CN103833627A - 一种可用于麻醉剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可用于麻醉剂的有机化合物，其可作为镇静剂/安眠剂和用于麻醉的用途。

Description

一种可用于麻醉剂的化合物
技术领域
本发明涉及医药化学领域以及用于调节脑兴奋的有机化合物的和方法。
背景技术
麻醉药是指能使整个机体或机体局部暂时、可逆性失去知觉及痛觉的药物。根据其作用范围可分为全身麻醉药及局部麻醉药，全身麻醉药及局部麻醉药根据其作用特点和给药方式不同，又可分为吸入麻醉药和静脉麻醉药最早有李时珍的麻沸散可局部麻醉，疗效甚好。
麻醉药分全身麻醉药和局部麻醉药两种。全身麻醉药由浅入深抑制大脑皮层，使人神志消失。局部麻醉对神经的膜电位起稳定作用或降低膜对钠离子的通透性，阻断神经冲动的传导，起局部麻醉作用。
全身麻醉药用于大型手术或不能用局部麻醉药的患者。最早使用的全身麻醉药是笑气，它性能稳定，适合任何方式麻醉，但有易缺氧、麻醉者不够稳定等缺点。后来改用乙醚作全身麻醉药，它有麻醉状况稳定、肌肉松弛良好，便于手术等优点。但它易燃、置放过久会产生过氧化物。使用乙醚时应绝对避火和经检查无过氧化物。
局部麻醉药适用于小型手术或局部手术的麻醉药。使用局部麻醉药时，需加一点血管收缩剂，如肾上腺素。最常用的局部麻醉剂是普鲁卡因盐酸盐，用于局麻是0.5～1％的溶液，每次用量不能超过1g，静脉注射常用0.1％的溶液。其他如丁卡因盐酸盐、利多卡因盐酸盐，都能用作局部麻醉剂。它们的功能跟普鲁卡因大同小异，价格都比普鲁卡因盐酸盐高，常给普鲁卡因过敏者使用。
需要特别注意的是，麻醉药与麻醉药品是两个不同的概念。麻醉药指可以使人失去知觉的药物，主要指痛觉。
麻醉药品（Habitforming Drug）系指连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品，使用和贮存应严格管理。
现有技术中存在多种麻醉剂，但这些麻醉剂都有不同程度的副作用，仍需要开发有效且无副作用的化合物。
发明内容
本发明目的在于提供一种可用于麻醉剂的有机化合物及其组合物。
所述可用于麻醉剂的有机化合物，其具有如下化学结构式
I。
优选地，其是晶体，所述晶体属于斜方晶系，其空间群为P21，a=7.81 Å，b=6.54 Å，c=3.21 Å，β=89.5°，V=163.96 Å3。
所述的有机化合物和药物上可接受的载体制备成可用于麻醉剂的组合物；
本发明的药物组合物可以用能达到它们预定目的的任何一种方式给药。例如，可以通过胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮或经颊途径给药。另一方面，或者并行地，可以通过口服途径给药。给药剂量将取决于接受者的年龄、健康状况，和体重，并行治疗的种类，如采有的话，治疗频率以及所需作用的性质。
本发明的药物组合物以自身已知的方式生产，例如利用常规的混合、制粒、制糖衣丸、溶解或冷冻干燥过程。于是，用于口服的药物制剂可以这样得到：将活性化合物，其可有利地微粉化，与团体赋形剂混合。
可选地研磨所得混合物并对该颗粒混合物进行加工，可选地，在加入了合适的助剂后进行加工，从而得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是：填充剂诸如糖类，例如乳糖或羔糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂诸如淀粉糊剂，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄著胶、甲基纤维素、美圣丙甲基纤维素、数甲基纤维素纳和/或聚乙烯吮咯炕嗣。如需要，可以加入崩解剂(诸如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吭咯炕翻、琼脂或藻酸)或其盐，诸如藻酸钩。助剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸候或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯有合适的包衣，如果需要，该包衣是能抗胃液的。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，它可可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吮咯炕嗣、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。
为了生产抗胃液的包衣，使用合适的纤维素制剂(诸如乙酰纤维素邻苯二甲酸醋或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸醋)的溶液。例如，为了鉴别或为了描绘活性化合物剂量的联合形式的特征，可以向片剂或糖衣丸芯包衣中加入染料或颜料。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
制备实施例 1
其中原料化合物购买自ACROS ORGANICS公司，溶剂或试剂均为市售分析剂。
实施例1、式I化合物的合成：
(1)(E)-4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成
向100 mL三口烧瓶中依次加入2-羟基苯甲醛(20.0 mmol)，24 mL丙酮，10 mL水，室温搅拌至固体全部溶解，逐滴滴加氢氧化钠(24 mmol)+20 mL水的溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液，反应完全，旋转蒸发除去丙酮，向残液中加入70 mL热水至红色固体全部溶解，通入二氧化碳30 min左右至反应液不再变色为止，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用丙酮/水重结晶，得到淡黄色固体，收率：78.3%，熔点：137~139 °C。
(2)(1E,4E)-1-(2-羟基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成
