CN103788014A - 制备10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮和喹硫平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种喹硫平母环中间体的合成方法,该方法包括经2-硝基-2’-羧基二苯硫醚酯化,在合适的条件下,硝基还原同时与酯氨解,一锅法得到产物10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮的步骤。该方法与传统方法相比,具有操作简单,收率高,更适合于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物及有机合成技术领域,具体涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法,化学名为10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮,该化合物是一种用于制备喹硫平的中间体。
背景技术
半富马酸喹硫平(quetiapine hemifumarate, 1, 商品名为Seroquel), 化学名为11-[4-[2-( 2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b, f] [1, 4]硫氮杂半富马酸盐, 最早由英国阿斯利康公司研制开发, 由FDA于1997年批准上市的一线非典型性吩噻嗪类抗精神病药,可阻断脑内多巴胺(DA)及5-羟色胺(5-HT)等多重神经递质受体, 对精神分裂症的各种症状有广谱的疗效,因而开发该药物具有广阔的市场前景。
10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮合成方法归纳以前的文献主要有以下三条:其路线一为通过2-氨基二苯硫醚和氯甲酸苯酯反应生成2-苯基硫代苯基氨基甲酸苯酯,通过多聚磷酸分子内关环,合成10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮(EP282236),此路线的收率较高,但反应过程中生成环境污染大的苯酚,不适合工业化生产;路线二,2-氨基二苯硫醚与三光气生成异氰酸酯,再在PPA的作用下环合,此方法的收率提高,但在反应中引入了毒性很大的三光气,在工业生产中,受到较大限制(中国医药工业杂志,2004, 35(12):705-707.);路线三,文献选用邻卤代硝基苯和硫代水杨酸反应,所得产物以FeSO4还原,进一步用浓硫酸脱水环合而制的母环。虽原料在该路线中较路线一和二易得,经FeSO4还原后生成Fe(OH)3为胶状物质,后处理麻烦(中国新药杂志,2007,16(11),867-868)。
发明内容
本发明的所要解决的技术问题是克服现有技术的不足,提供一种简便、高效、易于工业化操作的合成10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮方法,进而制备出喹硫平。
为解决以上技术问题,本发明采取如下技术方案:
一种制备10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮式(Ⅰ)的方法,包括以下步骤:
1)在合适的溶剂中,以2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)为起始原料,与醇R1OH或者相应的卤代物R1X,在合适的条件下,进行酯化反应,得到硝基酯类化合物式(Ⅲ);
其中:R代表饱和烷烃,烷氧烃,不饱和烷烃,不饱和烷氧烃,苄基,取代苄基;
2)在合适的溶剂中,相应的硝基酯式(Ⅲ)经硝基还原,同时与酯进行分子内关环,析晶,得到10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮式(Ⅰ)。
所述步骤1)和步骤2)在同一反应器中进行,所述步骤1)制备的式(Ⅲ)无需进一步纯化,直接进行步骤2)的反应,最终得到高纯的式(Ⅰ)产品。
所述步骤1)中的溶剂根据反应试剂为醇或者相应的卤代烷对应选择醇类ROH或非质子性溶剂,所述非质子性溶剂选自丙酮,乙腈,乙酸乙酯,甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种,所述溶剂的用量为每摩尔式(Ⅲ) 100ml~1500ml。
进一步地,所述非质子性溶剂选自丙酮,乙腈,乙酸乙酯或甲苯,所述溶剂的用量为每摩尔式(Ⅲ) 300ml~800ml。
所述醇R1OH与2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)的摩尔比为1:1~6:1,优选为1.5:1~2:1;所述R1X用量与2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)的摩尔比为1:1~1.2:1,优选为1:1~1.1:1。
在一个具体的实施方式中,所述反应试剂包含卤代物R1X时,加入适量的缚酸剂,所述缚酸剂选自碳酸钾或碳酸钠,所述缚酸剂与式(Ⅱ)的摩尔比为0.5:1~3:1,优选0.6:1~1:1。
