CN103848779A - 一种1-( 4-吡啶基) 丙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于精细化工领域，具体是涉及一种1-(4-吡啶基)丙酮的制备方法。该方法包括下述的步骤：将4-氯吡啶和醇钠的醇溶液加入到反应瓶中，搅拌下滴加乙酰乙酸乙酯进行缩合反应。缩合反应完毕后无需分离，蒸出醇，加水，加热进行水解脱羧反应。反应液冷却至室温，分出油层，水层用有机溶剂萃取。合并有机层，水洗至中性、干燥，回收有机溶剂。残余物减压蒸馏，得黄色液体1-(4-吡啶基)丙酮。采用上述的制备方法得到的1-(4-吡啶基)丙酮，具有反应条件温和、操作简便、产品收率高等优点，适合工业化生产；所用原料价廉易得，有利于降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体是涉及一种1-( 4-吡啶基) 丙酮的制备方法。
背景技术
1-( 4-吡啶基) 丙酮是合成强心药米力农（Milrinone）的关键中间体。其制备方法通常有以下几种：（1）采用苯基锂或丁基锂与4-甲基吡啶作用形成吡啶甲基锂，后者再与乙酸乙酯缩合，得到1-( 4-吡啶基）丙酮（郑孝章, 冯子侠, 刘贻孙. 中国医药工业杂志. 1990, 21(11): 486-488; J. W. Hey, J. P. Wibaut. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas. 1953, 72(6): 522-526. 等）。（2）4-甲基吡啶在路易斯酸催化剂作用下，与乙酰氯缩合得到1-( 4-吡啶基) 丙酮（徐芳, 任进知, 陈建东, 等. 中国医科大学学报. 1996, 27(6): 377-378; 张为革, 田来, 王松青, 等. 沈阳药科大学学报, 1999, 16(4): 296-297. 等）。（3）以浓硫酸等为催化剂，4-甲基吡啶与乙酸酐缩合得到1-( 4-吡啶基) 丙酮（王新军, 王慰. 中国新技术新产品, 2012, 21: 145-146; USPatent 4681944）。
以上几种制备1-( 4-吡啶基) 丙酮的方法中，方法（1）的缺点是，所用原料苯基锂或丁基锂价格昂贵，合成过程要求严格无水和惰性气体保护，操作条件要求苛刻，产品收率不高。方法（2）中，采用腐蚀性的乙酰氯为原料，操作较为麻烦，且收率不高。方法（3）中，反应时间较长，收率较低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种1-( 4-吡啶基) 丙酮的制备方法，是以4-氯吡啶和乙酰乙酸乙酯为原料，在醇钠作用下进行缩合反应，然后再经水解脱羧反应得到1-( 4-吡啶基) 丙酮，化学反应式为：
前述的制备方法，优选的方案是，将4-氯吡啶和醇钠的醇溶液加入到反应瓶中，搅拌下滴加乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，反应温度控制在10~80℃，反应时间为30min~5h。缩合反应完毕后无需分离，蒸出醇，加水，加热至60~100℃，进行水解脱羧反应，反应时间为1~5h。反应液冷却至室温，分出油层，水层用有机溶剂（优选为氯仿或乙酸乙酯）萃取。合并有机层，水洗至中性、以无水硫酸镁干燥，回收有机溶剂。残余物减压蒸馏，得黄色液体1-( 4-吡啶基) 丙酮。更加优选的，缩合反应温度控制在60~80℃，反应时间为1~3h。经筛选后的一个较佳实施例是缩合反应温度控制在78℃，反应时间为2h。
前述的制备方法，优选的方案是，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠或异丙醇钠。
前述的制备方法，优选的方案是，所述的4-氯吡啶与醇钠的当量比为1：0.7 ~1：2.0。更加优选的是，所述当量比为1：1.3。
前述的制备方法，优选的方案是，所述的4-氯吡啶与乙酰乙酸乙酯的当量比为1：1.0~1：2.5。更加优选的是，所述当量比为1：1.2。
前述的制备方法，优选的方案是，所述的缩合反应的温度为10~80℃，反应时间为30min ~5h。更加优选的是，所述缩合反应的温度为78℃，反应时间为2h。
前述的制备方法，水解脱羧反应的温度为60~100℃，反应时间为1~5h。更加优选的是，所述水解脱羧反应的温度为100℃，反应时间为2h。
本发明的具体工艺过程是：将4-氯吡啶和醇钠的醇溶液加入到反应瓶中，搅拌下滴加乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，反应温度控制在10~80℃，反应时间为30min~5h。缩合反应完毕后无需分离，蒸出醇，加水，加热至60~100℃，进行水解脱羧反应，反应时间为1~5h。反应液冷却至室温，分出油层，水层用氯仿或乙酸乙酯中的一种进行萃取。合并有机层，水洗至中性、以无水硫酸镁干燥，回收有机溶剂。残余物减压蒸馏，得黄色液体1-( 4-吡啶基) 丙酮，收率70%以上，含量97%以上。
发明与目前已有的方法相比较，具有反应条件温和、操作简便、产品收率高等优点，适合工业化生产；所用原料价廉易得，有利于降低生产成本。
具体实施方式
为使本领域专业人员更进一步了解本发明，现结合实施方式对本发明的方案作进一步说明，但并不以此限制本发明。
实施例1
