CN103833823B - 二萜二聚体类化合物及其药物组合物和制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
二萜二聚体类化合物1-20，以该类化合物为活性成分的药物组合物，其制备方法，取唇形科香茶菜属植物的根或根茎或块茎，用有机溶剂石油醚或正己烷或氯仿或丙酮或甲醇或乙醇直接冷浸或者热回流提取，或者先用上述有机溶剂冷浸或回流提取后再用乙酸乙酯萃取得到总浸膏，总浸膏经反复层析得到本发明的化合物。以本发明化合物为活性成分的抗肿瘤和抗寄生虫疾病的药物化合物。本发明化合物在制备抗肿瘤剂和抗寄生虫剂中的应用：以1.6～200 μg/mL的量施用于基材或一种群上，任选地与载体和/或媒体相结合，具备较好细胞毒活性；以0.4～277.8 μg/mL的量施用于基材或一种群上，任选地与载体和/或媒体相结合，具备较好抗寄生虫活性。
Description
技术领域：
本发明属于天然药物化学领域，具体地，涉及一类新的二萜二聚体类化合物，其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合，及其在抗肿瘤以及抗寄生虫中的应用。
技术背景：
唇形科香茶菜属植物（Isodon或Rabdosia）全世界约有150余种，我国有90种21变种，几乎遍布全国，但以西南诸省区种类最为丰富，其中云南分布有49种、15个变种。文献报道香茶菜属植物茎叶中富含对映-贝壳杉烷型二萜类化合物，该类成分也是香茶菜属植物具有抗菌、抗肿瘤等生物活性的物质基础。同时文献资料也显示，根茎形态异常的香茶菜属植物，其地下部分也往往多具药用记载，但是迄今为止关于该属植物地下部分研究报道甚少，仅见蓝萼香茶菜[Rabdosia Japonica(Burm.f.)Hara var.glaucocalyx(Maxim.)Hara]化学成分研究报道。
发明内容：
本发明旨在提供一类新奇结构的二萜二聚体类化合物，以其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在制备抗肿瘤以及抗寄生虫中的应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
下述结构式所示的二萜二聚体类化合物1-20，
化合物1-20的制备方法，取唇形科香茶菜属植物的根或根茎或块茎，用有机溶剂石油醚或正己烷或氯仿或丙酮或甲醇或乙醇直接冷浸或者热回流提取，或者先用上述有机溶剂冷浸或回流提取后再用乙酸乙酯萃取得到总浸膏，总浸膏经反复柱层析得到化合物1-20。
本发明的化合物1-20的制备方法更具体地是用：
A：丙酮或乙醇冷浸或热回流提取香茶菜属植物的根或根茎或块茎得到总浸膏，乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯浸膏，经反复柱层析可得到化合物1-20。
B：有机溶剂（如：氯仿、甲醇、丙酮、石油醚、正己烷、环己烷等）直接冷浸或热回流提取香茶菜属植物的根或根茎或块茎的粗粉得到总浸膏，总浸膏经反复柱层析可得到化合物1-20。
更具体地，化合物1-20的制备方法，是将香茶菜属植物的根或根茎或块茎阴干，粉碎到30目，用70%丙酮在室温条件下浸提3次，每次25L，24h，提取液合并，减压浓缩提取液得浸膏后用适量水混悬，再用乙酸乙酯分配数次，得乙酸乙酯萃取物，萃取物用适量氯仿/丙酮溶解后用硅胶80-100目拌样，然后用1.2kg硅胶200-300目进行柱层析划段粗分，以1:0-0:1氯仿/丙酮或1:0-0:1氯仿/甲醇进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将氯仿部分及9:1氯/丙部分进行硅胶柱层析，以200:1-2:1石油醚/乙酸乙酯进行梯度洗脱，得10个部分，再分别进行反复硅胶、RP-18和Sephadex LH-20柱层析分别得化合物1-20。
抗肿瘤剂，含有化合物1-20中任一化合物和常规辅剂。
抗寄生虫剂，含有化合物1-20中任一化合物和常规辅剂。
药物组合物，其中含有治疗有效量的化合物1-20中任一化合物和药学上可接受的载体。
化合物1-20中任一化合物在制备抗肿瘤剂中的应用。
化合物1-20中任一化合物在制备抗寄生虫剂中的应用。
所述的任一化合物在制备治疗胃癌、肝癌、白血病的药物中的应用。
本发明用于抗肿瘤、抗寄生虫的药物组合物，其中含有化合物1-20中任一化合物和药学上可接受的载体。
本发明药物组合物中所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体。本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如油悬浮剂、糖浆、酏剂等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1%～99.5%的活性成分，最优选含有重量比为0.5%～95%的活性成分。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选0.1～5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
本发明的化合物显示出较好的抗肿瘤活性和抗寄生虫活性。
本发明对化合物1-20进行了细胞毒活性筛选，该类化合物显示较好的抗肿瘤活性。在抗肿瘤活性应用中，化合物1-20是以如下的量施用于基材或一种群上，所述量的范围10-1000μM，优选在20-400μM，任选地与载体和/或媒体相结合。