向100 mL三口烧瓶中依次加入(E)-4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮(20.0 mmol)，4-巯甲基苯甲醛(20.1mmol)，50 mL无水乙醇，10 mL水，搅拌至固体全部溶解，逐滴滴加氢氧化钠(27 mmol)+15 mL水的溶液，反应液由淡黄色清液变为酒红色清液，反应结束后，旋转蒸发除去丙酮，向残液中加入70 mL热水至红色固体全部溶解，通入二氧化碳30 min左右至反应液不再变色为止，有淡黄色固体产生，过滤，水洗，烘干，用无水乙醇/水重结晶，得到淡黄色晶体，收率：68%，熔点：126~129 °C。
(3)(1E,4E)-1-(2-苄氧基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成
向250 mL三口瓶中，依次加入(1E,4E)-1-(2-羟基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(23 mmol)，碘化钾(0.23 mmol)，碳酸钾(26 mmol)，100 mL丙酮，在室温下搅拌，后滴加苄氯(26 mmol)，加热回流，溶液颜色由红色变为淡黄色时，反应完全，趁热过滤除去过量的碘化钾，碳酸钾，将滤液旋除溶剂，得淡黄色片状晶体，收率：83%，熔点：83~84 °C。
(4)(1E,3Z,4E)-1-(2-苄氧基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成
在100 mL单口瓶中，依次加入(1E,4E)-1-(2-苄氧基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(13 mmol)，盐酸羟胺(43 mmol)，无水乙醇60 mL，吡啶30 mL，在室温下搅拌，溶液由悬浮液变为黄色清液，反应完全，旋转蒸发除去溶剂，加入25 mL氯仿，用5%稀盐酸(体积比)酸化，调节pH值约为6，用30 mL×4水洗，干燥，过滤，脱溶，得黄色粘稠液，加入10 mL乙酸乙酯，则有固体析出，抽滤，丙酮/水重结晶，得白色固体，收率：56%，熔点：130~132 °C。
(5) 2-氟-5-甲基吡啶-(1E,3Z,4E)-1-(2-苄氧基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成
向50 mL三口瓶中加入氢化钠(2.0 mmol)，四氢呋喃7 mL，在室温下搅拌，在冰水浴条件下滴加(1E,3Z,4E)-1-(2-苄氧基苯基)-5-(4-巯甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(1.45 mmol)+5 mL四氢呋喃的溶液，撤去冰浴，在室温下搅拌2 h，反应液由黄色变为红色，滴加2-氟-5-氟甲基吡啶(1.5 mmol)+5 mL四氢呋喃的溶液，室温下反应，反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，加入25 mL 二氯甲烷，用5%稀盐酸(体积比)调节pH值约为6，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，用硅胶薄层层析分离[V(正己烷):V(乙酸乙酯)=7:1]，得到式I化合物。
核磁：1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.01 (m, 1H, H1(Py)), 7.21 (m, 3H, H6Py, Ar(SCH3)CH=C, H6Ar(OCH2)), 7.10 (m, 14H, ArH, ArCH=C), 4.13 (d, J=5 Hz, 2H, H3, H5(ArSCH3))), 5.21 (s, 2H, Ar(OCH2)), 5.10 (s, 2H, N=O-CH2), 2.13 (s, 3H, SCH3).
该物质的熔点为221-222℃。
制备实施例 2
将式I化合物放置在石英管(quartz ampoule)中。在温度100℃下，将该制备的化合物真空脱水。将该管脱开，并放置在晶体生长炉内。在具有隔离膜的双重炉(double furnace)中通过布里奇曼(Bridgman)法生长晶体。最终，得到无色针状晶体。对该晶体进行单晶X-射线衍射晶体学分析，其晶体学参数如下所示：为斜方晶系，其空间群为P21，a=7.81 Å，b=6.54 Å，c=3.21 Å，β=89.5°，V=163.96 Å3。
生物活性实施例：
表1中比较了实施例1化合物和实施例2化合物的体外效能[抑制[35S]-叔丁基二环硫代磷酸葡(TBPS)的结合的能力]，旋转棒TD50（半数试验动物不能在旋转的棒上停留1分钟时的剂量)和所有试验动物都能通过旋转棒试验前时间的长度(作用持续时间)。用于测量本发明化合物的体外和体内活性的这些方法完全公开在美国专利5,232,917中。TBPS 测定得到了化合物的体外效能，而旋转棒测定评价了化合物的镇静剂/安眠剂活性。既然化合物的作用持续时间取决于剂量并将在更高的剂量下延长，于是在所有动物都没有通过旋转棒试验的最低剂量下测量作用持续时间。对于作用持续时间>240 分钟的化合物，在240 分钟时通过旋转棒试验的动物数记在圆括号中。可以看出，本发明化合物具有大于240 分钟的生物学持续作用时间，此外，本发明化合物显示在240分钟时只有不到一半的动物通过旋转棒试验，这提示其作用持续时间明显更长。由此可以看出本发明化合物提供了独特而出乎意料的药动学性能，使得它们尤其可用作镇静剂/安眠剂和麻醉剂。
表1实施例1化合物和实施例2化合物的生活活性比较
化合物 TBPS IC50 (nM) RR TD50 口服(mg/kg) 作用持续时间(分钟)
实施例1 38 30 >240 (3/8通过)
实施例2 35 13 >240 (0/8通过)

Claims (5)

1. 一种用于麻醉剂的有机化合物，其特征在于以如下化学结构式表示：
Figure 2012104919425100001DEST_PATH_IMAGE002
I。
2.根据权利要求1所述的有机化合物，其特征在于，其是晶体，所述晶体属于斜方晶系，其空间群为P21，a=7.81 Å，b=6.54 Å，c=3.21 Å，β=89.5°，V=163.96 Å3。
3.一种可作为麻醉剂使用的组合物，其特征在于含有权利要求1-2所述的任一有机化合物以及药物上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，其为溶液、悬浮液、软膏、乳剂、喷雾剂、补片或栓剂。
5.权利要求1-2所述有机化合物在用于制备麻醉剂药物方面的用途。
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