CN103800448B

CN103800448B - 一种鹿仙草、滇制何首乌药物组合物及其制备方法、制剂和应用

Info

Publication number: CN103800448B
Application number: CN201410057728.8A
Authority: CN
Inventors: 刘宝
Original assignee: PU'ER SONGMAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Puer Songmao Diancao Liuwei Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2014-02-20
Filing date: 2014-02-20
Publication date: 2016-04-13
Anticipated expiration: 2034-02-20
Also published as: CN103800448A

Abstract

本发明公开了一种鹿仙草、滇制何首乌药物组合物及其制备方法、制剂和应用，属于药物制备技术领域。所述药物组合物包括按重量计的鹿仙草超微细粉45~55份和滇制何首乌超微细粉45~55份。所述制备方法首先将鹿仙草的杂物剔除、净选、清洗、晾晒、干燥至含水率≤3%；将鹿仙草、滇制何首乌分别用粗粉碎机粉碎过80~120目筛；将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎成粒径10~20μm的超微细粉，将滇制何首乌粗粉用振动磨粉碎成粒径8~15μm的超微细粉；将按重量计的鹿仙草超微细粉45~55份与滇制何首乌超微细粉45~55份混匀即可。所述制剂由该药物组合物加入药学上可接受的辅料制成。所述药物组合物可用于制备补肾壮阳、清热解毒的药物，具有生物利用度高、活性成分溶出快，药物吸收效果好的特点。

Description

一种鹿仙草、滇制何首乌药物组合物及其制备方法、制剂和应用

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种鹿仙草、滇制何首乌药物组合物及其制备方法、制剂和应用。

背景技术

鹿仙草（BalanophoraSimoensisS.Y.ChangetTam）为蛇菰科蛇菰属植物，含有丰富的三萜类、苯丙素类、甾醇类、鞣质类及黄酮类生物活性成分，具有补肝益肾、调经活血、清热解毒之功效，民间常用于阳痿、痛经、肝硬化腹水等的治疗。滇制何首乌为蓼科植物何首乌（polygonummultiflorumThunb.）干燥块根的加工炮制品，含有二苯乙烯苷类、蒽醌类、鞣质类及磷脂类生物活性成分，具有降血脂、解毒消痈、润肠通便的功效，不但可用于心脑血管疾病如动脉粥样硬化、脑血栓、心悸等的治疗，还具有提高免疫力、抗衰老、延年益智等功效。

依据中药组方理论，将滇制何首乌与鹿仙草混配用于肝肾阴虚、腰膝酸软、肠燥便秘等症的治疗具有事半功倍的疗效。然而，传统的中药饮片不但煎煮麻烦，使用不便，而且质量稳定性差，不易储存和保管，由于生物利用度低，导致原药的使用量偏高，这些缺陷早已成为制约中药饮片发展的主要障碍。因此，开发一种生物利用度高、药物活性成分溶出快，药物吸收效果好，原药用量小，质量稳定的新型鹿仙草、滇制何首乌药物组合物及其制备方法和制剂是非常有必要的。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种鹿仙草、滇制何首乌药物组合物；第二目的在于提供所述药物组合物的制备方法；第三目的在于提供所述药物组合物制成的制剂；第四目的在于提供所述药物组合物在制备补肾壮阳、降噪止咳、清热解毒药物中的应用。

本发明的第一目的是这样实现的，所述药物组合物包括按重量计的鹿仙草超微细粉45~55份和滇制何首乌超微细粉45~55份。

本发明的第二目的是这样实现的，包括预处理、粗粉碎、超微粉碎及混配工序，具体包括：

A、预处理：将鹿仙草中的杂物剔除，经净选、清洗、晾晒、干燥至含水率≤3%备用；

B、粗粉碎：将鹿仙草、滇制何首乌分别用粗粉碎机粉碎，过80~120目筛备用；

C、超微粉碎：将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎成粒径10~20μm的超微细粉，将滇制何首乌粗粉用振动磨粉碎成粒径为8~15μm的超微细粉；

D、混配：将按重量计的鹿仙草超微细粉45~55份与滇制何首乌超微细粉45~55份混配均匀即可。

本发明的第三目的是这样实现的，所述制剂由鹿仙草、滇制何首乌药物组合物加入药学上可以接受的辅料制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、贴膜剂、干粉吸入剂、口服控释片或注射剂。

