CN1038128C - N,n－(二苯并亚己三烯)脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为制备N，N-(二苯并亚己三烯)脲的方法，是将相应的N，N-(二苯并亚己三稀)胺与氯酸经一步反应而制得。
Description
本发明涉及N，N-(二苯并亚己三烯)脲的制备方法，特别是1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-甲酰胺，其特征是将相应的N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因(亚氨基茂)与氰酸进行反应。
1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-甲酰胺一般称为氨基甲酰吖庚因，作为药剂的活性组分通常是按US-PS 2 948718用亚氨基芪与光气作用生成1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-甲酰氯，再进一步与氨作用制备的。按比较近期的DE-A12307174所述方法是将亚氨基与异氰酸乙酰基酯的反应产物1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-(N-乙酰基)甲酰胺进行碱式水解。这些已知的方法都有明显的缺点，它们必须分成两步进行。按OS-PS方法，第一步又需要等摩尔量的剧毒性光气。
因此，本发明的目的是研究一种制造方法，这种方法只需一步反应就可直接得到1，5-二苯并〔1，5〕吖庚因-5-甲酰胺，以解决至今尚未解决的问题。
本发明提出的解决办法，就目前所知的亚胺基茂与异氰酸酯反应不生成相应的1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-(N-烷基)甲酰胺(DE-A1 2307174)、N，N-二芳胺与氯化钠和三氟乙酸在苯中的反应不能用于N，N-(苯并亚丁二烯)-与N，N-(二苯并亚丁二烯)-胺，如吲哚和咔唑(Chem.and Ind.1965，pages 1428-9)
本发明的用氰酸以引入5-氨基甲酰基的方法通常是由热解氰脲酸产生的，以银或铜接触用氧氧化甲酰胺，或用酸处理其盐(最好是氰酸钾或氰酸钠)的溶液和或悬浮液。游离态的氰酸是不稳定的，它参加许多聚合反应和自缩合反应，还能迅速加水、醇、胺等，但是其在适合的有机溶剂中的溶液对于本发明的目的是足够稳定的。
因此本发明的反应最好是在有机溶剂中进行，即在有机溶剂或有机溶剂混合物中反应，氰酸最好是以气态吹入反应，最好是与氮、氩之类的惰性气体一起吹入，或用酸处理其盐溶液和/或悬浮液以游离出氰酸，所用的盐最好是氰酸钠或氰酸钾。
适合的有机溶剂是那些与异氰酸不发生反应或与仅异氰酸发生缓缓的反应、其产生的不需要的中间体不影响本发明反应的溶剂，例如，下面的一些溶剂是适合的溶剂：芳烃或芳香脂肪烃，例如苯或甲苯；卤代脂族化合物，例如1，2-二氯甲烷；脂族羧酸及其脂肪酯，例如低级烷烃羧酸(如乙酸)或低级烷烃羧酸低级烷基酯(如乙酸乙酯)以及脂肪醚，例如乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃等和它们的混合物。
因为氰酸同水、醇、胺类等进行不需要的副反应，所以本发明的反应应在基本上对质子呈惰性的条件下进行，即在基本上无水、醇、胺的有机溶剂中进行，同时还要隔除水蒸气。但当混合物进行反应和分离形成的附加产物时是完全可以免除此预防措施的。
本发明的反应所需要的氰酸必须至少用与N，N-(二苯并亚己三烯)胺等摩尔的量。然而，如需有较好的得率；则用约1.05-约2.5倍摩尔量、最好是约1.25-约2.25倍摩尔量(例如约1.3-约2倍摩尔量)的氰酸，即使用过量约5％-约150％、最好是约25％-约125％(例如过量约30％-约100％)的氰酸。
从其盐游离氰酸，是本发明的特别最佳优选实施方案，通常用有足够酸性强度的质子酸从氰酸的盐游出离氰酸是适宜的。例如下面的酸是适合的矿酸，如盐酸、硫酸；有机磺酸，如C1-C17烷磺酸或(需要时)卤代-或C1-C4烷基取代的苯磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对溴苯磺酸；有机羧酸，其在所用溶剂中的酸性强度至少要与甲酸相当，如2-卤代、2，2-二卤代、2，2，2-三卤代C2-C7烷酸(如三氯乙酸)。