本发明对化合物1-20进行了抗寄生虫活性筛选，该类化合物显示较好的拒食活性。在拒食活性应用中，化合物1-20是以如下的量施用于基材或一种群上，所述量的范围10-1000μM，优选在20-400μM，任选地与载体和/或媒体相结合。
本发明的化合物在急性毒性试验中显示出无任何毒性。
具体实施方式：
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，可以使本专业人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
本发明化合物1-20的提取、分离和纯化：
将香茶菜属植物的根茎（5.5kg）阴干，粉碎到30目，用70%丙酮在室温条件下浸提3次，每次25L，24h，提取液合并，减压浓缩提取液得浸膏后用适量水混悬，再用乙酸乙酯分配数次，得乙酸乙酯萃取物（115g），萃取物用适量氯仿/丙酮溶解后用硅胶80-100目拌样，然后用1.2kg硅胶200-300目进行柱层析划段粗分，以氯仿/丙酮（1:0-0:1）进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将氯仿部分及9:1氯/丙部分进行硅胶柱层析，以200:1-2:1石油醚/乙酸乙酯进行梯度洗脱，得10个部分。其中第一洗脱部分进行反复硅胶、RP-18和Sephadex LH-20柱层析得化合物1、3和4。第二洗脱部分经反复硅胶柱层析得化合物2，剩余部分经RP-18（甲醇-水）和Sephadex LH-20（氯仿-甲醇1:1）柱层析得化合物9、10和16。第三洗脱部分进行反复硅胶、RP-18（甲醇-水）和Sephadex LH-20（氯仿-甲醇1:1）柱层析得化合物5、6和11-14。第四洗脱部分经反复硅胶（石油醚-乙酸乙酯10:1）和SephadexLH-20（氯仿-甲醇1:1）柱层析及结合制备薄层层析得到化合物15；剩余部分经反复硅胶、RP-18（甲醇-水）和Sephadex LH-20（氯仿-甲醇1:1）柱层析得化合物17、18、19和20。第四洗脱部分经反复硅胶和Sephadex LH-20（氯仿-甲醇1:1）柱层析及结合制备薄层层析得到化合物7和8。
实施例2：
本发明化合物1-20的物理和光谱数据：
化合物1：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)289.4(3.45),209.6(4.63)nm;IR(KBr)vmax3020,2928,2868,1800,1762,1728,1634,1610,1586,1458,1373,1278,1218,1132,1027,943,823,756cm-1;EIMS m/z656[M]+(5),596(25),294(44),85(75),83(100),69(40);1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物2：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)285.6(3.45),208.6(4.58)nm;IR(KBr)vmax3432,3085,2962,2929,2867,2847,1803,1738,1700,16471612,1587,1461,1368,1226,1127,1028,985,942,885,816cm-1;ESIMS m/z1336[2M+Na+H]+,680[M+Na+H]+,619[M+Na–HOAc]+,551[M–HOAc–COOH]+;1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物3：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)284.1(3.73),204.0(4.90)nm;IR(KBr)vmax3421,3081,2930,2869,1800,1737,1716,1647,1466,1368,1231,1125,1045,945,819,756cm-1;EIMS m/z672[M]+(4),671(8),628(23),612(67),610(68),595(44),566(61),564(71),549(46),390(100),362(96),347(56),294(54),270(53),211(28),177(43),69(75);1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物4：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)284.2(3.30),203.6(4.48)nm;IR(KBr)vmax3417,3081,2960,2930,2868,2846,1802,1737,1718,1460,1376,1214,1131,1025,982,942,908,848cm-1;EIMS m/z672[M]+(5),670(10),644(14),612(16),610(21),595(36),566(19),564(14),548(27),390(8),362(12),347(12),294(61),279(21),211(28),177(14),69(100);1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物5：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)289.0(3.55),209.1(4.54)nm;IR(KBr)vmax3410,3025,2925,2860,1800,1762,1635,1632,1610,1584,1450,1370,1275,1212,1129,1029,940,821,757cm-1;EIMS m/z614[M]+(9),596(29),294(53),85(73),83(100),69(43);1H和13C NMR数据见表1和表2。