本发明的第四目的是这样实现的，所述药物组合物在制备补肾壮阳、降噪止咳、清热解毒药物中的应用。

本发明所述的鹿仙草、滇制何首乌药物组合物由鹿仙草及滇制何首乌的超微细粉按照精确设定的组方混配制成。根据原药物理、化学性质及所含活性成分的差异性，本发明所述制备方法对不同原药选择了不同的超微粉碎方法。鹿仙草为多年生肉质草本植物，含有较多壁薄、质软的细胞，细胞中含有大量的脂肪油粒，采用气流式粉碎机粉碎效果好，细胞分离率高，破坏率低，使粉碎过程中原药细胞内的有效成分挥发少，在一定程度上形成损伤的细胞壁有利于提高药物摄入后活性成分的释放速度和释放量，相应的药物吸收率和生物利用度亦随之提高，避免了采用振动磨粉碎时，粉粒升温幅度偏大，导致脂肪油粒大量流失的技术问题。

何首乌炮制采用的是黑豆汁蒸片、蜂蜜及白酒浸渍法，所设定的工艺组合如蒸制温度、时间、切片厚度、重复次数等，能够最大限度地保留何首乌中的蒽醌、磷脂及多糖类物质的含量。经过炮制加工，何首乌形成质地坚硬的皱缩块片，细胞中的有效成分溶出不理想。本发明所述制备方法采用振动磨对其进行超微粉碎，所设定的研磨工艺组合能在原药颗粒表面形成丰富的伤痕与裂纹，有利于颗粒表面粗糙度及损伤度的增加，破碎成超微细粉的同时，又不会使处于亚稳的高能状态的粉粒由于范德华力和静电引力的作用产生二次团聚。

此外，本发明所述的药物组合物还调整了组方中鹿仙草、滇制何首乌超微细粉的配比，所设定的配比有利于提高两种原药中有效成分的溶出效果，例如全方剂中蒽醌类物质的溶出率较单味原药的溶出率要高，提高了药物的生物利用度，节省了中药材资源。由于加工成超微细粉，本发明所述药物组合物在混合均匀性，分剂量准确性、可压性及质量稳定性等方面均有较大改善，有利于加工成不同的剂型，从而精确控制药物的吸收速度，药效的保留时间等，满足不同患者的保健、治疗需求。

具体实施方式

下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

本发明所述的鹿仙草、滇制何首乌药物组合物包括按重量计的鹿仙草超微细粉45~55份和滇制何首乌超微细粉45~55份。

所述药物组合物优选包括按重量计的鹿仙草超微细粉50份和滇制何首乌超微细粉50份。

所述鹿仙草超微细粉的粒径为10~20μm，所述滇制何首乌超微细粉的粒径为8~15μm。

所述鹿仙草超微细粉中粒径为10~20μm的细粉的比例为90~95%，所述滇制何首乌超微细粉中粒径为8~15μm的细粉的比例为90~95%。

所述药物组合物是按以下方法制备的：

本发明所述鹿仙草、滇制何首乌药物组合物的制备方法，包括预处理、粗粉碎、超微粉碎及混配工序，具体包括：

所述制备方法还可以包括灭菌步骤，将混配均匀的药物组合物进行灭菌处理。

所述灭菌处理可以为干热灭菌、微波灭菌、热风循环干燥灭菌、远红外灭菌和臭氧灭菌中的任一种。

步骤A所述的清洗指的是使用流水漂洗。

步骤A所述的晾晒指的是置于自然阳光下，让鹿仙草自然气干。

步骤A所述的干燥可以为微波干燥、远红外干燥、热风循环干燥、真空冷冻干燥或太阳能干燥中的任一种。

所述的滇制何首乌是将生何首乌9~11kg切成2~4cm的薄片，与2-3kg黑豆汁混合，重复蒸制8~10次，每次5-8小时，直到透心为止，然后将蒸制后的何首乌片、蜂蜜、白酒按照10:0.4~0.6:0.4~0.6的重量比混合均匀，待蒸制后的何首乌片将蜂蜜、黄酒吸透，于60~70℃下干燥至含水率≤3%即可。

所述的黑豆汁是将黑豆1-1.5kg加入3倍重量的水，浸泡6~8h后熬制4~5h，滤过，第二次加入2倍重量的水，继续熬制3~4h，滤过，合并滤液，将滤液再熬制2~3h即可。

