CN101296884A - 亚氨基衍生物的铁催化交叉偶联反应 - Google Patents

亚氨基衍生物的铁催化交叉偶联反应 Download PDF

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CN101296884A CNA2006800382283A CN200680038228A CN101296884A CN 101296884 A CN101296884 A CN 101296884A CN A2006800382283 A CNA2006800382283 A CN A2006800382283A CN 200680038228 A CN200680038228 A CN 200680038228A CN 101296884 A CN101296884 A CN 101296884A
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Abstract

本发明公开了使用铁催化剂由通式A-N=C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制备通式A-N=C(D)(B)化合物的方法,其中所述方法由方程式(I)表示。

Description

亚氨基衍生物的铁催化交叉偶联反应
[0001]本申请要求2005年10月17日提交的题为“亚氨基衍生物的铁催化交叉偶联反应”的美国临时专利申请第60/727,971号以及2005年10月18日提交的题为“亚氨基衍生物的铁催化交叉偶联反应”的美国临时专利申请第60/727,604号的优先权,二者连同其附图在此均全部并入作为参考。
发明背景
发明领域
[0002]本发明涉及有机化学、药物化学、精细化学品和材料化学领域。本发明具体涉及亚胺酰卤、磺酸盐和磷酸盐与有机金属试剂在铁配合物作为催化剂或预催化剂存在下的交叉偶联反应。
相关技术的描述
[0003]铁是地球上最丰富的金属之一,并且与通常用作交叉偶联反应催化剂的诸如钯或镍的其它金属截然相反的是,它是最廉价和最环境友好的金属之一。尽管有这些优点,令人惊讶的是,迄今为止,与其它过渡金属相比,铁在催化领域使用程度较低并且仅已知少数实例,其中铁试剂催化交叉偶联反应(Fürstner,A.and Martin,R.;Chemistry Lett.2005,34,624-629)。
[0004]Kochi等人(Tumura,M.;and Kochi,J.K.;J.Am.Chem.Soc.1971,93,1487)于1971年首先报道了铁盐(如氯化铁(II、III))是烷基和芳基Grignard试剂与卤代烷和卤代烯之间的偶联反应的有效催化剂。然而,由于竞争自身偶联,芳基Grignard试剂的铁催化交叉偶联对所选择的亲电试剂更敏感。由于广泛形成联芳,两个芳基部分之间的交叉偶联仍然存在问题(Cahiez,G.and Marquais,S.;Pure Appl.Chem.1996,68,53-60)。从20世纪90年代中期,由于Fürstner和Cahiez的先驱工作,注意力回到了交叉偶联反应中的铁催化剂领域。Cahiez及其同事再次研究了Kochi等人的铁催化烯基化并提出通过加入NMP而增加这些反应收率的方法。
[0005]Fürstner等人于2002年通过引入芳基卤和杂芳基卤、甲苯磺酸盐和三氟甲烷磺酸盐作为适当的亲电试剂而大大增加了用有机金属试剂进行铁催化交叉偶联反应的范围(Fürstner,A.;Leitner,A.;Mendez,M.and Krause,H.;J.Am.Chem.Soc.2002,13856-13863)。
[0006]Knochel及其同事介绍了用镁衍生的铜试剂进行的铁催化芳基-芳基交叉偶联反应,因而大大增加了自身偶联的量(Sapountzis,L;Lin,W.;Kofink,C;Despotopoulou,C.and Knochel,V.;Angew.Chem.2005,44,1654-1657)。
[0007]Hayashi等人在2004年的工作(Nagano,T.and Hayashi,T.Organic Letters 2004,6,1297-1299)表明,芳基三氟甲烷磺酸盐与卤代烷相比对铁催化的交叉偶联活性较低。Hocek和Dvovráková同样在用MeMgCl进行的2,6-二氯嘌呤的单甲基化反应中成功应用了铁盐(Hocek,M.and Dvovráková,H.;J.Org.Chem.2003,68,5773-5776)。
[0008]
发明概述
[0009]本发明公开了使用铁催化剂由通式A-N=C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制备通式A-N=C(D)(B)化合物的方法,其中所述方法由方程式(I)表示:
Figure A20068003822800091
方程式1。
附图的简要描述
[0010]图1a-c:44的粗略1H-NMR谱图。
优选实施方案的详细描述