化合物6：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)289.1(3.65),207.8(4.53)nm;IR(KBr)vmax3411,3025,2927,2862,1801,1710,1634,1611,1582,1449,1371,1270,1221,1129,1029,938,821,756cm-1;EIMS m/z614[M]+(8),596(29),570(23),552(13),294(55);1H和13C NMR数据见表3和表4。
化合物7：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)284.1(3.55),203.7(4.51)nm;IR(KBr)vmax3412,3015,2928,2863,1805,1716,1645,1583,1450,1373,1285,1216,1129,1030,940,826,756cm-1;EIMS m/z630[M]+(7),612(10),596(28),552(12),294(54);1H和13C NMR数据见表3和表4。
化合物8：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)284.1(3.35),204.1(4.43)nm;IR(KBr)vmax3415,3022,2930,2860,1801,1712,1643,1618,1583,1450,1372,1275,1213,1130,1029,945,821,758cm-1;EIMS m/z630[M]+(9),612(12),596(29),552(11),294(50);1H和13C NMR数据见表3和表4。
化合物9：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)289.1(3.55),209.5(4.61)nm;IR(KBr)vmax3015,2925,2864,1803,1710,1636,1608,1583,1450,1371,1275,1212,1129,1029,940,821,757cm-1;EIMS m/z612[M]+(10),597(23),294(48);1H和13CNMR数据见表3和表4。
化合物10：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)285.1(3.45),208.6(4.55)nm;IR(KBr)vmax3431,3025,2927,2862,1801,1710,1636,1608,1583,1450,1371,1275,1215,1129,1032,940,823,758cm-1;EIMS m/z612[M]+(6),597(25),294(56);1H和13C NMR数据见表3和表4。
化合物11：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)283.9(3.75),2094.2(4.83)nm;IR(KBr)vmax3423,3035,2933,2864,1799,1712,1637,1601,1584,1452,1371,1278,1214,1029,940,824,757cm-1;ESIMS m/z651[M+Na]+;1H和13C NMR数据见表5和表6。
化合物12：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)284.6(3.68),209.3(4.58)nm;IR(KBr)vmax3425,3024,2928,2863,1801,1767,1666,1608,1583,1448,1369,1278,1213,1129,944,825,766cm-1;EIMS m/z628[M]+(4),610(13),294(57);1H和13C NMR数据见表5和表6。
化合物13：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)284.1(3.35),203.1(4.55)nm;IR(KBr)vmax3426,3015,2960,2930,2865,1804,1762,1656,1608,1583,1450,1373,1275,1215,1129,1028,940,848cm-1;EIMS m/z628[M]+(5),610(20),294(51);1H和13C NMR数据见表5和表6。
化合物14：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)289.4(3.60),209.1(4.56)nm;IR(KBr)vmax3421,3018,2928,2865,1801,1765,1636,1609,1583,1453,1371,1275,1212,1129,1029,941,821,756cm-1;ESIMS m/z651[M+Na]+;1H和13C NMR数据见表5和表6。
