TW201313720A - 降伊波加因鹽非溶劑化物 - Google Patents

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Abstract

穩定降伊波加因鹽(noribogaine salt)非溶劑化物適用於製備醫藥組成物且適用於緩解患者之傷害感受性疼痛。該等非溶劑化物可藉由將溶劑化形式、較佳經MeOH溶劑化之降伊波加因鹽酸鹽在EtOH/水中調漿來製備。

Description

降伊波加因鹽非溶劑化物 【相關申請案之交叉引用】
本申請案根據35 U.S.C.119(e)規定主張2011年9月15日申請之美國臨時申請案第61/535,300號之權利，該案藉此以全文引用的方式併入本申請案中。
本發明關於降伊波加因鹽(noribogaine salt)之穩定固體形式及其醫藥用途。在一個具體實例中，穩定鹽為結晶非溶劑化物。在另一具體實例中，穩定鹽為非晶形非溶劑化物。
降伊波加因為下式化合物：
降伊波加因及其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸鹽)作為適用於治療藥物依賴性之非上癮性生物鹼(美國專利第6,348,456號)及作為強力鎮痛劑(美國專利第7,220,737號及第7,754,710號)近來已受到顯著關注。此等專利各自以全文引用的方式併入本文中。
當用於治療人類時，經口傳遞之治療劑固體調配物較佳需要滿足某些準則。對於治療劑之錠劑組成物，錠劑必 須可壓縮且對剪切穩定，其中該藥劑應與一或多種賦形劑相容且在儲存或製造期間不會經歷形態變化。同樣地，在認為愈小之錠劑或膠囊相比較大者較易攝取之條件下，錠劑或膠囊中之治療劑必須足夠緻密以封裝足夠藥劑。
加工此種治療劑之關鍵因素之一為封裝呈晶格形式之藥劑。因此，就製造觀點而言，多晶型物的選擇極為關鍵。治療劑亦必須足夠穩定，必須在製造錠劑或膠囊劑型期間保持其多晶形式，且必須在正常存放期儲存期間不會降解。此等準則中之每一者對確保不會形成不可接受之副產物均至關重要。活性劑之極少多晶形式滿足所有此等準則而適用作經口傳遞之治療劑固體調配物中的活性成分。
關於降伊波加因鹽酸鹽，已鑑別多種呈溶劑化物形式之晶體多晶型物。此等溶劑化結晶多晶型物令人遺憾地缺乏上文所定義之使其適用作醫藥組成物中之活性劑的一或多種特徵。
因此，需要定義一或多種滿足各上述準則之降伊波加因鹽酸鹽形式。
現已意外地發現，降伊波加因鹽之某些非溶劑化物實質上較穩定且可在製造及儲存期間維持其多晶形式，且具有適合之密度以便可容易地製造膠囊及/或錠劑。此等特定非溶劑化物之特性由結晶或非晶形結構描繪。
在一個具體實例中，本發明非溶劑化物之密度較佳比溶劑化結晶降伊波加因鹽酸鹽之密度大至少3%且至多 20%，或更佳至少5%且至多15%。
在另一具體實例中，非溶劑化物為降伊波加因鹽酸鹽之結晶非溶劑化物，其單位晶胞體積小於約1850立方埃(cubic angstrom)，較佳小於約1800立方埃，更佳小於約1750立方埃，或最佳小於1700±2%立方埃。對於結晶非溶劑化物多晶型物，預期較小單位晶胞體積與彼多晶型物之較高密度相關聯。
該等穩定結晶非溶劑化物鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽及甲苯磺酸鹽，其中每一者與包括甲醇或水作為溶劑之溶劑化結晶形式相比均展示優良穩定性及其他優良的物理化學特性。該鹽較佳為鹽酸鹽。
本發明之結晶非溶劑化物多晶型物與溶劑化形式相比提供若干優勢，包括熱穩定性增強。又，其密度與藉由使降伊波加因鹽酸鹽之溶劑化多晶型物去溶劑化而產生之非溶劑化物相比增加。在後一種情況下，溶劑化多晶型物中溶劑之損失導致晶體結構中產生空間間隙(孔洞)，此促使其不太緻密且潛在地能夠在制錠及調配之高壓操作期間經歷不合需要之形式轉化。對於制錠，在使用相同量之降伊波加因鹽時，本發明之較緻密非溶劑化物多晶型物與溶劑化多晶型物相比提供較密實且較小之錠劑。