[0011]通常,在药物发现中对高收率和快速合成转化有很高的要求。这里,由于铁催化剂而关注铁催化的反应(Blom,C;Legros,J.;Paih,J.L.and Zani,L.;Chem.Rev.2004,104,6217-6254)。另外,铁催化剂价廉、容易处理并具有友好的特性。Fürstner,A.and Martin,R.;Chem.Lett.2005,34,624-629。由于利用酰胺键作为形成碳-碳键的合成子的前景,亚胺酰氯中间体的金属催化加成(方程式1)受到了特别的关注。此外,对特定的结构应用这样的转化产生发现新颖药理活性的可能性,这种发现可与当氯氮平转化为其主要代谢物N-去甲基氯氮平时对其生物学机理变化的发现相比。Horton,D.A.;Bourne,G.T.and Smythe,M.L.;Chem.Rev.2003,103,893-930;Abrous,L.;Hynes,J.;Fredrich,S.R.;Smith,A.B.and Hirschmann,R.;Org.Lett.2001,3,1089-1092;Weiner,D.M.et al.;Psycopharm.2004。报道的少数亚胺酰氯的金属催化交叉偶联反应使用昂贵的Pd催化剂或有毒的Ni催化剂。Kobayashi,T.;Sakakura,T.and Tanaka,M.;Tetrahedron Lett.1985,26,3463-3466;Davis,F.A.;Mohanty,P.K.;Burns,D.M.and Andemichael,Y.W.;Org.Lett.2000,2,3901-3903。Nadin等人公开了迄今已知唯一的使用Pd催化的Negishi反应而产生sp2-sp3键的亚胺酰氯交叉偶联反应的实例。Nadin,A.et al.;J.Org.Chem.2003,68,2844-2852。本文所报道的是第一个铁催化的使用Grignard试剂的亚胺酰氯的交叉偶联反应。
Figure A20068003822800101
[0012]本文开发并公开了使用铁催化的交叉偶联,用有机金属试剂由亚胺酰卤/磺酸盐/三氟甲烷磺酸盐和磷酸盐合成亚胺或相关化合物的操作。这一新颖的操作利用酰胺键作为形成碳-碳键的合成子并提供用于产生新颖化合物的工具。这一新颖的操作与已建立的合成这类化合物的方法相比具有优势。最值得注意的方面是:(1)铁催化的交叉偶联反应快速并经常具有高收率;(2)与其它通常用于交叉偶联反应的过渡金属相比,铁盐、配合物或预催化剂毒理学友好、价廉并且稳定;(3)许多铁盐和配合物是可商购的;并且(4)不需额外的支持配体。Blom,C;Legros,J.;Paih,J.L.and Zani,L.Chem.Rev.2004,104,6217-6254。
[0013]活性铁催化剂是由适当的铁预催化剂在反应条件下就地形成的。所有具有-2、-1、0、+1、+2、+3氧化态的铁化合物均能够用作这样的预催化剂,若以适当分散的形式使用则包括金属铁或金属间铁化合物。这包括但不限于FeF2、FeF2·4H2O、FeF3·H2O、FeCl2、FeCl2·4H2O、FeCl3、FeCl3·6H2O、FeCl3(PPh3)、Fe(OEt)2、Fe(OEt)3、FeCl2(PPh3)2、FeCl2(dppe)[dppe=1,2-双(二苯基膦基)乙烷]、Fe(acac)2[acac=乙酰丙酮酸盐]、Fe(acac)3、三(三氟乙酰丙酮酸)铁(III)、三(六氟乙酰丙酮酸)铁(III)、三(二苯甲酰基甲基)铁(III)、三(2,2,6,6-四甲基-3,5-二庚二酸)铁(III)、FeBr2、FeBr3、FeI2、乙酸铁(II)、草酸铁(II)、硬脂酸铁(II)、柠檬酸铁(III)水合物、三甲基乙酸铁(III)、D-葡萄糖酸铁(II)二水合物、Fe(OSO2C6H4Me)3、Fe(OSO2C6H4Me)3水合物、FePO4、Fe(NO3)3、Fe(NO3)3·9H2O、Fe(ClO4)3水合物、FeSO4、FeSO4水合物、Fe2(SO4)3、Fe2(SO4)3水合物、K3Fe(CN)6、二茂铁、双(五甲基环戊二烯基)铁、双(茚基)铁、酞菁铁(II)、氯化酞菁铁(III)、Fe(CO)5、Fe(salen)X[salen=N,N-亚乙基双(亚水杨基酰氨基),X=Cl、Br、I]、5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩铁(III)卤化物、5,10,15,20-四(五氟苯基)-21H,23H-卟吩铁(III)卤化物、活化铁(A.V.Kavaliunas et al;Organometallics 1983,2,377-383;A.Fürstner;Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1993,32,164-189)、铁-镁金属间化合物(L.E.Aleandri et al.;Chem.Mat.1995,7,1153-1170;B.Bogdanovic et al;Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,4610-4612)。预催化剂能够以无水或水合形式使用。优选的催化剂是在反应介质中溶解或部分溶解的那些。催化剂加载量能够在很宽的范围内变化,优选为基于所用底物的0.01%至20%摩尔比。
[0014]因此,本发明的第一方面涉及使用铁催化剂由通式A-N=C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制备通式A-N=C(D)(B)化合物的方法,其中所述方法由方程式(I)表示:
Figure A20068003822800121
方程式1,
其中
A和B独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基、-C(=Z)R1、-C(=Z)OR1、-C(=Z)NR1aR1b、-C(R1)=NR1a、-NR1aR1b、-N=CR1aR1b、-N(R1)-C(=Z)R1、-N(R1)-C(=Z)NR1aR1b、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-N(R1)-S(=O)R1、-N(R1)-S(=O)2R1、-OR1、-SR1或-OC(=Z)R1,或者A和B一起与A所连接的氮原子以及B所连接的碳原子形成环;
