CN103800356A

CN103800356A - 一种治疗小细胞癌的药物组合物及其应用

Info

Publication number: CN103800356A
Application number: CN201410070973.2A
Authority: CN
Inventors: 孙折玉; 王萍; 杨洪霞; 王栾秋; 韩淑红
Original assignee: Individual
Current assignee: Qingdao Tumour Hospital
Priority date: 2014-02-28
Filing date: 2014-02-28
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2034-02-28

Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及一种抑制肿瘤细胞增殖的组合物，具体涉及一种治疗小细胞癌的药物组合物，该药物组合物由芒果苷与依托泊苷组成。其中，芒果苷与依托泊苷的摩尔比为20:0.5～5，优选为20:2.5～3.5，更优选为20:3。

Description

一种治疗小细胞癌的药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及抑制肿瘤细胞增殖的组合物，具体涉及一种治疗小细胞癌的药物组合物及其应用。

背景技术

近年来，肺癌、原发性肝癌、结直肠癌、妇科恶性肿瘤等的发病率逐年上升，已成为严重危害人类健康的最常见的恶性肿瘤，给我们的社会、经济、生活带来诸多不变。

肺癌为目前发病率较高肿瘤，小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个未分化癌分型，在肺癌中所占的比例约20～25%，小细胞肺癌分为局限期和广泛期，大多数小细胞肺癌诊断时已为广泛期，局限期最多占1/3。由肺Kulchitsky细胞（库尔契茨基氏细胞）恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种。该病男性多发于女性；发病部位以大支气管（中心型）居多。临床特点为:肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征，恶性程度高，侵袭性极强，临床过程迅速。虽然小细胞肺癌放化疗初期有效率高，但大部分病人出现复发，需要二线治疗，疗效尚不能令人满意，因此，寻求有效治疗小细胞肺癌方案为目前亟待解决问题。

依托泊苷（式I）是自植物鬼臼中提取的木脂体类有效成分鬼臼毒素的半合成衍生物，中文别名为鬼白乙叉甙，依托泊甙或表鬼白毒吡喃葡萄糖；其是一种临床常用的抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，作用于晚S 期及G2期，其作用位点是拓扑异构酶II，形成本品、酶和DNA 三者间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓扑异构酶II的功能，使DNA损伤后难以修复。由于本品与DNA拓扑异构酶的结合是可逆的，并作用于细胞周期中持续时间较长的S期、G2期，因此，常规口服或血液给药形成的血药浓度越高、持续时间长，疗效越好，同时对骨髓和胃肠等的毒性也越大。

式I

芒果苷（式II），又称芒果素，莞知母宁。淡灰黄色针状结晶（50%乙醇）。熔点267～272℃（分解）。旋光度+43.3°（c=0.9，吡啶），32°（乙醇）。略溶于甲醇、乙醇、水、可溶于热稀甲醇、热稀乙醇，不溶于非极性溶剂。存在于漆树科植物芒果（Mangifera indica L.）的果实、叶、树皮，百合科植物知母（Anemarrhena asphodeloides Bge.）的根茎、地上部分，鸢尾科植物射干[Belamcanda chinensis（L.）DC.]的花、叶等植物中。其具有抑制中枢神经系统、抗炎、抑菌、抗单纯疱疹病毒HSV-2，利胆和免疫作用，缓解HSV-2病毒引起的骶骨神经根病：表现为臀部或股部疼痛或感觉异常、尿潴留，它伴随症还有直肠炎、尿道炎综合征等。

式II

目前，尚未见依托泊苷与芒果苷联合使用治疗小细胞肺癌的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗小细胞肺癌的药物组合物，尤其涉及由芒果苷与依托泊苷组成的药物组合物。

上述组合物中，芒果苷与依托泊苷的摩尔比为20:0.5～5，优选为20:2.5～3.5，更优选为20:3。

本发明的另一个目的是提供一种含有上述组合物的药物制剂，所述组合物可以根据需要和药学上可接受的辅料制备成合适的药物制剂用于肿瘤治疗，如口服制剂、注射制剂等。

所述药物制剂优选为口服制剂，所述口服制剂选自片剂、胶囊、缓释片剂、丸剂、颗粒剂、分散片、散剂。所述口服制剂所选用的辅料选自淀粉、预胶化淀粉、淀粉浆、β-环糊精、卡波姆、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇（PEG）、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中的一种或几种。上述制剂的所用辅料及制备方法均可采用其常规的辅料和制备方法制得。

本发明的另一个目的是提供所述组合物在制备治疗小细胞肺癌中的应用。

上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将上述药物组合物制备成合适的药物制剂以方便用药，对于本发明镇痛的药物组合物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠镇痛的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。

本发明的药物组合物，在本发明的摩尔比范围内，在抑制肿瘤方面表现出明显的协同作用。在应用中可以明显降低依托泊苷的用量，节省了成本并且降低了依托泊苷的毒副作用。

具体实施方式

下面将进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。

实施例1

取相应摩尔比的芒果苷和依托泊苷，混匀即得本发明的药物组合物。芒果苷和依托泊苷摩尔比分别为20：0.5，20：2.5，20：3，20：3.5，20：5。

本发明药物组合物在人肿瘤细胞株体外生长抑制的协同作用。

将人小细胞肺癌细胞株（NCIH446）细胞悬浮在含有10%（小）牛胎儿血清的细胞培养液中，以5×10³/孔播种于96孔细胞培养盘。在培养24小时后，分别加入芒果苷，依托泊苷或两者组合物以不同浓度比混合加入培养液里。培养72小时后作MTT测定。用四氮唑盐（MTT)法染色并计算单用及联用时对细胞增殖的抑制率。