如本文所用之術語「穩定(stable)」多晶型物或多晶型物之「穩定性(stability)」係指在約25℃下且較佳在約40℃下歷時至少1天、較佳歷時至少1週且更佳歷時數月之多晶形及/或化學穩定性。更佳地，本發明之非溶劑化物 多晶型物在前述條件下及在約75%相對濕度(RH)、甚至更佳在約97% RH下穩定。甚至更佳地，穩定性係指在約25℃及約75% RH下、更佳在約40℃及75%相對濕度(RH)下且甚至更佳在約40℃及約97% RH下歷時至少1天、較佳歷時至少1週之穩定性。「穩定」多晶型物在暴露於水分及/或加熱(例如達到約40℃)時不經歷多晶形轉型。另外，可藉由固體形式在XRPD、TGA、DVS、IR及1H-NMR中之一或多者、較佳兩者、更佳三者且最佳所有者中不可觀測之變化來進一步量測化學/多晶形穩定性。然而，可藉由添加熟習此項技術者熟知之乾燥劑來增強在濕度或水分暴露下稍不穩定之化合物的穩定性。
令人驚訝的是，相應結晶溶劑化降伊波加因鹽不穩定及/或非多晶形純的，藉由使此等溶劑化物去溶劑化而獲得之此等結晶降伊波加因形式亦如此。因為移除溶劑化物導致在結晶結構中形成孔，故該等不穩定去溶劑化形式在本文中稱作「不穩定多孔結晶降伊波加因非溶劑化物鹽」。如本文所用之穩定結晶非溶劑化物降伊波加因鹽不包括「不穩定多孔結晶降伊波加因非溶劑化物鹽」。
因此，在一個態樣中，本發明提供穩定非溶劑化物降伊波加因鹽，且詳言之為穩定結晶非溶劑化物鹽。在一個具體實例中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。在一個具體實例中，該鹽為降伊波加因鹽酸鹽之非溶劑化物(NI.HCl，形式A或形式I)。在另一具體實例中，該鹽為降伊波加因甲苯磺酸鹽之非溶劑化物(NI.TsOH，形式B)。在另一具 體實例中，該鹽為非溶劑化物硫酸鹽(NI.H2SO4，形式D)。
在一個具體實例中，結晶穩定非溶劑化物降伊波加因鹽酸鹽在其熱重分析(TGA)溫度記錄圖中展示在低於300℃之溫度下實質上無重量損失，表明晶體結構中缺少溶劑。在另一具體實例中，結晶穩定非溶劑化物降伊波加因鹽酸鹽之密度比溶劑化結晶降伊波加因鹽酸鹽之密度大至少3%且至多20%，或較佳至少5%且至多15%。在另一具體實例中，結晶穩定非溶劑化物降伊波加因鹽酸鹽之單位晶胞體積小於約1850立方埃，較佳小於約1800立方埃，更佳小於約1750立方埃，或最佳小於1700±2%立方埃。
在另一具體實例中，本發明提供一種溶劑化結晶降伊波加因鹽酸鹽多晶型物，其特徵為在其TGA溫度記錄圖中，在低於125℃之溫度下、較佳在27℃至125℃範圍內之溫度下重量損失為約4%。在另一具體實例中，溶劑化結晶降伊波加因鹽酸鹽多晶型物之特徵為至少一個選自9.7、10.5、12.2、13.2、13.8、16.1、16.5、17.5、18、19.5、21.5、22.2、23、24.5、25.2 2 θ(各者±0.2°2 θ)之X射線粉末繞射峰(Cu K α輻射)。在另一具體實例中，此種溶劑化多晶型物之特徵為實質上如圖4之兩個上部畫面中所示之X射線繞射圖案。
亦已發現，自MeOH獲得之溶劑化降伊波加因鹽酸鹽多晶型物在EtOH/水(例如9：1 EtOH/水)中攪拌時令人驚訝地轉化為降伊波加因鹽酸鹽之純的非溶劑化物多晶型物。因此，本文亦提供一種製備降伊波加因鹽酸鹽非溶劑 化物之方法，其包含將降伊波加因溶劑化物(較佳為自MeOH獲得者)在EtOH/水中調漿。應注意，自甲醇獲得之溶劑化降伊波加因鹽酸鹽多晶型物為用於製備本發明多晶型物之中間物，且因此為所主張之本發明的一部分。
下表展示非溶劑化物鹽酸鹽形式A多晶型物之優良水分穩定性。
亦藉由比較圖3與圖5之XRPD圖案以及圖1與圖2之溫度記錄圖及圖6與圖10-12之溫度記錄圖來證實形式A及其他多晶形式之優良多晶形及熱穩定性。
為確定相對濕度之影響，將經稱重量之相關降伊波加因起始物質轉移至小瓶中，隨後開蓋且置放於含有飽和鹽水溶液之罐中：對於約75% RH使用氯化鈉且對於約97% RH使用硫酸鉀。在周圍溫度及高溫下進行相對濕度應力實驗歷時既定持續時間。