E选自卤化物、磺酸酯(-OSO3R2)或膦酸酯(-OP(O)(OR2a)(OR2b));
D选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂脂环基;
M选自MgY、CaY、ZnY、MnY或由MgY与其它金属盐反应而形成的Mg衍生的金属试剂,例如Cu(CN)MgCl和Mn(Cl2)MgCl;
Y是阴离子配体;
R1、R1a和R1b独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基;
R2、R2a和R2b独立选自卤代烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基;并且
Z是O(氧)或S(硫)。
[0015]在某些实施方案中,分离预先合成的化合物(I)和(II),将二者混合以发生方程式(I)的反应。在其它实施方案中,能够将适当的前体混合,就地生成(I)或(II)之一或二者以发生方程式(I)的反应。本公开关注预合成的和就地生成的(I)和(II)的所有可能的排列。化合物(I)中所述的产生几何异构体的N=C双键能够被定义为E或Z。
[0016]在某些实施方案中,当A和B一起与A和B所分别连接的氮原子和碳原子形成环时,该环任选地与另一环体系稠合,所述另一环体系例如任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂脂环基。
[0017]在某些实施方案中,本发明涉及如方程式2所示的制备通式IV化合物的方法:
Figure A20068003822800131
方程式2,
其中
C选自卤化物、磺酸酯(-OSO3R2)或膦酸酯(-OP(O)(OR2a)(OR2b));
D选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂脂环基;
M是MgY;
Y是阴离子配体;
Q选自NR1、N+-O-、O、S、S=O、O=S=O、CR1R2、C=O或SiR1R2
E、F、G、H、I、J和L均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基、卤素、硝基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烃基、卤代烃氧基、-CN、-C(=Z)R1、-C(=Z)OR1、-C(=Z)NR1aR1b、-C(R1)=NR1a、-NR1aR1b、-N=CR1aR1b、-N(R1)-C(=Z)R1、-N(R1)-C(=Z)NR1aR1b、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-N(R1)-S(=O)R1、-N(R1)-S(=O)2R1、-OR1、-SR1或-OC(=Z)R1
K选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基、卤素、羟基、硝基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烃基、卤代烃氧基、-CN、-C(=Z)R1、-C(=Z)OR1、-C(=Z)NR1aR1b、-C(=Z)N(R1)NR1aR1b、-C(R1)=NR1a、-NR1aR1b、-N=CR1aR1b、-N(R1)-C(=Z)R1、-N(R1)-C(=Z)NR1aR1b、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-N(R1)-S(=O)R1、-N(R1)O-S(=O)2R1、-OR1、-SR1或-OC(=Z)R1
R1、R1a和R1b独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基;
R2、R2a和R2b独立地选自卤代烃基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基;并且
Z是O(氧)或S(硫)。
定义
[0018]每当本发明的基团被描述为被“任选取代的”,该基团可以是未取代的或被一个或多个指明的取代基取代的。类似地,当基团被描述为被“未取代的或取代的”时,若被取代,则取代基可选自同样一组的取代基。
[0019]除非另外指明,当取代基被认为是“任选取代的”时,意为所述取代基是可被一个或多个单独地且独立地选自下列基团所取代的基团:环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烃硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基以及包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基,及其保护的衍生物。可形成上述取代基的保护衍生物的保护基对本领域技术人员是已知的并可在诸如上述Greene和Wuts的参考文献中找到。
[0020]本文所用的“Cm至Cn”,其中“m”和“n”是表示烷基、烯基或炔基基团中碳原子数目或者环烷基或环烯基基团的环中碳原子数目的整数。即烷基、烯基、炔基、环烷基的环或环烯基的环能够含有“m”至“n”个碳原子,包括“m”和“n”个。因此,例如,“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团,即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH(CH3)-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3CH-。若对烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基基团没有指定“m”和“n”,则假定为其定义中最宽的范围。