所述步骤1)和步骤2)的反应温度为0℃-120℃,优选20℃-80℃。
所述步骤2)中的溶剂为质子性溶剂,优选甲醇,乙醇或水,所述溶剂的用量为每摩尔式(Ⅱ)100ml~1500ml,优选为200ml~600ml。
所述步骤2)中还原硝基采用酸性体系加活泼金属的方法,酸性体系选自盐酸或醋酸,活泼金属选自铁粉,锌粉,锡粉或氯化亚锡,控制酸性pH≤2。
所述步骤2)中还原硝基采用金属催化加氢的方法,金属催化剂选自Pd、Pt、Ni、Ru单体或负载于载体表面或者其不同价态的物质,所述催化剂用量与式(Ⅲ)的摩尔比为0.01:1~0.2:1,优选0.05:1~0.1:1。
所述步骤2)中析晶温度为0-50℃。所述步骤2)中析晶步骤前还包括酸洗或者加入溶剂溶解的后处理步骤,再过滤析晶得到高纯度的式(Ⅰ)。
一种用于合成喹硫平的方法,包括以下步骤:
1)通过权利要求1的方法制备式(Ⅰ);2)将步骤1)制得的式(Ⅰ)与三氯氧磷反应进行氯化,氯化后的产物与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪反应,再与富马酸成盐制得半富马酸喹硫平。
一种用于合成喹硫平的方法,包括以下步骤:
1)通过权利要求1的方法制备式(Ⅰ);2)将式(Ⅰ)与三氯氧磷反应进行氯化,氯化后的产物与哌嗪反应,再与2-(2-氯乙氧基)乙醇或二甘醇单磺酸酯反应,再与富马酸成盐制得半富马酸喹硫平。
本发明的合成方法采用简单的方法,将羧基酯化,提高关环反应的活性,同时,将硝基还原与分子内关环采用一锅烩的办法,克服传统路线中采用的剧毒品以及其他金属还原带来的后处理繁琐,环境友好度差的缺点,同时提高了反应收率,简便后处理方法,处理时间短,反应温和,操作简单,合适产品的工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步展开说明,但需要指出的是,本发明的发明并不限于下面的实施方式,这些实施方式不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
步骤(1)在合适的溶剂中,以2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)为起始原料,与醇或者相应的卤代物,在合适的条件下,进行酯化反应,得到硝基酯类化合物式(Ⅲ)。
步骤(2)在合适的溶剂中,硝基酯类化合物式(Ⅲ)经还原,同时与酯进行分子内关环,得到10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮式(Ⅰ)。
本发明的上述方法中:步骤(1)中所述的合适的溶剂为常用的有机溶剂,根据所用的反应试剂不同,有较大的差异;①当所用反应试剂为R1OH时,选用R1OH作为反应溶剂,溶剂用量为每摩尔2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)100ml~1500ml,优选为300ml~800ml;脱水剂为浓硫酸时,浓硫酸用量为每克2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)0.1ml-2.0ml,优选0.5ml-1.0ml,反应温度为0℃-120℃,优选温度为ROH的沸点,例如20℃-80℃;当用氯化亚砜做酯化反应时,氯化亚砜与2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)的摩尔比为1:1~6:1,优选比例为1.5:1~2:1,氯化亚砜采用0~20℃滴加,滴加完毕后自然升至室温或加热到回流至反应完全,或者2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)与1.0当量至5当量的氯化亚砜加热至回流至反应完全,氯化亚砜当量优选为1.2当量至2当量,旋蒸掉过量的氯化亚砜后,加入R1OH加热至反应完全,溶剂用量为每摩尔2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)100ml~1500ml,优选为300ml~800ml;②当选用的反应试剂为R1X时,X代表氯、溴、碘,反应溶剂常用的非质子性溶剂,如丙酮,乙腈,乙酸乙酯,甲苯,N,N-二甲基甲酰胺等,优选丙酮,乙腈,乙酸乙酯,甲苯。RX用量与2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)的摩尔比为1:1~1.2:1,优选1:1~1:1.1,加入适量的缚酸剂,如碳酸钾,碳酸钠,缚酸剂用量与2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)摩尔比为0.5:1~3:1,优选0.6:1~1:1,反应温度为0℃-120℃,优选20℃-80℃。
在一个具体的实施方式中,当反应溶剂为ROH和RX时,减压蒸除溶剂,水洗,即得硝基酯类化合物式(Ⅲ),无需纯化。