亦鑑別降伊波加因鹽酸鹽之兩種其他吸水性不穩定多 晶型物：形式F及形式G，其具有相互類似之XRPD圖案。在周圍溫度下，自形式A於MeOH中之漿料中分離形式G。物質G可能含有MeOH及水，且形式F(或形式II)可能經水合。如由XRPD描繪其特性，乾燥之後，物質G展現7.95%之重力重量損失(gravimetric weight loss)且轉化為形式A。如由XRPD描繪其特性，形式F展示4.1%之重力重量損失(指示多晶型物中存在溶劑)且轉化為形式A。在約312℃下之急劇重量損失指示可能分解。預期形式G與形式F均易於自大氣中吸收水分。
在另一具體實例中，結晶降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物之特徵為吸熱峰在約308℃下起始，如由示差掃描熱析法量測之峰值在約315℃下。在另一具體實例中，結晶降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物之特徵為如由示差掃描熱析法所量測，在約308±℃之吸熱峰以下之溫度下實質上不存在熱事件。在另一具體實例中，結晶降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物之特徵為DSC或TGA溫度記錄圖實質上與圖1之溫度記錄圖類似。在另一具體實例中，結晶降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物之特徵為DVS圖案實質上與圖2之圖案類似。在另一具體實例中，結晶降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物之特徵為至少一個、至少兩個或至少三個選自11.6°、12.1°、13.5°、14.0°、15.0°、15.8°、17.2、18.0°、18.4°、20.0°、20.9°、21.1°、22.0°、22.8°、23.0°、24.9°、25.9°、26.5、29.5°及31.5°2 θ(各者±0.2°2 θ)之X射線粉末繞射峰(Cu K α輻射)。在另一具體實例中，結晶降伊波加因鹽酸鹽非 溶劑化物之特徵為X射線粉末繞射圖案(Cu K α輻射)實質上與圖3之圖案類似。
在另一具體實例中，結晶NI.H3PO4之特徵為XRPD圖案實質上與圖5中之任一圖案類似。在另一具體實例中，結晶NI.H3PO4之特徵為DSC或TGA溫度記錄圖實質上與圖6之溫度記錄圖類似。
在另一具體實例中，結晶降伊波加因硫酸鹽非溶劑化物(NI.H2SO4)之特徵為至少一個、至少兩個或至少三個選自8.5°、11.4°、12.0°、15.4°、16.6°、17.2°及18.3°2 θ(各者±0.2°2 θ)之X射線粉末繞射峰(Cu K α輻射)。在另一具體實例中，結晶降伊波加因硫酸鹽非溶劑化物(NI.H2SO4)之特徵為X射線粉末繞射圖案(Cu K α輻射)實質上與圖8之圖案類似。在另一具體實例中，結晶NI.H2SO4之特徵為DSC或TGA溫度記錄圖與圖9之溫度記錄圖類似。在另一具體實例中，結晶NI.H2SO4之特徵為DVS圖案與圖10之圖案類似。
在其組成物具體實例之一個具體實例中，本發明提供一種組成物，其包含本文所提供之穩定結晶降伊波加因鹽非溶劑化物，且較佳為形式A非溶劑化物。在其組成物具體實例之另一具體實例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及本文所提供之穩定結晶降伊波加因鹽非溶劑化物，較佳為形式A非溶劑化物。
在其組成物具體實例之另一具體實例中，本發明提供一種套組，其包含：本文所提供之非溶劑化物，較佳為硫 酸鹽及甲苯磺酸鹽形式B及D；或包含本文所提供之非溶劑化物(較佳為硫酸鹽及甲苯磺酸鹽形式B及D)之組成物；或包含本文所提供之非溶劑化物(較佳為硫酸鹽及甲苯磺酸鹽形式B及D)之醫藥組成物；及醫藥學上可接受之賦形劑及乾燥劑。適用於此套組中之各種適合乾燥劑為熟習此項技術者所熟知。