[0021]本文所用的术语“烃基”是指脂肪族烃基团。烃基部分可以是“饱和的烷基”基团,意为其不包含任何烯或炔部分。烃基部分还可以是“不饱和的烷基”部分,意为其包含至少一个烯或炔部分。“烯”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团,并且“炔”部分是指有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烃基部分,无论饱和的或不饱和的,可以是支链的、直链的或环状的。
[0022]烃基基团可具有1至20个碳原子(在本文中每次出现时,诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的每一整数;如“1至20”意为所述烃基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至并包括20个碳原子,尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“烃基”的出现)。烃基基团还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烃基。烃基基团还可以是具有1至5个碳原子的低级烃基。本发明化合物的烃基基团可被指定为“C1-C4烃基”或类似的指定。仅以实例的方式,“C1-C4烃基”表明烃基链中存在1至4个碳原子,即烃基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
[0023]烃基基团可以是取代或未取代的。当被取代时,取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团:环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烃硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、-NR1aR1b或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基,及其被保护的衍生物。通常烃基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。每当取代基被描述为被“任选取代的”时,取代基可被上述取代基之一取代。
[0024]“低级烷撑(alkylene)基团”是直链的连接基团,其通过其末端碳原子形成键以连接分子片段。实例包括但不限于甲撑(-CH2-)、乙撑(-CH2CH2-)、丙撑(-CH2CH2CH2-)或丁撑(-(CH2)4-)基团。
[0025]本文所用的“芳基”是指具有完全离域的π电子体系的碳环(全碳)或两个或多个稠合环(共享两个相邻碳原子的环)。芳基基团的实例包括但不限于苯、萘和甘菊环。本发明的芳基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时,氢原子被一个或多个独立地选自下列取代基的基团取代:烃基、环烃基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、被保护的羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烃硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、被保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、-NR1aR1b或被保护的氨基。
[0026]本文所用的“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的单环或多环芳香环体系(具有完全离域的π电子体系的环体系)、一个或两个或多个稠合的环,所述杂原子即不同于碳的元素,包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团可任选地与苯环稠合。杂芳基的实例包括但不限于呋喃、噻吩、二氮杂萘酮、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。本发明的杂芳基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时,氢原子被独立地选自下列取代基的基团取代:烃基、环烃基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、被保护的羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烃硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、被保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、-NR1aR1b或被保护的氨基。
[0027]本文所用的“烃氧基”是指通式-OR,其中R是上文所定义的烃基,如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基等等。
[0028]本文所用的“烃硫基”是指通式-SR,其中R是上文所定义的烃基,如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、1-甲基乙硫基(异丙硫基)、正丁硫基、异丁硫巯基、仲丁硫基、叔丁硫基等等。
