HFIPA 10
MeOH 2
MeOH:THF 50:50 1
TFE 4
TFE:水50:50 10
THF <1
水 <4b
[0095] a.基于用于产生溶液的总溶剂，计算溶解度。 
b.如下测量溶解度：一次性加入所有水，将混合物搅拌约24小时，产生澄清溶液，其含有非常少量的悬浮细小固体。 
实施例2.晶型A的制备
通过从IPA中的游离碱形成盐酸盐，制备降伊波加因碱盐酸盐非溶剂化物形式A。将降伊波加因碱游离碱(136g)装入5L凸缘烧瓶中，所述烧瓶配有氮气入口、气体鼓泡器、顶悬式搅拌器、滴液漏斗和温度计。加入异丙醇(3.27L)，并将混合物历时1小时在搅拌和氮气氛下加热至45-55℃，以得到澄清溶液。历时1小时加入异丙醇/HCl(5M,128.6ml,1.4当量)。观察到灰白色固体的沉淀，并允许混悬液在搅拌下冷却至室温过夜。将混合物进一步冷却至0-5℃。30分钟以后，通过过滤收集固体，并用DCM(2x0.49L)洗涤，并在氮气清扫下吸干至恒重。将固体在真空下在60℃进一步干燥4天，得到150g降伊波加因碱盐酸盐，其通过XRPD证实为形式A。 
从不同溶剂得到的降伊波加因碱的不同固体形式列在下表中。 
表3 
Figure BDA0000466400190000151
表4 
实施例3.制备晶型C，磷酸盐
在声处理下，将降伊波加因碱游离碱(0.9055g)溶解在IPA(20mL)中，产生澄清的非常深绿色溶液。在搅拌下以1:1化学计量比加入磷酸(0.209mL，浓的)，造成接触后沉淀和产生不透明的灰色混悬液。将混合物在环境条件搅拌3天，在此时观察到不透明的暗紫色混悬液。通过真空过滤收集固体，造成在过滤器上风干固体的同时颜色从暗紫色变为浅紫灰色。将得到的固体命名为形式C(磷酸盐)和另一种形式E的混合物（通过XRPD证实）。将一部分固体(0.6009g)加入EtOH和水的80:20混合物(共计2mL)中，不溶性固体仍然存在。将浆加载上定轨摇床，并在环境温度和150rpm振荡3天，得到不透明的紫灰色混悬液。通过真空过滤收集固体，并在环境温度真空干燥1天，产生纯形式C(磷酸盐)（通过XRPD证实）。 
实施例4.制备晶型D，硫酸盐
在声处理下将降伊波加因碱游离碱(0.7730g)溶解在IPA(25mL)中，产生澄清的绿色溶液。在搅拌下以1:1摩尔比加入浓硫酸(0.1463mL)，造 成接触后沉淀，产生不透明的非常浅灰色的混悬液。将混合物在环境条件搅拌3天，并通过真空过滤收集固体，并用IPA洗涤(89%收率)。 
实施例5.制备晶型F，盐酸盐
通过加入HCl的甲醇溶液和随后在MeOH中制浆纯化，从游离碱的MeOH溶液沉淀出HCl盐，从而制备形式F。如图4的中图所示，通过XRPD表征形式F。 
实施例5.形式F向纯的形式A非溶剂化物的转化
令人惊奇地观察到，在9:1的乙醇和水中搅拌以后，溶剂化的多晶型物F转化成非溶剂化物形式A。由于这发生于在另一种包含羟基和烷基部分的溶剂中（如在MeOH中）搅拌以后，这样的去溶剂化是惊人的。如上所述，形式F是从MeOH得到的溶剂化的多晶型物。在加热后，形式F多晶型物也转化成非溶剂化物形式A。 
实施例7.制备晶型G，盐酸盐
将降伊波加因碱盐酸盐的甲醇浆在室温保持7天，得到灰白色矩形聚集体和不规则的板(形式G)，其通过XRPD证实，如图4的上图所示。 

Claims (18)

1.降伊波加因碱非溶剂化物的稳定的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的降伊波加因碱非溶剂化物的稳定盐，其中所述盐是盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的盐，所述盐是结晶性的。
4.根据权利要求3所述的结晶性盐，其特征在于，至少一个选自11.6°、12.1°、13.5°、13.9°、14.9°、15.7°、17.1、17.9°、18.3°、19.8°、20.8°、21.0°、21.9°、22.8°、23.3°、24.9°、25.9°、26.4、29.3°和29.8°2θ(各自±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
5.根据权利要求3所述的结晶性盐，所述盐在300℃下在它的示差扫描量热法热分析图中基本上没有显示出热转变。
6.根据权利要求3所述的结晶性盐，所述盐在300℃下的温度在它的热重量分析法热分析图中基本上没有显示出重量减轻。
7.根据权利要求3所述的结晶性的非溶剂化物盐，所述盐具有比溶剂化的结晶性的降伊波加因碱盐酸盐的密度大至少3%且至多20%的密度。
8.根据权利要求3所述的结晶性的非溶剂化物盐，所述盐具有小于约1800立方埃、或小于约1750立方埃、或小于1700±2%立方埃的晶胞体积。
9.一种结晶性的降伊波加因碱盐酸盐溶剂化物多晶型物，其特征在于，在125℃下的温度在它的示差扫描量热法热分析图中的约4%重量减轻。
10.根据权利要求9所述的结晶性的溶剂化物多晶型物，其特征在于，至少一个选自9.7、10.2、12.0、13.3、13.7、16.0、16.3、17.7、18.0、19.4、21.4、22.1、22.8、24.4、25.1°2θ(各自±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
11.根据权利要求1所述的降伊波加因碱的稳定非溶剂化物盐，其中所述盐是硫酸盐。
12.根据权利要求11所述的盐，所述盐是结晶性的。
13.根据权利要求12所述的结晶性盐，其特征在于，至少一个选自8.5°、11.4°、12.0°、13.3、15.4°、16.6°、17.2°、18.3°2θ、20.6、21.0和21.5(各自±0.2°2θ)的X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射)。
14.一种组合物，其包含根据权利要求1-8和11-14中的任一项所述的稳定的降伊波加因碱非溶剂化物盐。
15.根据权利要求14所述的组合物，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
16.降伊波加因碱磷酸盐的结晶性多晶型物。
17.一种在没有药物依赖性或药物滥用治疗存在下和在没有任何伴随的阿片样物质镇痛疗法存在下治疗患者以减轻伤害性疼痛的方法，所述方法包括：给所述患者全身性地施用包含有效量的根据权利要求1-8和11-14中的任一项所述的稳定降伊波加因碱盐非溶剂化物的药物组合物，或给所述患者施用有效地减少或消除所述患者中的所述伤害性疼痛的根据权利要求14或15所述的组合物。
18.一种在没有药物依赖性或药物滥用治疗存在下和在没有任何伴随的阿片样物质镇痛疗法存在下治疗患者以减轻伤害性疼痛的方法，所述方法包括：给所述患者全身性地施用包含有效量的根据权利要求1所述的稳定降伊波加因碱盐非溶剂化物或根据权利要求16所述的磷酸盐的药物组合物，或给所述患者施用有效地减少或消除所述患者中的所述伤害性疼痛的根据权利要求14或15所述的组合物。
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