步骤B所述的粗粉碎机优选为Circoplex分级研磨机。

步骤C所述的将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎，气流粉碎机为TC-20型流化床超音速气流粉碎机，工作条件设定：进料量为0.8~1.5kg，耗气量为0.8~1.0m³/min，进气压力为0.7~0.9MPa，分级机转速为反转2400~2800r/min；所述的将滇制何首乌粗粉用振动磨粉碎，振动磨为ZM-2型高频振动磨，工作条件设定：磨介质为棒状或球状，磨介质直径为0.5~1.0mm，磨介质充填率为50~60%，磨介质物料比为4~5，粉碎时间为1~1.5h。

所述磨介质优选为棒状。

步骤D所述的混配优选将按重量计的鹿仙草超微细粉50份与滇制何首乌超微细粉50份混配均匀即可。

步骤D所述的混配均匀指的是将鹿仙草超微细粉及滇制何首乌超微细粉按配方比例混合后，置于介质搅拌磨中混合搅拌1.5~2.5min。

步骤D所述的混配均匀优选将鹿仙草超微细粉及滇制何首乌超微细粉按配方比例混合后，置于KDL-SPECIAL型介质搅拌磨中混合搅拌，工作条件设定：磨介质为棒状或球状，磨介质直径为0.5~1.0mm，磨介质充填率为70~80%，磨介质物料比为4~5，搅拌圆盘转速为1800~2200r/min，搅拌时间为1.5~2.5min。

所述磨介质优选为棒状。

步骤D所述的混配均匀后，药物组合物的粒径为6~12μm。

步骤D所述的混配均匀后，药物组合物中粒径为6~12μm的细粉的比例为92~96%。

本发明所述药物组合物的制剂，所述制剂由鹿仙草、滇制何首乌药物组合物加入药学上可以接受的辅料制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、贴膜剂、干粉吸入剂、口服控释片或注射剂。

所述药物组合物可用于制备补肾壮阳、降噪止咳、清热解毒的药物。

实施例1

——所述药物组合物的制备

A、预处理：取鹿仙草10kg，将其中的杂物剔除，经净选后用流水漂洗，再置于阳光下晾晒，自然气干至含水率不再变化，然后将鹿仙草置于RXH型热风循环干燥机中，干燥至含水率≤3%备用。

将黑豆1kg加入3倍重量的水，浸泡7h后熬制4.5h，滤过，第二次加入2倍重量的水，继续熬制3.5h，滤过，合并滤液，将滤液再熬制2.5h即可。

然后将生何首乌10kg切成2~4cm的薄片，与2.5kg黑豆汁混合，重复蒸制9次，每次8小时，直到透心为止，然后将蒸制后的何首乌片、蜂蜜、黄酒按照10:0.5:0.5的重量比混合均匀，待蒸制后的何首乌片将蜂蜜、白酒吸透，于65℃下干燥至含水率≤3%备用。

B、粗粉碎：将鹿仙草、滇制何首乌分别用Circoplex分级研磨机粉碎，过100目筛备用。

C、超微粉碎：将鹿仙草粗粉用TC-20型流化床超音速气流粉碎机粉碎，工作条件设定：进料量为1.2kg，耗气量为0.9m³/min，进气压力为0.8MPa，分级机转速为反转2600r/min，粉碎后鹿仙草超微细粉中粒径为10~20μm的细粉的比例为92%。

将滇制何首乌粗粉用ZM-2型高频振动磨粉碎，工作条件设定为：磨介质为棒状，磨介质直径为0.5mm，磨介质充填率为55%，磨介质物料比为4.5，粉碎时间为1.2h，粉碎后滇制何首乌超微细粉中粒径为8~15μm的细粉的比例为91%。

D、混配：将按重量计的鹿仙草超微细粉50份与滇制何首乌超微细粉50份混合，置于KDL-SPECIAL型介质搅拌磨中混合搅拌，工作条件设定：磨介质为球状，磨介质直径为1.0mm，磨介质充填率为75%，磨介质物料比为4.5，搅拌圆盘转速为2000r/min，搅拌时间为2min。混配均匀后，药物组合物中粒径为6~12μm的细粉的比例为94%。