[0029]本发明的烃基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时,氢原子被一个或多个独立地选自下列取代基的基团取代:环烃基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、被保护的羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烃硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、被保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、-NR1aR1b或被保护的氨基。
[0030]“芳烷基基团”是通过低级亚烷基基团作为取代基连接的芳基基团。芳烷基的芳基基团可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基、取代的苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、萘基烷基。
[0031]“杂芳烷基基团”被理解为通过低级亚烷基基团作为取代基连接的杂芳基基团。杂芳烷基的杂芳基基团可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基及其取代的以及苯稠合的类似物。
[0032]本文所用的“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-,其中R是芳基,例如但不限于苯基。
[0033]本文所用的“烯基”是指在直链或支链的烃链中含有一个和多个双键的烃基基团。本发明的烯基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时,取代基可选自与上文对于烃基基团取代基所公开的相同的基团。
[0034]本文所用的“亚烷基(alkylidene)”是指二价基团,例如=CR’R”,其连接于另一基团的一个碳,形成双键。亚烷基基团包括但不限于亚甲基(=CH2)和亚乙基(=CHCH3)。本文所用的“芳亚烷基”是指其中R’或R”是芳基基团的亚烷基基团。
[0035]本文所用的“炔基”是指在直链或支链的烃链中含有一个或多个三键的烃基基团。本发明的炔基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时,取代基可选自与上文对于烃基基团取代基所公开的相同的基团。
[0036]本文所用的“酰基”是指“RC(=O)-”基团,其中R如上文所定义。
[0037]本文所用的“环烷基”是指完全饱和(无双键)的单-或多-环烃环体系。本发明的环烷基基团可为C3至C10,在其它实施方案中可为C3至C6。环烷基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时,取代基可选自与上文对于烃基基团取代基所指明的基团。
[0038]本文所用的“环烯基”是指在环中含有一个或多个双键的环烃基基团,尽管若存在多于一个双键,其不能在环中形成完全离域的π电子体系(否则该基团为本文所定义的“芳基”)。本发明的环烯基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时,取代基可选自与上文对于烃基基团取代基所公开的基团。
[0039]本文所用的“杂脂环基(heteroalicyclic)”或“杂脂环基(heteroalicyclyl)”是指稳定的3至18元环,其由碳原子和1至5个杂原子组成,所述杂原子选自氮、氧或硫。为了本发明的目的,“杂脂环基(heteroalicyclic)”或“杂脂环基(heteroalicyclyl)”可以是单环、双环、三环或四环体系,其可包括稠环体系或桥环体系;并且“杂脂环基(heteroalicyclic)”或“杂脂环基(heteroalicyclyl)”中的氮、碳和硫原子可任选被氧化;氮可任选地季铵化;并且所述环还可包含一个或多个双键,前提是其不在环中形成完全离域的π电子体系。本发明的杂脂环基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时,取代基可为一个或多个独立地选自下列的基团:卤素、羟基、被保护的羟基、氰基、硝基、烃基、烃氧基、酰基、酰氧基、羧基、被保护的羧基、氨基、被保护的氨基、酰氨基、被保护的酰氨基、烃基磺酰氨基和三氟甲烷磺酰氨基。这样的“杂脂环基(heteroalicyclic)”或“杂脂环基(heteroalicyclyl)”的实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、吗啉基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、4-哌啶酮基、吡唑烷酮基、2-氧代吡咯烷基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜以及硫吗啉基砜。
[0040]环烷基、杂脂环基和环烯基基团的环体系可由一个环或两个或多个环组成,所述两个或多个环可以稠合、桥连或螺连的方式结合在一起。
[0041]本文所用的“卤化物”、“卤代”或“卤素”是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。