在其方法具體實例之一個具體實例中，本發明提供一種儲存本文所提供之非溶劑化物(較佳為甲苯磺酸鹽及硫酸鹽形式B及D)之方法，其包含在無水環境中、較佳在氮氣或氬氣存在下且更佳在乾燥劑存在下儲存非溶劑化物晶體或包含非溶劑化物晶體之組成物或醫藥組成物。
在其方法具體實例之一個具體實例中，本發明提供一種在不存在藥物依賴性或藥物濫用治療之情況下及不存在任何伴隨之類鴉片鎮痛劑療法之情況下對患者進行治療以緩解傷害感受性疼痛的方法，其包含：向該患者全身投予包含對該患者而言可有效減少或消除該患者之該傷害感受性疼痛之有效量的結晶降伊波加因鹽(較佳為如本文所提供之非溶劑化物鹽)或本文所提供之組成物(包括醫藥學上可接受之組成物)的醫藥組成物。如本文所用之類鴉片係指藉由結合於類鴉片受體而展示其藥理學作用的化合物，且包括熟習此項技術者熟知之天然(諸如鴉片劑)及合成化合物。在所有該等治療中，此項技術中已揭示結晶降伊波加因鹽向所治療患者給藥。參見例如美國專利第 6,348,456號、第7,220,737號及第7,754,710號，此等專利各自以全文引用的方式併入本文中。
如上文所述，本發明部分針對降伊波加因鹽之穩定結晶非溶劑化物，且詳言之針對鹽酸鹽。然而，在進一步詳細論述本發明之前，將定義以下術語。
定義
如本文所用之以下術語具有以下含義。
除非本文另有明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」及其類似術語包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「化合物」包括單一化合物與複數種不同化合物。
術語「約(about)」當在數字標識(例如溫度、時間、量及濃度，包括範圍)之前使用時表示可在±10%、±5%或±1%之間變化之近似值。
「投藥(administration)」係指將藥劑引入患者中。可投予治療量，其可由治療醫師或其類似者來確定。經口途徑投藥較佳。相關術語及短語「投予(administer)」及「投藥(administration of)」當結合化合物或醫藥組成物(及文法等效物)使用時係指直接投藥，其可由醫學專業人員向患者投藥或由患者自行投藥；及/或間接投藥，其可為開立藥物處方之行為。舉例而言，指導患者自行投予藥物及/或對患者提供藥物處方之醫師在向患者投予藥物。在任何情況下，投藥需要向患者傳遞藥物。
降伊波加因鹽酸鹽之「結晶非溶劑化物(crystalline ansolvate)」為降伊波加因鹽之結晶固體形式，諸如結晶形式A或D。此種晶格實質上不含結晶溶劑。然而，所存在之任何溶劑均不包括在晶格中且無規分佈於晶格外。因此，大塊非溶劑化物晶體在晶格外可含有少量之一或多種溶劑，諸如其合成或結晶中所用之溶劑。如上文所用之「實質上不含(substantially free of)」及「少量(small amount)」係指所存在之溶劑較佳小於10,000百萬分率(ppm)或更佳小於5000 ppm。
「包含(comprise)」欲意謂組成物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。「基本上由……組成(consist essentially of)」當用於定義組成物及方法時應意謂排除對於所述目的而言對組合具有任何必要意義之其他要素。因此，基本上由本文所定義之要素組成之組成物或方法個別地將不排除不會實質性影響所主張之組成物或方法之基本及新穎特徵的其他物質或步驟。「由……組成(consist of)」應意謂排除多於痕量要素之其他成分及實質性方法步驟。此等過渡術語中之每一者所定義之具體實例在本發明之範疇內。
「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指適合於活體內投藥且較佳適合於人類投藥之無毒物質。