步骤(2)中,所述的合成的溶剂为质子性溶剂,优选甲醇,乙醇,水,溶剂用量为每摩尔2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)100ml~1500ml,优选为200ml~600ml。
步骤(2)还原硝基可采用两种方法,①采用酸性体系加活泼金属方法,酸性体系优选盐酸或醋酸,活泼金属优选铁粉,锌粉,锡粉,氯化亚锡,控制酸性pH小于等于2;②采用金属催化加氢时,溶剂为极性溶剂,优选甲醇乙醇等,溶剂用量为每摩尔2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)100ml~1500ml,优选为200ml~800ml,金属催化剂包括但不限于Pd、Pt、Ni、Ru 等单体或负载于载体表面,或者其不同价态的物质,金属催化剂用量与式(Ⅲ)的摩尔比为0.01:1~0.2:1,优选0.05:1~0.1:1,供氢体包括,氢气或者铵盐,反应压力为1.0~10.0个大气压,优选1.0~2.1个大气压。
在反应完全后,根据不同的反应体系进行相应的后处理:①采用酸性体系加活泼金属方法,冷却至0℃-50℃,优选0℃-20℃,过滤,用6N的盐酸洗涤固体,即得10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮式(Ⅰ);②采用金属催化加氢时,到达反应终点,卸去压力,体系加热至回流,趁热过滤,滤液冷却至0℃-50℃,优选0℃-20℃,析晶,过滤即得10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮式(Ⅰ)。
通过本发明的方法制备的10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮式(Ⅰ)药物中间体,可在其基础上通过常规方法制备得到喹硫平,例如将本发明制得的式(Ⅰ)与三氯氧磷反应进行氯化,氯化后的产物与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪反应,再与富马酸成盐制得半富马酸喹硫平;或将本发明制得的式(Ⅰ)与三氯氧磷反应进行氯化,氯化后的产物与哌嗪反应,再与2-(2-氯乙氧基)乙醇或二甘醇单磺酸酯反应,再与富马酸成盐制得半富马酸喹硫平。
在上下文中,所有的温度均以℃表示。在后面的实施例中,“常规后处理”表示:如果需要,加入水,根据需要调节pH值至1-13(取决于产物的构成),混合物用乙酸乙酯、氯仿或者二氯甲烷萃取,分离各相,有机相用无水硫酸钠或者无水硫酸镁干燥,减压蒸馏,产物通过鬼叫色谱法和/或重结晶提纯,Rf值在硅胶上获得。
下面将通过实施例来进一步描述本发明,但并非用于限定本发明。
实施例1 2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸甲酯的制备
将2-硝基-2’-羧基二苯硫醚(10g ,0.0364mol)加入到100ml无水甲醇中,滴加5ml浓硫酸,加热回流至反应完全,减压回收溶剂,加入50ml水洗,得到淡黄色固体2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸甲酯(10.3g,收率98%)。
实施例2 2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸甲酯的制备
将2-硝基-2’-羧基二苯硫醚(10g ,0.0364mol)加入到100ml无水甲醇中,冰浴下滴加SOCl2(8.7g,0.0727mol),滴加完毕,加热回流至反应完全,减压回收溶剂,加入50ml水洗,得到淡黄色固体2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸甲酯(10.4g,收率99%)。
实施例3 2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸苄酯的制备
将2-硝基-2’-羧基二苯硫醚(10g ,0.0364mol)和碳酸钾(5g,0.0364)加入到100ml丙酮中,室温下加入苄溴(6.5g,0.038mol),搅拌至反应完全,减压回收溶剂,加入50ml水洗,得到淡黄色固体2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸苄酯(13.2g,收率99.5%)。
实施例4 10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮的制备
将2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸甲酯(5.8g ,0.02mol)和6N的盐酸(70ml)混合后,加入锌粉(5.12g,0.08mol),加热回流至反应完全后,降温至20℃,过滤,滤饼用50ml水洗,得到白色固体10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮(4g,收率88.1%)。
实施例5 10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮的制备