[0042]本文所用的“卤代烃基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烃基基团、这样的基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。
[0043]本文所用的“卤代烃氧基”是指RO-基团,其中R是卤代烃基基团。这样的基团包括但不限于氯代甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。
[0044]“O-羧基”基团是指“RC(=O)O-”基团,其中R如上文所定义。
[0045]“C-羧基”基团是指“-C(=O)R”基团,其中R如上文所定义。
[0046]“乙酰基”基团是指CH3C(O)-基团。
[0047]“三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X3CSO2-”基团,其中X是卤素。
[0048]“氰基”基团是指“-CN”基团。
[0049]“异氰酸根合”是指“-NCO”基团。
[0050]“氰硫基”基团是指“-CNS”基团。
[0051]“异硫氰酸根合”基团是指“-NCS”基团。
[0052]“亚磺酰基”基团是指“-S(=O)-R”基团,其中R如上文所定义。
[0053]“磺酰基”基团是指“SO2R”基团,其中R如上文所定义。
[0054]“S-磺酰氨基”基团是指“-SO2NR1aR1b”基团,其中R1a和R1b如上文所定义。
[0055]“N-磺酰氨基”基团是指“RSO2N(R1a)-”基团,其中R和R1a如上文所定义。
[0056]“三卤代甲烷磺酰氨基”基团是指“X3CSO2N(R)-”基团,其中X是卤素并且R如上文所定义。
[0057]“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(=O)NR1aR1b”基团,其中R1a和R1b如上文所定义。
[0058]“N-氨基甲酰基”基团是指“ROC(=O)NR1a-”基团,其中R1a和R如上文所定义。
[0059]“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(=S)-NR1aR1b”基团,其中R1a和R1b如上文所定义。
[0060]“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“ROC(=S)NR1a-”基团,其中R1a和R如上文所定义。
[0061]“C-酰氨基”基团是指“-C(=O)NR1aR1b”基团,其中R1a和R1b如上文所定义。
[0062]“N-酰氨基”基团是指“RC(=O)NR1a-”基团,其中R和R1a如上文所定义。
[0063]本文所用的“酯”是指“-C(=O)OR”基团,其中R如上文所定义。
[0064]本文所用的“酰胺”是指“-C(=O)NR1aR1b”基团,其中R1a和R1b如上文所定义。
[0065]使用本领域技术人员公知的技术,本文的化合物上任何未取代的或单取代的氨基基团能够被转化为酰胺,任何羟基基团能够被转化为酯并且任何羧基基团能够被转化为酰胺或酯(参见,例如Greeneand Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基),3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999)。
[0066]当未指明取代基的数目时(如卤代烃基),可存在一个或多个取代基。例如,“卤代烃基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例,“C1-C3烃氧基苯基”可包括一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烃氧基基团。
[0067]除非另外指明,对于任何保护基、氨基酸和其它化合物,本文所用的缩写与其通常的用法、公认的缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会一致。参见Biochem.1972,11,942-944。
[0068]在本公开中使用下列缩写:
AcOH   乙酸
anhyd  无水
aq.    含水的
Bu     丁基
Cat.   催化剂
Cbz.   苄氧基羰基
CDI    1,1’-羰基二咪唑
d      二重峰
δ     化学位移,单位ppm
DA     多巴胺
DCM    二氯甲烷
dd     双二重峰
DMAP   4-二甲氨基吡啶
DME    二甲氧基乙烷
DMF    N,N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
dt     双三重峰
EDCI   1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐
e.g.   例如
EPS    锥体外系症状
eq.    当量
Et     乙基
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH    乙醇
Et2O    二乙醚
h       小时
HOBt    1-羟基苯并噻唑
Hz      赫兹
iPrMgCl 异丙基氯化镁
J       偶合常数
m       多重峰
M       毒蕈碱受体
MeMgCl  甲基氯化镁
MeOH    甲醇
min     分钟
MW      微波
NDMC    N-去甲基氯氮平
NH4OAc  乙酸铵
NMP     N-甲基吡咯烷酮
NMR     核磁共振
Pd      钯
Pd/C    在活性碳上的钯
Ph      苯基
PPh3    三苯基膦