「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「治療量(therapeutic amount)」係指藥物或藥劑在投予罹患病狀之患者時的量將具有預期治療作用，例如緩解、改 善、減輕或消除患者之一或多種病狀表現。治療有效量將視所治療之個體及病狀、個體體重及年齡、病狀嚴重程度、所選之特定組成物或賦形劑、所遵循之給藥方案、投藥時序、投藥方式及其類似因素而變化，所有該等因素均可易於由一般技術者確定。完全治療作用並非藉由投予一次劑量而必然發生，且可能僅在投予一系列劑量之後發生。因此，治療有效量可依一或多次投藥來投予。舉例而言且在不受限制下，在緩解傷害感受性疼痛之情形中，藥劑之治療有效量係指藥劑減少或消除患者之一或多種傷害感受性疼痛表現的量。
「治療(treatment/treat)」定義為使藥劑對疾病、病症或病狀起作用以減少或改善疾病、病症或病狀及/或其症狀之有害作用或任何其他不當作用且產生有益或所需之臨床結果。如本文所用之治療涵蓋治療人類患者，且包括：(a)減小經確定易患上疾病但尚未診斷患有病狀之患者之病狀出現的風險，(b)阻止病狀發展，及/或(c)減輕病狀，亦即促使病狀消退及/或減輕病狀之一或多種症狀。就本發明而言，有益或所需之臨床結果包括(但不限於)減少或消除傷害感受性疼痛。
製備及描繪降伊波加因多晶型物之特性
降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物形式A係藉由使降伊波加因自由鹼與鹽酸在多種溶劑中反應或藉由使鹽酸鹽自如下文實例部分中表列之多種溶劑中結晶來製備。在降伊波加因鹽酸鹽自甲醇漿料中經7天緩慢蒸發之後，獲得不同 於形式A之形式G晶體。參見圖4之上部畫面。如下文所述，形式G或F晶體在EtOH-水中攪拌之後轉化為形式A非溶劑化物。
形式A晶體如下所示進行標定。XRPD圖案之成功標定指示樣品主要由單一結晶相構成。
降伊波加因鹽酸鹽形式A
形式A晶體之熱重資料顯示在約316℃之前重量損失可忽略，在約316℃下觀測到急劇重量損失，指示可能發生分解(圖1)。DSC溫度記錄圖顯示在高於約300℃下可能同時發生熔融及分解，與TGA資料一致。形式A晶體當由DSC描繪其特性時並未展示如對於形式F固體所觀測的一或多個與去溶劑化相關之寬吸熱峰(參見圖11)。藉由動態蒸氣吸附(DVS)顯示在5%相對濕度與95%相對濕度之間僅有約0.03%之重量增加/損失(圖2)，該化合物展現實質上無吸濕性。
使用溶劑添加方法在多種溶劑及溶劑混合物中量測降伊波加因鹽酸鹽形式A之近似周圍溫度溶解度(表2)。該 物質在大多數測試溶劑中展現低溶解度，且更可溶於許多有機水性混合物、HFIPA、MeOH及TFE。
藉由指示一系列XRPD圖案之XRPD，來自形式C之漿料及加速穩定性實驗的樣品展現微量峰移位。XRPD圖案如下所示成功地進行標定。
對於形式C之另一略微峰移位之形式，獲得以下標定。
形式C之DSC及TGA溫度記錄圖之重疊呈現於圖6中。DSC溫度記錄圖中在約75℃下之寬吸熱峰對應於藉由TGA在30℃至140℃下約1.6%之重量損失，指示溶劑(可 能為水)揮發。TGA溫度記錄圖中之急劇下降(起始點在241℃處標記)指示可能發生分解。藉由DSC未觀測到熔融，因為鹽分解可能在熔融之前或與熔融同時發生。
降伊波加因磷酸鹽(形式C)之DVS曲線展示於圖7中。在平衡至5% RH時發生約1 wt%之重量損失，指示樣品中所存在之水在實驗開始之前損失。在5% RH與95% RH之間觀測到約3.3 wt%之穩定重量增加；此重量全部在95%至5% RH下脫附時損失。DVS後固體之XRPD顯示樣品在吸附/脫附之後保持形式C。
形式D晶體如下所示進行標定。
形式F晶體如下所示進行標定。預期與形式A相比形式F之較大晶胞體積可能可容納一或兩個水分子或另一鹽酸鹽分子。
硫酸鹽形式D之DSC及TGA溫度記錄圖之重疊呈現於圖9中。藉由TGA在約160℃至245℃下4.9 wt%之重量損失對應於與藉由DSC在214℃下之尖銳吸熱峰重疊的在約192℃下之小肩吸熱峰，可能對應於鹽之同時熔融及解離(圖8)。可能分解之起始點在TGA溫度記錄圖中在約274℃處標記。