化合物15：白色粉末，UV(MeOH)λmax(logε)285.2(3.20),239.4(3.85),203.0(4.41)nm;IR(KBr)vmax3415,3071,2961,2932,2868,2846,1805,1738,1718,1650,1460,1386,1214,1133,1024,982,945,910,848cm-1;EIMS m/z670[M]+(5),610(21),595(38),566(21),564(15);1H和13C NMR数据见表5和表6。
化合物16：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)284.1(3.31),234.4(3.85),203.9(4.53)nm;IR(KBr)vmax3420,3030,2962,2927,2865,1801,1762,1710,1646,1608,1583,1450,1371,1275,1028,940,826cm-1;EIMS m/z670[M]+(9),610(25),566(29),294(52);1H和13C NMR数据见表7和表8。
化合物17：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)285.0(3.20),239.8(3.94),203.0(4.43)nm;IR(KBr)vmax3416,3061,2961,2932,2858,2846,1805,1717,1650,1460,1386,1214,982,945,911,845cm-1;EIMS m/z628[M]+(8),610(23),566(24),294(54);1H和13C NMR数据见表7和表8。
化合物18：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)284.7(3.34),234.3(3.76),203.9(4.54)nm;IR(KBr)vmax3425,3025,2934,2869,1801,1762,1712,1646,1608,1583,1450,1368,1275,1129,1029,936,821cm-1;EIMS m/z628[M]+(5),596(29),584(30),294(54);1H和13C NMR数据见表7和表8。
化合物19：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)284.1(3.41),234.4(3.85),203.9(5.53)nm;IR(KBr)vmax3418,3035,2926,2861,1805,1762,1712,1637,1608,1581,1450,1374,1276,941,821,754cm-1;EIMS m/z649[M+Na]+;1H和13C NMR数据见表7和表8。
化合物20：无色晶体（丙酮），UV(MeOH)λmax(logε)284.7(3.38),234.5(3.82),203.2(5.58)nm;IR(KBr)vmax3421,3025,2932,2862,1801,1762,1710,1636,1608,1583,1448,1371,1275,1217,1129,1029,943,822,756cm-1;EIMS m/z626[M]+(9),582(35),294(57);1H和13C NMR数据见表7和表8。
表1 化合物1-5的1H NMR[δH(ppm),(J Hz)]数据
a Bruker AM-400MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为CDCl3。
b Bruker DRX-500MHz核磁共振仪测定化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为CDCl3。
表2 化合物1-5的13C NMR[δH(ppm)]数据
a Bruker AM-400MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为CDCl3。
b Bruker DRX-500MHz核磁共振仪测定化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为CDCl3。
表3 化合物6-10的1H NMR[δH(ppm),(J Hz)]数据
a Bruker AvanceⅢ-400MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为CDCl3。
表4 化合物6-10的13C NMR[δH(ppm)]数据
a Bruker AvanceⅢ-400MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为CDCl3。
表5 化合物11-15的1H NMR[δH(ppm),(J Hz)]数据
a Bruker AvanceⅢ-400MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为CDCl3。
表6 化合物11-15的13C NMR[δH(ppm)]数据
a Bruker AvanceⅢ-400MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为CDCl3。