在装有搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗及温度计的四口烧瓶中加入11.4g（0.10mol）4-氯吡啶，乙醇钠的乙醇溶液100mL（含乙醇钠8.8g，0.13mol），搅拌，加热至60℃，于20min内逐滴加入乙酰乙酸乙酯15.6g（0.12mol）。滴完后加热至78℃，反应2h。反应液冷却，蒸出醇。加入100mL水，加热至100℃，反应2h。反应液冷却至室温，分出油层，水层用50mL氯仿萃取2次。合并有机层，水洗至中性、以无水硫酸镁干燥，常压蒸出氯仿。残余物减压蒸馏，取126-129℃/10mmHg馏分，得黄色液体9.8g，收率72.6%，含量98.2%（液相色谱定量分析）。所得产品的核磁数据：1HNMR(CDCl3) δ: (ppm) 8.7~8.8(2H, m, Py-H), 7.3~7.4(2H, m, Py-H), 3.84(2H, s, CH2), 2.22(3H, s, CH3)。
实施例2
在装有搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗及温度计的四口烧瓶中加入11.4g（0.10mol）4-氯吡啶，异丙醇钠的异丙醇溶液100mL（含异丙醇钠9.8g，0.13mol），搅拌，加热至60℃，于20min内逐滴加入乙酰乙酸乙酯15.6g（0.12mol）。滴完后加热至78℃，反应2h。反应液冷却，蒸出醇。加入100mL水，加热至100℃，反应2h。反应液冷却至室温，分出油层，水层用50mL氯仿萃取2次。合并有机层，水洗至中性、以无水硫酸镁干燥，常压蒸出氯仿。残余物减压蒸馏，取126-129℃/10mmHg馏分，得黄色液体9.9g，收率73.3%，含量98.1%（液相色谱定量分析）。所得产品的核磁数据：1HNMR(CDCl3) δ: (ppm) 8.7~8.8(2H, m, Py-H), 7.3~7.4(2H, m, Py-H), 3.84(2H, s, CH2), 2.22(3H, s, CH3)。
实施例3
在装有搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗及温度计的四口烧瓶中加入11.4g（0.10mol）4-氯吡啶，乙醇钠的乙醇溶液120mL（含乙醇钠10.7g，0.16mol），搅拌，加热至60℃，于20min内逐滴加入乙酰乙酸乙酯15.6g（0.12mol）。滴完后加热至78℃，反应2h。反应液冷却，蒸出醇。加入100mL水，加热至100℃，反应2h。反应液冷却至室温，分出油层，水层用50mL氯仿萃取2次。合并有机层，水洗至中性、以无水硫酸镁干燥，常压蒸出氯仿。残余物减压蒸馏，取126-129℃/10mmHg馏分，得黄色液体9.8g，收率72.6%，含量98.2%（液相色谱定量分析）。所得产品的核磁数据：1HNMR(CDCl3) δ: (ppm) 8.7~8.8(2H, m, Py-H), 7.3~7.4(2H, m, Py-H), 3.84(2H, s, CH2), 2.22(3H, s, CH3)。
实施例4
在装有搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗及温度计的四口烧瓶中加入11.4g（0.10mol）4-氯吡啶，乙醇钠的乙醇溶液100mL（含乙醇钠8.8g，0.13mol），搅拌，加热至40℃，于20min内逐滴加入乙酰乙酸乙酯18.2g（0.14mol）。滴完后加热至78℃，反应2h。反应液冷却，蒸出醇。加入100mL水，加热至100℃，反应2h。反应液冷却至室温，分出油层，水层用50mL氯仿萃取2次。合并有机层，水洗至中性、以无水硫酸镁干燥，常压蒸出氯仿。残余物减压蒸馏，取126-129℃/10mmHg馏分，得黄色液体9.8g，收率72.6%，含量97.1%（液相色谱定量分析）。所得产品的核磁数据：1HNMR(CDCl3) δ: (ppm) 8.7~8.8(2H, m, Py-H), 7.3~7.4(2H, m, Py-H), 3.84(2H, s, CH2), 2.22(3H, s, CH3)。
Claims (7)
1.一种1-( 4-吡啶基) 丙酮的制备方法，其特征在于，包括下述的步骤：
将4-氯吡啶和醇钠的醇溶液加入到反应瓶中，搅拌下滴加乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，反应温度控制在10~80℃，反应时间为30min~5h，缩合反应完毕后无需分离，蒸出醇，加水，加热至60~100℃，进行水解脱羧反应，反应时间为1~5h，反应液冷却至室温，分出油层，水层用氯仿或乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗至中性、以无水硫酸镁干燥，回收有机溶剂，
残余物减压蒸馏，得黄色液体1-( 4-吡啶基) 丙酮，化学反应式为：
2.如权利要求1所述的一种1-( 4-吡啶基) 丙酮的制备方法，其特征在于，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠或异丙醇钠。
3.如权利要求1所述的一种1-( 4-吡啶基) 丙酮的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应的温度控制在10~80℃，反应时间为30min~5h。
4.如权利要求1所述的一种1-( 4-吡啶基) 丙酮的制备方法，其特征在于，所述的4-氯吡啶与醇钠的当量比为1：0.7 ~1：2.0。
5.如权利要求4所述的一种1-( 4-吡啶基) 丙酮的制备方法，其特征在于，所述的4-氯吡啶与醇钠的当量比为1：1.3。
6.如权利要求1所述的一种1-( 4-吡啶基) 丙酮的制备方法，其特征在于，所述的4-氯吡啶与乙酰乙酸乙酯的当量比为1：1.0~1：2.5。
7.如权利要求6所述的一种1-( 4-吡啶基) 丙酮的制备方法，其特征在于，所述的4-氯吡啶与乙酰乙酸乙酯的当量比为1：1.2。
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