硫酸鹽之DVS曲線展示於圖10中。在達到75% RH下觀測到相對不顯著之重量增加(約0.7 wt%)，之後在75% RH與95% RH之間觀測到約26 wt%之增加，指示該物質在高於75% RH下極具吸濕性。所獲得之水在95% RH至5% RH下脫附時未完全損失。分析之後，觀測到樣品已潮解，與先前進行之RH應力實驗一致。
描繪固體之特性
用Inel XRG-3000繞射計收集所選之XRPD圖案。使用細焦點管(fine-focus tube)及抛物線漸變多層鏡(parabolically graded multilayer mirror)產生Cu K α輻射之入射光束。進行分析之前，分析矽標準物(NIST SRM 640c)以驗證Si 111峰位置。將樣品之試樣封裝於薄壁玻璃毛細管中，且使用光束光闌(beam-stop)使來自空氣之背景減至最小。使用6.6版Windif軟體及曲線位置敏感性Equinox偵測器在120°之2 θ範圍內在透射幾何中收集繞射圖案。
亦由使用利用Optix長細焦點光源產生之Cu輻射之入射光束的PANalytical X'Pert PRO MPD繞射計來收集所選之XRPD圖案。使用橢圓形漸變多層鏡來聚焦穿過試樣且到達偵測器上之Cu K α X射線。進行分析之前，分析矽試樣(NIST SRM 640d)以驗證Si 111峰位置。將樣品之試樣夾在3 μm厚之薄膜之間且在透射幾何中進行分析。使用光束光闌、短防散射擴展器及防散射刀片邊緣(僅選擇樣品)使由空氣產生之背景減至最小。使用針對入射光束及繞射光束之蘇萊爾狹縫(Soller slit)使軸向發散引起之變寬減至最小。使用位於距試樣240 mm處之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及2.2b版資料收集器軟體來收集繞射圖案。
使用TA Instruments Q2000示差掃描熱量計進行DSC。使用NIST可追蹤銦金屬進行溫度校準。將樣品置於鋁DSC盤中，用蓋子覆蓋且準確記錄重量。將以樣品盤形式組態之經稱重鋁盤置於晶胞之參考側上。
使用TA Instruments Q5000 IR熱重分析儀進行熱重分析。使用鎳及AlumelTM進行溫度校準。將各樣品置於鋁盤中。將樣品氣密式密封，將蓋子刺穿，隨後插入TO爐中。在氮氣下加熱該爐。
在VTI SOA-100蒸氣吸附分析儀上收集動態蒸氣吸附(dynamic vapor sorption,DVS)資料。使用NaCl及PVP作為校準標準物。在分析之前不對樣品進行乾燥。在氮氣吹掃下，以10% RH之增量在5% RH至95% RH之範圍內 收集吸附及脫附資料。用於分析之平衡準則為5分鐘內之重量變化小於0.0100%，最大平衡時間為3小時。關於樣品之初始水分含量的資料未經校正。
實例
在實例中及本發明中使用以下縮寫：
ACN乙腈
EtOH乙醇
EtOAc乙酸乙酯
HFIPA六氟異丙醇
MeOH甲醇
MTBE第三丁基甲基醚
TFE2,2,2-三氟乙醇
THF四氫呋喃
SC緩慢冷卻
SE緩慢蒸發
VD蒸氣擴散
VS蒸氣應力
DSC示差掃描熱析法
DVS動態蒸氣吸附
XRPDX射線粉末繞射
B/E雙折射率/消光率
conc.濃
endo吸熱
P.O.較佳定向
ppt.沈澱/沈澱物
RH相對濕度
RT室溫(周圍溫度)
TGA熱重分析
實例1.形式A多晶型物之溶解度
降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物之溶解度如下表列而測定。
a.基於用以產生溶液之總溶劑計算溶解度。
b.藉由一次性添加水且攪拌混合物約24小時，產生具有極少量之呈懸浮狀態之精細固體的澄清溶液來進行溶解度量測。
實例2.製備晶體形式A