N，N-(二苯并亚己三烯)胺与氰酸的反应是自发发生的，并有轻微放热反应。反应参数不是关健问题，例如，反应可以均相或非均相(最好)下在约0℃-约120℃的温度范围内进行。但反应可用缓和加热和/或在酸性介质存在下加速并提高反应速度。因而反应最好是在室温(即约20℃)至约100℃的温度范围和在酸性剂存在下进行。后者的参与是起催化作用的，原理上用催化量的酸是足够的，大体上1摩尔N，N-(二苯并亚己三烯)胺用约0.01-0.15当量，例如约0.04-约0.05当量的酸性剂是完全足够的，只有用酸度显然不同的多价酸才有必要注意在非均相反应的情况下可能有酸性盐沉淀出来，阻碍了一些酸的作用。例如当用硫酸时，如使用的酸能使氰酸自其一种盐游离出来且反应是非均相进行的，就有必要用每摩尔N，N-(二苯并亚己三烯)胺达1.5摩尔当量(例如约1.05-约1.4摩尔当量)的硫酸，相当于约0.525-约0.7摩尔，即约5％-约40％过量。很明显，催化酸性剂可以N，N-(二苯并亚己三烯)铵盐的形式存在或加入。
适合的酸性剂有：为游离氰酸的上述的质子酸；脂族羧酸如C1-C7烷酸(如乙酸)，特别是它们也同时作为溶剂时，若使用其中的氰酸已从其一种盐中游离出来的酸，通常使用较小过量是有益的，即由约0.5％-约10％的过量，例如约1％-5％的用于游离氰酸的酸，但如使用硫酸，由于上述原因，最好是使用约5％-40％的过量，例如约32％过量。
在一最佳实施方案中，在N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是亚胺基茂和至少等摩尔当量、特别是约1.75-约2.25倍摩尔量(例如2倍摩尔量)的氰酸钠于甲苯中的悬浮液中，在约20℃-30℃(例如室温至约25℃)下，每摩尔氰酸钠加入约1.005-约1.5摩尔(例如1.02摩尔)的三氯乙酸，即过量约0.5％-约5％(例如过量约2％)的三氯乙酸，将整个混合物加热(如需要，至约40℃-约80℃(例如至约50℃-65℃))；或者在N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是亚胺基芪于乙酸里的悬浮液中加入约1.05-约1.40摩尔当量的硫酸(相当于自约0.525摩尔至0.7摩尔)，即过量约5％-约40％的硫酸，然后再加入至少与N，N-(二苯并亚己三烯)胺等摩尔量的氰酸钠，例如每摩尔胺自约1.25-约1.75摩尔(例如约1.60摩尔)的氰酸钠，反应在约10℃-约120℃的温度下进行；或者在异氰酸钠于乙酸乙酯的悬浮液中加入1.02-1.40倍摩尔量(例如约1.05倍)，即1.04-1.06倍摩尔量的氯化氢，即小量过量，最好是2％-10％过量(例如约5％过量)，即4％-6％过量的氯化氢，然后再加入至多与所用氰酸钠等摩尔量的N，N-(二苯并亚己三烯)胺，例如每摩尔氰酸钠低于约5％-约50％摩尔，例如约0.6-0.9摩尔，例如约0.75摩尔的亚胺基芪，反应最好是在约0℃-约80℃的温度下进行，例如在加入胺以后将混合物加热至约40℃-70℃。
在另一最佳实施方案中，于N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是亚胺基芪于乙酸的悬浮液中加入至少等当量的，例如约1.25-约1.75倍摩尔量，最好是1.4-1.6倍摩尔量，即例如约25％-约75％，最好是约40％-约60％过量的氰酸，并将整个混合物加热，必要时加热至约25℃-50℃；或者在N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是亚胺基芪于甲苯、二甲苯、1，1-二氯甲烷或乙酸乙酯中的悬浮液，首先加入约0.01-约0.15倍摩尔量，例如0.01-0.12倍摩尔量，即约1％-约15％摩尔，例如约1％-12％摩尔的氯化氢，然后再加入至少等摩尔当量的，例如约1.25-约1.75倍摩尔量，最好是约1.4-约1.6倍摩尔量，即约25％-约75％，最好是约40％-约60％过量的氰酸，并将整个混合物加热，需要时，加热至约50℃-125℃，例如至约75℃-约100℃。在另一改变的方法中是在N，N-(二苯并亚己三烯)胺和其一酸加成盐混合物的悬浮液中，例如约0.8-约0.96(最好是约0.85-约0.95)摩尔比的亚胺基芪和约0.04-约0.2(最好是0.05-0.15)摩尔比的亚胺基盐酸盐(总摩尔比＝1)混合物的悬浮液中，加入至少等摩尔当量的氰酸，例如约1.25-1.85倍摩尔量(最好是约1.4-1.6倍摩尔量)，即例如约25％-约75％(最好是约40％-60％)过量的氰酸，并将整个混合物加热，需要时，加热至约60℃-约100℃。