实施例2

——补肾壮阳作用药理实验

实验材料：

（1）实验药品：实施例1制备的本发明所述药物组合物、滇制何首乌粉、鹿仙草粉、按重量比1:2、1:3、3:1、2:1混配而成的鹿仙草粉：滇制何首乌粉药物组合物、金匮肾气丸、阳性对照药材。其中，滇制何首乌粉及鹿仙草粉是按照《云南省中药饮片标准》（云YPBZ-0195-2013云YPBZ-0197-2013）所规定的质量标准进行制备和质检的。金匮肾气丸购自昆明中药厂、阳性对照药材为玛卡，购自云南天根玛卡产业有限公司。

（2）实验对象：昆明种雄性白鼠，体重200±20g，由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，合格证SCXK（军）2007-004。

（3）实验设备：电刺激仪（北京耀洋康达医疗仪器有限公司生产型号KT-90）

实验方法：

选择昆明种雄性白鼠88只，体重200±20g，iP乌拉坦（0.6g/ml，1.5g/kg）麻醉，酒精消毒阴囊皮肤，摘除双侧睾丸。术后肌注青霉素2万单位/kg。去势手术后第三天将白鼠随机分为11组：即滇制何首乌粉组，鹿仙草粉组，本发明所述药物组合物组，不同重量比的鹿仙草粉：滇制何首乌粉药物组合物（1：2、1：3、3:1、2:1）组，金匮肾气丸组，阳性对照组和空白对照组，另设正常对照组，每组8只，按表1剂量灌胃给药，空白对照组、正常对照组灌服等量生理盐水。给药20天后，将电刺激仪刺激电极放置于白鼠阴茎部位，给予4mA，25V电压的电刺激。记录从刺激开始至阴茎勃起时间（勃起潜伏期s）实验结果见表1。将动物处死迅速称取包皮腺、前列腺，计算脏器指数（内脏重量g/体重g），实验结果见表2。

表1不同实验药品对去势白鼠阴茎勃起潜伏期的影响（X±SD）

与去势模型组相比*P＜0.05，**P＜0.01。

表2不同实验药品对去势白鼠包皮腺、前列腺重量及脏器指数的影响（X±SD，n=8）

与去势模型组相比*P＜0.05，**P＜0.01。

实验结果：

本实验的雄性白鼠为去势所造成的肾虚动物模型，去势模型空白对照组白鼠各生殖器重量及脏器指数均明显低于正常对照组。而滇制何首乌粉组，鹿仙草粉组，本发明所述药物组合物组及不同重量比的鹿仙草粉：滇制何首乌粉药物组合物（1：2、1：3、3:1、2:1）组的包皮腺重量及脏器指数与去势模型空白对照组相比，均有显著的差异（P<0.05）。其中，本发明所述药物组合物组的前列腺重量、脏器指数和阴茎勃起潜伏期与去势模型组相比均有非常显著的差异（P<0.01），其作用效果好于阳性对照组（0.01<P<0.05）。说明采用本发明所述方法制备的药物组合物具有良好的补肾功能，壮阳效果显著。

实施例3

——降噪清热作用药理实验

实验材料：

（1）实验药品：实施例1制备的本发明所述药物组合物、滇制何首乌粉、鹿仙草粉、按重量比1:2、1:3、3:1、2:1混配而成的鹿仙草粉：滇制何首乌粉药物组合物、板蓝根。其中，滇制何首乌粉及鹿仙草粉是按照《云南省中药饮片标准》（云YPBZ-0195-2013云YPBZ-0197-2013）所规定的质量标准进行制备和质检的。板蓝根购自湖北金龙福药业有限公司。

（2）实验对象：昆明种雄性白鼠，体重22±2g，由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，合格证SCXK（军）2007-004。

实验方法：

取昆明种白鼠72只，雌雄各半，体重22±2g，随机分成滇制何首乌粉组，鹿仙草粉组，本发明所述药物组合物组，不同重量比的鹿仙草粉：滇制何首乌粉药物组合物（1：2、1：3、3:1、2:1）组，板蓝根组，对照组，每组8只。禁食不禁水12h后，每组分别灌胃药液0.5ml，对照组灌服蒸馏水0.5ml。灌胃给药0.5h后，分别将9只白鼠（各组1只）置于3000ml密封的玻璃容器内，每次均恒压喷雾浓氨水（25~28%NH₄OH）30s刺激白鼠致咳，将白鼠停留在容器内30s后取出，观察咳嗽次数/min及咳嗽潜伏期s，采用t检验进行数据统计分析，实验结果见表3。