藉由在IPA中由自由鹼形成鹽酸鹽來製備降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物形式A。向裝配有氮氣入口、鼓泡器、頂置式攪拌器、滴液漏斗及溫度計之5 L凸緣燒瓶中饋入降伊波加因自由鹼(136 g)。添加異丙醇(3.27 L)且在攪拌及氮氣氛圍下經1小時將混合物加熱至45-55℃，得到澄清溶液。經1小時添加異丙醇/HCl(5 M，128.6 ml，1.4當量)。觀測到灰白色固體沈澱且在攪拌下使懸浮液冷卻至室溫隔夜。使混合物進一步冷卻至0-5℃。30分鐘後，藉由過濾收集固體且用DCM(2×0.49 L)洗滌，且在氮氣吹掃下抽吸乾燥至恆重。在60℃下於真空下進一步乾燥固體四天，得到150 g降伊波加因鹽酸鹽，XRPD顯示其為形式A。
由多種溶劑獲得之多種降伊波加因固體形式如下表列。
實例3.製備晶體形式C，磷酸鹽
在音波處理下將降伊波加因自由鹼(0.9055 g)溶解於IPA(20 mL)中，得到澄清的極深綠色溶液。在攪拌下以1：1之化學計量比添加磷酸(0.209 mL，濃)，使得在接觸時沈澱且產生不透明灰色懸浮液。在周圍條件下攪拌混合物3天，屆時觀測到不透明深紫色懸浮液。藉由真空過濾收集固體，使顏色自深紫色變為淺紫色-灰色，同時在過濾器上風乾固體。藉由XRPD將所得固體指定為形式C(磷酸鹽)與另一形式E之混合物。將一部分固體(0.6009 g)添加至EtOH與水之80：20混合物(總計2 mL)中，且保留未溶解之固體。將漿料負載至回轉式震盪器上且在周圍溫度 及150 rpm下攪拌3天，得到不透明微紫色-灰色懸浮液。藉由真空過濾收集固體且在周圍溫度下真空乾燥1天，藉由XRPD分析，得到純形式C(磷酸鹽)。
實例4.製備晶體形式D，硫酸鹽
在音波處理下將降伊波加因自由鹼(0.7730 g)溶解於IPA(25 mL)中，得到澄清綠色溶液。在攪拌下以1：1之莫耳比添加濃硫酸(0.1463 mL)，使得在接觸時沈澱，得到不透明極淺灰色之懸浮液。在周圍條件下攪拌混合物3天，且藉由真空過濾收集固體且用IPA洗滌(89%產率)。
實例5.製備鹽酸鹽之晶體形式F
藉由添加HCl之甲醇溶液且隨後藉由在MeOH中調漿而純化，從而藉由使鹽酸鹽自自由鹼之MeOH溶液中沈澱來製備形式F。形式F藉由XRPD描繪其特性，如圖4之中間畫面中所示。
實例5.形式F轉化為純形式A非溶劑化物
令人驚訝地觀測到，溶劑化多晶型物F在9：1乙醇與水中攪拌時轉化為非溶劑化物形式A。此種去溶劑化令人驚訝，假定其在另一溶劑中攪拌時發生，其如同在MeOH中一般包含羥基及烷基部分。如上所述，形式F為自MeOH獲得之溶劑化多晶型物。形式F多晶型物在加熱時亦轉化為非溶劑化物形式A。
實例7.製備鹽酸鹽之晶體形式G
當將降伊波加因鹽酸鹽之甲醇漿料在室溫下保持7天時，獲得灰白色矩形聚集體及不規則片(形式G)，其展示如圖4之上部畫面中所示之XRPD。
圖1為降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物形式A之示差掃描熱析法(DSC)及熱重分析(TGA)圖案的重疊。
圖2展示降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物形式A之動態蒸氣吸附(DVS)曲線。
圖3展示降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物形式A之兩個樣品之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖4在上部畫面中展示當將降伊波加因鹽酸鹽形式A之甲醇漿料在室溫下保持7天時獲得之降伊波加因鹽酸鹽形式G的XRPD圖案，在中間畫面中展示形式F之XRPD圖案，且在下部畫面中展示降伊波加因鹽酸鹽非溶劑化物形式A之XRPD圖案。
圖5展示NI.H3PO4形式C之XRPD重疊，其中發生微小峰移位。
圖6展示NI.H3PO4形式C之DSC及TGA重疊。
圖7展示NI.H3PO4形式C之DVS曲線。
圖8展示NI.H2SO4形式D之XRPD圖案。