现将本发明以下述之各实施例加以详细叙述。例中所用的温度均为摄氏度。
实施例1：将723g三氯乙酸溶于600ml甲苯，历时1_小时。将此溶液加入407g亚氮基芪和290g氰酸钠于600ml苯的悬浮液中，冷却之，将温度维持在25℃。
将整个混合物在25℃反应1/2小时、在50℃反应1小时，继而缓慢加入1300ml水。然后将混合物冷却至20℃并过滤出产品，以甲苯和水洗涤，在85-90℃下真空干燥。得到475g氨基甲酰基吖庚因。
实施例2：将25g亚胺基芪悬浮于180ml乙酸中，再慢慢加入14g 96％的硫酸。在30℃下将13.5g氰酸钠分成几份加入混合物，同时充分搅拌。
在30℃下将整个混合物搅拌3小时，滤出产品，先后以乙酸和水洗涤，经在80℃下真空干燥，得到29.5g氨基甲酰基吖庚因。
实施例3：将68g氰酸钠悬浮于1000ml乙酸乙酯，在室温搅拌下导入40g氯化氢气体。经4小时后，将形成的氯化钠滤出，在清澈的滤液中加入亚氨基芪155g。反应混合物保持在50℃下4-5小时，冷却至0℃，滤出产品，以小量乙酸乙酯洗涤，80℃真空干燥，得到177g氨基甲酰基吖庚因。
实施例4：将17.4g亚氨基芪和2.3g亚氨基芪盐酸盐悬浮在250ml甲苯中，将悬浮液加热至80℃，在1_小时的过程中于氮气流中将6.5g单体氰酸导入。将整个混合物在100℃再继续加热_小时。
冷至5℃后，滤出产品，用冷甲苯洗四次，60℃真空干燥，得到18.5g氨基甲酰吖庚因。
实施例5：将17.4g亚氨基芪和2.3g亚氨基芪盐酸盐悬浮于250ml二甲苯(异构体混合物)中，在20℃下于氮气流中将6.5g单体氰酸导入，然后将整个混合物在30℃下反应4小时。
继而将混合物冷至0℃，滤出产品，以干甲苯洗涤，80℃真空干燥，得到22.1g氨基甲酰吖庚因。
实施例6：将19.3g亚氨基芪悬浮于200ml 1，2-二氯乙烷。在25℃下首先导入4.5g氯化氢，然后导入6.5g气态氰酸(于氮气流中)。气体的导入为时5小时并分成几部分进行。随之再将整个混合物反应1小时，然后过滤出产品，用1，2-二氯乙烷洗涤，再用水洗。
经60℃真空干燥后，得到16.0g氨基甲酰基吖庚因。
一批用类似方法处理的产品，在反应完成后经蒸发浓缩，残渣用冷苯浸提并过滤，用甲苯和水洗涤后，在60℃下真空干燥，得到22.5g氨基甲酰基吖庚因。
实施例7：于20℃下将29.0g亚氨基芪悬浮干150ml乙酸乙酯。向其中先导入0.6g氯化氢，再导入9.7g气态氰酸(于氮气流中)。
在20℃下搅拌15小时后，滤出产品，用乙醋乙酯洗涤并于60℃真空干燥，得到氨基甲酰基吖庚因32.0g。
另一于反应温度50℃下的类似试验，得到氨基甲酰基吖庚因29.4g。
实施例8：将19.3g亚氨基芪悬浮于200ml乙酸乙酯，加入1.0ml硫酸(98％)。
在25℃下，导入6.5g单体氰酸(于氮气流中)。将整个混合物放置过夜，然后在真空中蒸发浓缩至干。残渣溶于甲苯。过滤后用甲苯和水洗涤，于80℃下真空干燥，得到19.7g氨基甲酰基吖庚因。
实施例9：将19.3g亚氨基芪与100ml乙酸加热至45℃。在1_小时的过程中，将6.5g单体氰酸(于氮气流中)导入，并将整个混合物在40℃反应12小时。冷却至15℃后，过滤，用乙酸洗涤，在60℃的真空中干燥。
所得到的粗产品在甲醇/水(7∶3)中重结晶，得到氨基甲酰吖庚因19.1g。
实施例10：将29.0g亚氨基芪在乙酸中加热至45℃，在1_小时的过程中将9.7g单体氰酸(于氮气流中)导入。然后将整个混合物在40℃下反应2小时，又在20℃下反应12小时。
加入15ml水后，将整个混合物冷到0℃。1小时后滤出产品，用15ml乙酸和水洗涤2次，得到粗产品，将粗产品在甲醇/水(7∶3)中重结晶，得到29.1g氨基甲酰基吖庚因。
Claims (27)
1.一种制备5H-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-甲酰胺的方法，其特征是将5H-二苯并〔b，f〕吖庚因在一有机溶剂或有机溶剂混合物中与氰酸进行反应。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征是反应在有机溶剂或有机溶剂混合物中、在酸性剂的存在下进行。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征是所用的有机溶剂是脂肪族羧酸或其脂肪族酯、芳香烃或芳脂烃、卤代脂肪族化合物或脂肪醚。