根据T.C. Chou在其技术论文提出的标准确立特定的药物组合物是否具有协同、相加或拮抗作用，所述论文发表在杂志Pharmacological reviews，Volume 58，pages 621-681(2006) 中。所述多组分协同作用利用如下公式计算：

A/Ae+B/Be+C/Ce+D/De=CI

A、B、C和D是指中药单体组合物的剂量，Ae、Be、Ce和De是指单独采用单一中药单体达到单体组合物的抑制率所需的单个组分的剂量，当X值小于1时，说明组分具有协同作用，X值等于1或大于1时说明组分具有等效或拮抗作用。用CalcuSyn统计软件及联合用药指数值（CI)法进行数据分析。当CI<1时，为协同作用，CI=1时，为相加作用；CI>1时，为拮抗作用。具体结果见下表：

药物单用及联合使用对NCIH446细胞株的效果

药物浓度（微米/L）	细胞生长抑制率（%）	CI值
			芒果苷（1微米/L）	2.4±0.2
芒果苷（2微米/L）	3.1±0.3
			芒果苷（40微米/L）	7.3±0.5
芒果苷（80微米/L）	10.5±0.7
			芒果苷（160微米/L）	13.5±0.9
依托泊苷（1微米/L）	13.2±1.1
			依托泊苷（2微米/L）	26.3±2.0
依托泊苷（6微米/L）	37.9±1.5
			依托泊苷（10微米/L）	53.8±2.2
依托泊苷（16微米/L）	67.2±2.4
			芒果苷（20微米/L）+依托泊苷（1微米/L）	37.6±3.4	0.261
芒果苷（20微米/L）依托泊苷（2微米/L）	40.3±3.6	0.44
			芒果苷（20微米/L）依托泊苷（4微米/L）	56.1±2.5	0.417
芒果苷（40微米/L）依托泊苷（6微米/L）	79.2±3.7	0.12
			芒果苷（40微米/L）依托泊苷（2微米/L）	48.3±3.9	0.316

实施例2

依托泊苷 2.5份

芒果苷 12份

微晶纤维素 52 份

预胶化淀粉 42 份

交联羧甲基纤维素钠 15 份

硬脂酸镁 2.5份

制备工艺：将依托泊苷、芒果苷和辅料分别粉碎过80目筛，将依托泊苷、芒果苷与微晶纤维素、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维钠充分混合，10%淀粉浆制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，片重500mg。

实施例3

80例广泛期SCLC患者经病理确诊，随机分为两组，治疗组40 例，对照组40 例。两组在年龄、性别方面无显著差异。治疗前做血常规、肝肾功能、心电图等检查均无明显异常，无化疗禁忌症。

治疗组：男22 例，女18 例；年龄29-72岁，平均47 岁；患者身高1.61±0.21M，体重60±5Kg， VP-16平均日剂量为159mg。口服本发明实施例2制备的片剂（以依托泊苷计1mg/kg），每周期第1 天使用，根据患者需要，配合水化、止吐等，水化、止吐等均是本领域常规采用的措施；21 天为一周期。年龄＞65岁化疗药物用上述剂量的2/3。

对照组：男23 例，女17 例；平均45岁。患者身高1.62±0.15M，体重63±5Kg，口服依托泊苷片，用法用量同前。如果因为受试者的毒性恢复未满足下一周期治疗标准，可适当推迟后续周期的开始时间，但推迟时间最长不能超过14 天。两个周期后评价疗效。

按WHO 实体瘤近期疗效标准，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。

CR ：肿块完全消失，维持1个月以上；

PR ：肿块缩小＞50％，维持＜1个月；

NC ：肿块缩小＜50％或增大＜25％；

PD ：肿块增大＞25％或出现新病灶。

有效率为CR+PR，化疗两个周期后评价疗效；疾病控制率(CR+PR+SD) 指病灶缩小或持续稳定超过2个月。

在患者接受1 个周期治疗时，进行安全性分析。毒性反应根据WHO 抗癌药急性和亚急性毒性表现和分级标准进行观察记录和判断，分为0-4级。

具体结果如下：

疗效结果：

组别	CR	PR	SD	PD
					治疗组	5	23	11	1
对照组	1	15	17	7

毒副反应

骨髓抑制	0	I	II	III	IV
						治疗组	15	9	8	5	3
对照组	8	9	6	11	6

本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims

1.一种抑制肿瘤增殖的药物组合物，其特征在于，其由芒果苷与依托泊苷组成，芒果苷与长春新碱的摩尔比为20:0.5～5。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述芒果苷与长春新碱的摩尔比优选为20:2.5～3.5。

3.根据权利要求1和2所述的组合物，其特征在于，所述芒果苷与长春新碱的摩尔比优选为20:3。

4.一种含有权利要求1所述组合物的药物制剂，其特征在于，所述组合物可以根据需要和药学上可接受的辅料制备成合适的药物制剂。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂优选为口服制剂。

6.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗小细胞癌中的应用。