圖9展示NI.H2SO4形式D之DSC及TGA重疊。
圖10展示NI.H2SO4形式D之DVS曲線。
圖11展示降伊波加因鹽酸鹽形式F之DSC圖案。
圖12展示降伊波加因鹽酸鹽形式F之TGA圖案。

Claims (18)

  1. 一種降伊波加因(noribogaine)非溶劑化物之穩定醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之降伊波加因非溶劑化物之穩定鹽，其中該鹽為鹽酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之鹽，其為結晶。
  4. 如申請專利範圍第3項之結晶鹽，其特徵為至少一個選自12.1°、13.5°、14.0°、15.0°、15.8°、18.0°、20.0°、20.9°、21.1°、22.0°、22.8°、23.0°、26.5及31.5°2 θ(各者±0.2°2 θ)之X射線粉末繞射峰(Cu K α輻射)。
  5. 如申請專利範圍第3項之結晶鹽，其示差掃描熱析法溫度記錄圖中展示在低於300℃下實質上無熱轉變。
  6. 如申請專利範圍第3項之結晶鹽，其熱重分析溫度記錄圖中展示在低於300℃之溫度下實質上無重量損失。
  7. 如申請專利範圍第3項之結晶非溶劑化物鹽，其密度比溶劑化結晶降伊波加因鹽酸鹽之密度大至少3%且至多20%。
  8. 如申請專利範圍第3項之結晶非溶劑化物鹽，其單位晶胞體積小於約1800立方埃(cubic angstrom)，或小於約1750立方埃，或小於1700±2%立方埃。
  9. 一種結晶降伊波加因鹽酸鹽溶劑化物多晶型物，其特徵為在其示差掃描熱析法溫度記錄圖中在低於125℃之溫度下重量損失為約4%。
  10. 如申請專利範圍第9項之結晶溶劑化物多晶型物， 其特徵為至少一個選自9.7、10.5、12.2、13.2、13.8、16.1、16.5、17.5、18、19.5、21.5、22.2、23、24.5、25.2 2 θ(各者±0.2°2 θ)之X射線粉末繞射峰(Cu K α輻射)。
  11. 如申請專利範圍第1項之降伊波加因之穩定非溶劑化物鹽，其中該鹽為硫酸鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項之鹽，其為結晶。
  13. 如申請專利範圍第12項之結晶鹽，其特徵為至少一個選自8.5°、11.4°、12.0°、13.3、15.4°、16.6°、17.2°、18.3°2 θ、20.6、21.0及21.5(各者±0.2°2 θ)之X射線粉末繞射峰(Cu K α輻射)。
  14. 一種組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第8項及第11項至第14項中任一項之穩定降伊波加因非溶劑化物鹽。
  15. 如申請專利範圍第14項之組成物，其另外包含醫藥學上可接受之賦形劑。
  16. 一種降伊波加因磷酸鹽之結晶多晶型物。
  17. 一種在不存在藥物依賴性或藥物濫用治療之情況下及不存在任何伴隨之類鴉片鎮痛劑療法之情況下對患者進行治療以緩解傷害感受性疼痛的方法，其包含：向該患者全身投予包含對該患者而言可有效減少或消除該患者之該傷害感受性疼痛之有效量的如申請專利範圍第1項至第8項及第11項至第14項中任一項之穩定降伊波加因鹽非溶劑化物或如申請專利範圍第14項或第15項之組成物的醫藥組成物。
  18. 一種在不存在藥物依賴性或藥物濫用治療之情況下及不存在任何伴隨之類鴉片鎮痛劑療法之情況下對患者進行治療以緩解傷害感受性疼痛的方法，其包含：向該患者全身投予包含對該患者而言可有效減少或消除該患者之該傷害感受性疼痛之有效量的如申請專利範圍第1項之穩定降伊波加因鹽非溶劑化物或如申請專利範圍第16項之磷酸鹽或如申請專利範圍第14項或第15項之組成物的醫藥組成物。
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