将2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸甲酯(5.8g ,0.02mol)和醋酸(70ml)混合后,加入锌粉(5.12g,0.08mol),加热回流至反应完全后,加入15ml水,降温至20℃,过滤,滤饼用50ml水洗,得到类白色固体10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮(4.24g,收率93.4%)。
实施例6 10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮的制备
将2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸苄酯(5.8g,0.02mol)和甲醇(70ml)加入反应釜中,加入10%Pd/C(0.5g),氮气置换3次,氢气置换3次,调节压力至0.2Mpa,室温反应至完全,卸去压力,再加入30ml甲醇,加热至回流,趁热过滤,降温至20℃析出白色固体, 10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮(3.88g,收率85.4%)。
尽管上文对本发明的具体实施方式给予了详细描述和说明,但是应该指明的是,我们可以依据本发明的构想对上述实施方式进行各种等效改变和修改,其所产生的功能作用仍未超出说明书所涵盖的精神时,均应在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述步骤1)和步骤2)在同一反应器中进行,所述步骤1)制备的式(Ⅲ)无需进一步纯化,直接进行步骤2)的反应;所述步骤1)和步骤2)的反应温度为0℃-120℃,优选20℃-80℃。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述步骤1)中的溶剂根据反应试剂为醇或者相应的卤代烷对应选择醇类ROH或非质子性溶剂,所述非质子性溶剂选自丙酮,乙腈,乙酸乙酯,甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种,所述溶剂的用量为每摩尔式(Ⅲ) 100ml~1500ml;所述非质子性溶剂优选选自丙酮,乙腈,乙酸乙酯或甲苯,所述溶剂的用量优选为每摩尔式(Ⅲ) 300ml-800ml。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述醇R1OH与2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)的摩尔比为1:1~6:1,优选为1.5:1~2:1;所述R1X用量与2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(Ⅱ)的摩尔比为1:1~1.2:1,优选为1:1~1.1:1。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述反应试剂包含卤代物R1X时,加入适量的缚酸剂,所述缚酸剂选自碳酸钾或碳酸钠,所述缚酸剂与式(Ⅱ)的摩尔比为0.5:1~3:1,优选0.6:1~1:1。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述步骤2)中的溶剂为质子性溶剂,优选甲醇,乙醇或水,所述溶剂的用量为每摩尔式(Ⅱ)100ml~1500ml,优选为200ml~600ml。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述步骤2)中还原硝基采用酸性体系加活泼金属的方法,酸性体系选自盐酸或醋酸,活泼金属选自铁粉,锌粉,锡粉或氯化亚锡,控制酸性pH≤2。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述步骤2)中还原硝基采用金属催化加氢的方法,金属催化剂选自Pd、Pt、Ni、Ru单体或负载于载体表面或者其不同价态的物质,所述催化剂用量与式(Ⅲ)的摩尔比为0.01:1~0.2:1,优选0.05:1~0.1:1。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述步骤2)中析晶温度为0-50℃;所述步骤2)中析晶步骤前还包括酸洗或者加入溶剂溶解的后处理步骤,再过滤析晶得到高纯度的式(Ⅰ)。
10.一种用于合成喹硫平的方法,包括以下步骤:
1)通过权利要求1的方法制备式(Ⅰ);
2)将步骤1)制得的式(Ⅰ)与三氯氧磷反应进行氯化,氯化后的产物与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪反应,再与富马酸成盐制得半富马酸喹硫平;
或将式(Ⅰ)与三氯氧磷反应进行氯化,氯化后的产物与哌嗪反应,再与2-(2-氯乙氧基)乙醇或二甘醇单磺酸酯反应,再与富马酸成盐制得半富马酸喹硫平。
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