PhMgCl  苯基氯化镁
ppm     每百万份中的份数
rt      室温
s       单重峰
SAR     结构-活性关系分析
t       三重峰
tBuMgCl 叔丁基氯化镁
TEA     三乙胺
THF     四氢呋喃
TLC    薄层色谱
TFP    三呋喃基膦
[0069]当提到两个“R”基团时,本文所用的措辞“共同形成环”意为所述“R”基团与“R”基团所连接的原子一起连接在一起形成环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团。因此,“R”基团所连接的原子形成环的一部分。例如,但不限于,若NR1aR1b基团的R1a和R1b被指明为“共同形成环”,意为其在其末端原子互相共价结合形成环:
Figure A20068003822800231
[0070]应当理解,在任何具有一个或多个手性中心的本发明化合物中,若未明确指明其绝对立体化学,则每一中心可独立地是R-构型或S-构型或其混合物。因此,本文提供的化合物可以是对映异构纯的或是立体异构混合物。此外,应当理解,在任何具有一个或多个双键从而产生能够被定义为E或Z的几何异构体的本发明化合物中,每一双键可独立地为E或Z或其混合物。类似地,还旨在包括所有的互变异构形式。
合成
三环亚胺酰氯的合成
[0071]通过两种操作A和B制备了总共四个内酰胺作为亚胺酰氯的原材料。表1给出了得到的内酰胺,包括15和18,其是可分别从Chempacific和Aldrich商购的。
Figure A20068003822800232
表1.三环内酰胺的合成
    内酰胺   X   Y     操作
    15   NH   Cl     -
    16   NH   H     A
    17   O   Cl     B
    18   O   H     -
    19   S   Cl     B
    20   S   H     B
[0072]在操作A(方案1)中,使2-氨基苯甲酸与过量的2-氟硝基苯以及碳酸铯在DMF中于140℃反应。使用过量的2-氟硝基苯以保证氨基苯甲酸完全消耗以使酸/碱萃取处理简单化。萃取处理和用甲醇重结晶得到高收率的21。
方案1.中间体22的合成
Figure A20068003822800241
[0073]将21溶于乙醇/碱性水溶液中进行硝基基团的还原。加入连二亚硫酸钠,在数分钟内得到完全的还原。粗产品的纯度足以用于进行下一步反应,而不需进一步纯化;然而收率较低(35%)。22的特殊性质增加了水溶性并且这使得很难将其完全萃取回有机相。然后在室温下使用EDCI作为偶联剂合成了内酰胺16,收率较高(91%,方案2)。
方案2.EPCI活化的内酰胺的形成
Figure A20068003822800251
[0074]在操作B中,使适当的苯甲酸甲酯于DMF中与过量的2-氟硝基苯衍生物(方案3)。按照操作A进行亲核芳香取代(NAS),但降低反应温度(40℃至60℃)。在这种情况下,与苯胺相比,苯酚和硫醇较高的酸性性质可解释反应性的不同。
方案3.中间体29、30和31的合成
Figure A20068003822800252
[0075]如方案3所例示,芳香取代给出中等至较高的收率(45%至80%)。当应用硫代水杨酸甲酯时,为了防止形成不期望的二硫化物,用氮气对溶剂进行脱气。然后将甲酯在THF和2 M LiOH(aq.)中水解,得到定量收率的26至28。使用如操作A中相同的条件进行硝基基团的还原,得到中等收率(52%至63%)的期望产物29至31。首先在如操作A中相同的条件下使用ECDI作为偶联剂尝试了七元环的合成,但未检测到预期的内酰胺的形成。反应混合物的LC-MS分析显示活化中间体32是主要产物(方案4)。
方案4.所尝试的内酰胺的形成中的主要产物
Figure A20068003822800261
[0076]活化中间体32显示出乎意料的高稳定性并且即使将反应在CHCl3中加热数小时仍不形成内酰胺。当将30和31直接应用于闭环反应时遇到相同的问题。
表2.两个芳香环之间角度的计算
Figure A20068003822800262
Figure A20068003822800263
[0077]使用Wavefunction Inc的B3LYP/6-3 IG*,Spartan’04进行几何优化,http://www.wavefun.com。
[0078]由表2可见,将氮原子替换为氧或硫明显降低了内酰胺中两个芳香环之间的角度。这可能表明,与16相比,对于17、19和20更难形成内酰胺。为了解决该问题,将化合物29至31在微波中与EDCI、HOBt、DMAP和TEA反应(表4)。
Figure A20068003822800271
表3.内酰胺的合成
Figure A20068003822800272
a分离的收率
[0079]这样以中等收率得到预期的内酰胺。未进行进一步研究以确定是否微波中的添加剂或较高的反应温度是成功闭环的原因。
Figure A20068003822800273
表4.亚胺酰氯的合成
Figure A20068003822800274
a分离的收率
[0080]然后将内酰胺17至20与回流的POCl3反应2小时,在萃取处理和柱色谱分离后,得到较好收率的亚胺酰氯33至36(表4)。然而,在亚胺酰氯1的情况下,纯POCl3可能太苛刻,因此粗产品含有数种未确认的副产物。应用了可选择的较温和的操作,在回流的甲苯中使用等量的POCl3和N,N-二甲基苯胺(方案5)。Wade,P.C;Vogt,B.R.;Toeplitz,B.;Puar,M.S.and Gougoutas,J.Z.;J.Org.Chem.1979,44,88.