表3不同实验药品对白鼠氨水引咳作用的影响

组别	剂量（g/kg）	咳嗽次数/min	咳嗽潜伏期（s）
				对照	-	30.50 ± 4.43	13.59 ±7.47
本发明所述药物组合物	0.08	12.20±4.42²)	38.70 ± 12.12²)
				药物组合物（1:2）	0.08	14.90±5.21²)	27.86±11.09²)
药物组合物（1:3）	0.08	17.20 ±4.10²)	27.50± 12.53²)
				药物组合物（3:1）	0.08	14.98±3.53²)	30.34±10.34²)
药物组合物（2:1）	0.08	15.36±5.12²)	29.35±11.15²)
				鹿仙草粉	0.08	14.30± 6.06²)	30.50± 9.26²)
滇制何首乌粉	0.08	19.42±5.82²）	20.34±10.31²)
				板蓝根	0.08	20.70 ±7.54²)	20.40 ± 6.92¹)

实验结果：

由以上实验结果可以看出，本发明所述药物组合物对小鼠浓氨水引咳具有显著的镇咳、止咳作用，可显著减少白鼠每分钟咳嗽次数及延长咳嗽的潜伏期。说明采用本发明所述方法制备的药物组合物具有良好的降噪止咳，清热解毒，润肺去火的功效。

Claims

1.一种鹿仙草、滇制何首乌药物组合物，其特征在于所述药物组合物为按重量计的鹿仙草超微细粉50份和滇制何首乌超微细粉50份；所述鹿仙草、滇制何首乌药物组合物的制备方法包括预处理、粗粉碎、超微粉碎及混配工序，具体包括：

A、预处理：将鹿仙草中的杂物剔除，经净选、清洗、晾晒、干燥至含水率≤3%备用；将生何首乌9~11kg切成2~4cm的薄片，与2~3kg黑豆汁混合，重复蒸制8~10次，每次5~8小时，直到透心为止，然后将蒸制后的何首乌片、蜂蜜、白酒按照10:0.4~0.6:0.4~0.6的重量比混合均匀，待蒸制后的何首乌片将蜂蜜、白酒吸透，于60~70℃下干燥至含水率≤3%得到滇制何首乌；

B、粗粉碎：将鹿仙草、滇制何首乌分别用粗粉碎机粉碎至过80~120目筛备用；

C、超微粉碎：将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎成粒径10~20μm的超微细粉，气流粉碎机为TC-20型流化床超音速气流粉碎机，工作条件设定：进料量为0.8~1.5kg，耗气量为0.8~1.0m³/min，进气压力为0.7~0.9MPa，分级机转速为反转2400~2800r/min；将滇制何首乌粗粉用振动磨粉碎成粒径为8~15μm的超微细粉，振动磨为ZM-2型高频振动磨，工作条件设定：磨介质为棒状或球状，磨介质直径为0.5~1.0mm，磨介质充填率为50~60%，磨介质物料比为4~5，粉碎时间为1~1.5h；

D、混配：将按重量计的鹿仙草超微细粉50份与滇制何首乌超微细粉50份混配均匀即可。

2.根据权利要求1所述的鹿仙草、滇制何首乌药物组合物，其特征在于所述黑豆汁是将黑豆1~1.5kg加入3倍重量的水，浸泡6~8h后熬制4~5h，滤过，第二次加入2倍重量的水，继续熬制3~4h，滤过，合并滤液，将滤液再熬制2~3h即可。

3.根据权利要求1所述的鹿仙草、滇制何首乌药物组合物，其特征在于步骤D所述混配均匀是将鹿仙草超微细粉及滇制何首乌超微细粉按配方比例混合后，置于KDL-SPECIAL型介质搅拌磨中混合搅拌，工作条件设定：磨介质为棒状或球状，磨介质直径为0.5~1.0mm，磨介质充填率为70~80%，磨介质物料比为4~5，搅拌圆盘转速为1800~2200r/min，搅拌1.5~2.5min；混配均匀后的药物组合物中粒径为6~12μm细粉的比例为92~96%。

4.根据权利要求1所述的鹿仙草、滇制何首乌药物组合物，其特征在于所述鹿仙草、滇制何首乌药物组合物加入药学上可以接受的辅料制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、贴膜剂、干粉吸入剂或注射剂。

5.一种权利要求1所述鹿仙草、滇制何首乌药物组合物在制备降燥止咳药物中的应用。