表7 化合物16-20的1H NMR[δH(ppm),(J Hz)]数据
a Bruker AvanceⅢ-400MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为CDCl3。
表8 化合物16-20的13C NMR[δH(ppm)]数据
a Bruker AvanceⅢ-400MHz核磁共振仪测定，化学位移值（δH）用ppm表示，溶剂为CDCl3。
实施例3：
本发明化合物的细胞毒活性检测：
采用MTT法测定本发明化合物对人胃癌细胞株（SGC-7901）、肝癌细胞株（SMMC-7721）和人红细胞白血病细胞株（K-562）的细胞毒性。实验设阴性对照组（水）、DMSO溶剂对照组、阳性对照组（丝裂霉素C）和不同浓度的供试样品，每个浓度设2个平行。收集对数生长期细胞，血球计数板计数，按每孔4500个癌细胞量接种于96孔平底细胞培养板中，置于5%CO2、湿度90%以上、37℃温箱中培养。24h后取出加入一定量的待测样品，继续培养3d后取出置于显微镜下观察每孔细胞形态，记录细胞形态变化情况，接着每孔加入5mg/mL的MTT溶液（溶于平衡盐溶液PBS）50μL，37℃反应4h后，将细胞培养液吸出，每孔加入100μL DMSO将Formazane充分溶解，将细胞培养板置于MK3酶标仪上，用570nm波长测各孔的吸光度（A），按下列公式求生长抑制率。而后以样品浓度为横坐标，以抑制率为纵坐标，作图并求出抑制率为50％时样品的浓度（IC50），样品活性结果即以半数抑制浓度（IC50）表示。活性数据见表2。
表9 化合物1-20的细胞毒活性数据
实施例4：
本发明化合物的抗疟活性检测：
采用β-羟高铁血红素形成抑制实验测定本发明化合物的抗疟活性。将50μL不同浓度的供试样品和50μL氯高铁血红素储备液（1.0mM，溶解于DMSO或NaOH稀碱液中）混合于96孔板中，一式三份；同时设置蒸馏水阴性对照和氯喹二磷酸盐阳性对照。之后每孔加入80μL的醋酸盐缓冲液（4M，pH5.0），置于50℃培养箱中孵育12h；取出待室温后，每孔加入100μL30%（v/v）的吡啶-HEPES（20mM，pH7.5）溶液使微孔板中固体混悬；室温放置待未反应的羟高铁血红素溶解完全后，从每孔中移取50μL上清液至另一96孔板中，之后均以200μL上述吡啶-HEPES溶液稀释，并于405nm波长处测定吸收值。由羟高铁血红素标准曲线得出未反应的羟高铁血红素的浓度，从而计算出供试品对β-羟高铁血红素形成的抑制浓度（以IC50表示）。活性数据见表3。
表10 化合物1-20的抗疟活性数据
实施例5：
片剂：实施例1和2所得任一种化合物1-20 10mg，乳糖180mg，淀粉55mg，硬脂酸镁5mg；
制备方法：将化合物、乳糖和淀粉混合，用丙二醇均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，化合物含量为10mg。
实施例6：
安瓿剂：实施例1和2所得任一种化合物1-20 2mg；
制备方法：实施例1和2所得任一种化合物1-20溶解于3mL丙二醇中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例7：
胶囊剂：实施例1和2所得任一种化合物1-20 10mg，乳糖187mg，硬脂酸镁3mg；
制备方法：将化合物与助剂混合，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊中200mg，活性成分含量为10mg。
实施例8：
本发明化合物的急性毒性试验：以昆明小鼠为受试对象，化合物1-20任一种为供试品，剂量5g/kg，二周内未见任何毒性反应。
Claims (9)
1.下述结构式所示的二萜二聚体类化合物1-20，
2.权利要求1所述化合物1-20的制备方法，取唇形科香茶菜属植物的根茎，用70％丙酮直接冷浸或者热回流提取，或者先用上述有机溶剂冷浸或热回流提取后再用乙酸乙酯萃取得到总浸膏，总浸膏经反复层析得到化合物1-20。
3.如权利要求2所述化合物1-20的制备方法，其特征在于将香茶菜属植物的根茎阴干，粉碎到30目，用70％丙酮在室温条件下浸提3次，每次24h，合并提取液，提取液减压浓缩得浸膏，用适量水混悬，再用乙酸乙酯分配数次，得乙酸乙酯萃取物，萃取物用适量氯仿/丙酮溶解后用硅胶80-100目拌样，然后用硅胶200-300目进行柱层析划段粗分，以1:0-0:1氯仿/丙酮或1:0-0:1氯仿/甲醇进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将氯仿部分及9:1氯/丙酮部分进行硅胶柱层析，以200:1-2:1石油醚/乙酸乙酯进行梯度洗脱，得10个部分，再分别进行反复硅胶、RP‐18和Sephadex LH‐20柱层析分别得化合物1-20。
4.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述任一化合物和药学上可接受的载体。
5.抗肿瘤剂，其中含有权利要求1所述任一化合物和常规辅剂。
6.抗寄生虫剂，其中含有权利要求1所述任一化合物和常规辅剂。
7.权利要求1所述任一化合物在制备抗肿瘤剂中的应用。
8.权利要求1所述任一化合物在制备抗寄生虫剂中的应用。
9.权利要求1所述任一化合物在制备治疗胃癌、肝癌、白血病的药物中的应用。
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