4.按照权利要求2或3所述的方法，其特征是所用有机溶剂为甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、乙酸或乙酸乙酯。
5.按照权利要求1、2或3所述的方法，其中的氰酸是将氰酸盐在有机溶剂中的溶液和/或悬浮液进行酸处理而游离出的，在使用时不需分离。
6.按照权利要求4所述的方法，其中的氰酸是将氰酸盐在有机溶剂中的溶液和/或悬浮液进行酸处理而游离出的，在使用时不需分离。
7.按照权利要求4所述的方法，其中所用的有机溶剂是乙酸、乙酸乙酯或甲苯。
8.按照权利要求2或3所述的方法，其中所用的酸性剂是无机酸、有机磺酸、脂肪族羧酸或2-、2，2-二-或2，2，2-三卤代-C2-C7烷酸。
9.按照权利要求5所述的方法，其中所用的酸性剂是无机酸、有机磺酸或2-，2，2-二-或2，2，2-三卤代-C2-C7烷酸。
10.按照权利要求2所述的方法，其中所用的酸性剂是无机酸。
11.按照权利要求9所述的方法，其中所用的酸性剂是三氯乙酸、盐酸或硫酸。
12.按照权利要求11所述的方法，其中所用的酸性剂是盐酸或硫酸。
13.按照权利要求11所述的方法，其中所用的酸性剂是三氯乙酸。
14.按照权利要求2或3所述的方法，其中乙酸是用作酸性剂，同时也作为溶剂。
15.按照权利要求1所述的方法，其特征是反应是在0℃至120℃的温度范围内进行的。
16.按照权利要求13所述的方法，其特征是反应是在0℃-120℃的温度范围内进行的。
17.按照权利要求1所述的方法，其特征是在20℃-30℃下将0.5％-5％过量的三氯乙酸加入5H-二苯并〔b，f〕吖庚因和1.75-2.25倍摩尔量氰酸钠于甲苯中的悬浮液，并将整个混合物加热至40℃-80℃。
18.按照权利要求13所述的方法，其特征是在室温至25℃的温度下2％过量的三氯乙酸加入亚氨基茋和二倍摩尔量的氰酸钠组成的悬浮液中，然后将整个混合物加热至50℃-65℃。
19.按照权利要求12的方法，其特征是在氰酸钠的乙酸乙酯悬浮液中导入小量过量的氯化氢，然后加入至多与所用氰酸钠等摩尔量的亚氨基芪。
20.按照权利要求12所述的方法，其特征是将2％-10％过量的氯化氢导入氰酸钠在乙酸乙酯中的悬浮液，然后加入0.6-0.9倍所用的氰酸钠摩尔量的5H-二苯并〔b，f〕吖庚因，将整个混合物加热至40℃-70℃。
21.按照权利要求12所述的制备方法，其特征是在0℃至+80℃的温度下将5％过量的氯化氢导入氰酸钠于乙酸乙酯中的悬浮液，然后加入至多与所用氰酸钠等摩尔量的亚氨基芪。
22.按照权利要求12所述的制备方法，其特征是在+10℃至+120℃的温度下，将5％-40％摩尔过量的硫酸加入亚氨基茋于乙酸中的悬浮液，然后加入至少与所用亚氨基芪等摩尔量的氰酸钠。
23.按照权利要求1所述的方法，其特征是将5％-40％过量的硫酸加入5H-二苯并〔b，f〕吖庚因于乙酸中的悬浮液，然后每摩尔胺再加入1.25摩尔-1.75摩尔的氰酸钠。
24.按照权利要求12所述的制备方法，其特征是在+10℃至+120℃下，将5％-40％过量的硫酸加入亚氨基茋于乙酸中的悬浮液，然后每摩尔亚氨基芪再加入1.6摩尔的氰酸钠。
25.按照权利要求1所述的方法，其特征是将25％-75％过量氰酸导入5H-二苯并〔b，f〕吖庚因于乙酸中的悬浮液。
26.按照权利要求1所述的方法，其特征中先将1％-15％(摩尔)的氯化氢、然后再将25％-75％过量的氰酸导入5H-二苯并〔b，f〕吖庚因于甲苯、二甲苯、1，2-二氯甲烷或乙酸乙酯的悬浮液中。
27.按照权利要求1所述的方法，其特征是将25％-75％过量的氰酸导入0.8-0.96摩尔比的5H-二苯并〔b，f〕吖庚因和0.04-0.2摩尔比的亚氨基茋盐酸盐(总摩尔比为1)。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
| OR01 | Other related matters | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CX01 | Expiry of patent term |