方案5.合成亚胺酰氯1的尝试
Figure A20068003822800281
[0081]尽管预期形成亚胺酰氯部分是成功的,但1H-NMR和TLC分析表明粗混合物中的主要产物是某些类型的副产物37,据推测其是由三氯氧磷与5-N原子的反应形成的。使用Suzuki条件将产物37应用于交叉偶联反应未得到预期的交叉偶联产物。而是回到了不具有5-N-磷取代基的原材料1。该结果促使我们在两相体系中将37与碳酸钠水溶液加热(方案6)以从37得到1。
方案6.亚胺酰氯1的合成
Figure A20068003822800282
[0082]如方案6所例示,使用前述条件对5-N-P部分进行水解是成功的,并且分离了较好收率的1,其中仅含有少量水解的化合物15。如前所述,亚胺酰氯通常被描述为高度活泼的化合物,因此,其应该具有与酰氯类似的活性模式。因此,这些苛刻的条件不能完全水解具有高于预期稳定性的亚胺酰氯。此外,所有得到的亚胺酰氯1、33、34、35至36对于水处理和柱色谱分离是稳定的,并且在大多数情况下可储存在冷冻器内数月而仅有少量水解至内酰胺,但35例外,其即使储存在零度以下时也会快速水解。亚胺酰氯的稳定性可通过两个芳香体系的共轭来解释。这表明这类亚胺酰氯与卤素取代的杂芳香化合物如2-氯吡啶38类似性大于其与酰卤39的类似性(图表1)。
图表1.稳定性次序
Figure A20068003822800291
钯催化的交叉偶联反应
[0083]研究了亚胺酰氯分别与烷基锌(Negishi)和硼酸试剂(Suzuki)的交叉偶联反应,以发现预期的交叉偶联的最适宜条件。在初步研究中,应用亚胺酰氯1和35,这是由于相应的内酰胺是可商购的(方案7)。
方案7.钯催化的亚胺酰氯的交叉偶联
[0084]使用加热或微波辅助的加热,使用0.20mmol亚胺酰氯、0.40mmol有机金属卤化物和5-10mol%催化剂进行实验。
表5.钯催化剂的筛选
Figure A20068003822800301
a条件:(A):THF/NMP,rt,0.5-2h;(B):THF/NMP,MW,140℃,5min;(C):DME/EtOH,K2CO3,75℃,17h。b分离后的收率。括号内是使用苯甲醚作为内标的1H-NMR收率。
[0085]使用Pd催化剂进行35与丁基溴化锌交叉偶联的初步实验得到较低收率(表5中编号1-3显示在室温下原材料在0.5小时至2小时后完全转化;然而TLC分析表明存在数种副产物,据推测是来自原材料的分解)。收率中等,最高的是当使用PdCl2(PPh3)2作为催化剂时,40得到50%的收率(编号2)。编号4和5显示使用微波辅助的1分别与3-氰基丙基溴化锌(编号4)和环己基溴化锌(编号5)进行的交叉偶联反应。使用催化剂/配体体系Pd2(dba)3/三-2-呋喃基膦(TFP),按照使用内标的NMR分析得到85%收率的41,但分离的收率仅有42%(编号4)。结果的巨大差别可能是由于尽管测试了数种不同的溶剂组合仍很难通过柱色谱将产物从二亚苄基丙酮(dba)中分离。使用Pd2(dba)3/TPF作为催化剂体系进行1与环己基溴化锌的交叉偶联时产生相同的分离问题(编号5)。然而,在这种情况下发现42的用内标确定的收率和分离的收率之间存在较小的差别(分别为81%和65%)。底物35也被应用于在Suzuki条件下进行与丁基硼酸的交叉偶联反应(编号6)。在75℃下反应17小时后,TLC分析表明原材料完全转化。然而粗产物的1H-NMR分析显示未形成期望的产物,这据推测是由于亚胺酰氯的分解。
金属盐的筛选
[0086]通过Grignard试剂或锌试剂分别与诸如铁、铜、锰和钴的过渡金属简单盐的组合,已开发了大量新颖的有机卤化物的交叉偶联反应。Fürstner,A.and Martin,R.;Chemistry Lett.2005,34,624-629;Knochel,P.;Yeh,M.C.P.;Berk,S.C.and Talbert,J.;J.Org.Chem.1988,53,2390-2392;Knochel,P.and Dübner,F.;Angew.Chem.1999,38,379-381;Dohle,W.;Lindsay,D.M.and Knochel,P.;Org.Lett.2001,3,2871-2873;Malosh,C.F.and Ready,J.M.;J.Am.Chem.Soc.2004,126,10240-10241;Cahiez,G.and Laboue,B.;Tetrahedron Lett.1992,33,4439-44;Cahiez,G.;Luart,D.and Lecomte,F.;Org.Letters 2004,6,4395-4398;Reddy,K.and Knochel,P.;Angew.Chem.1996,35,1700-1701。对于亚胺酰氯35与丁基氯化镁的交叉偶联,筛选了不同的金属盐。研究了35与丁基氯化镁的交叉偶联中改变金属盐和反应条件的影响(方案8)。
方案8.亚胺酰氯的交叉偶联反应中金属盐的筛选
Figure A20068003822800311
[0087]在室温下使用0.20mmol亚胺酰氯、0.40mmol丁基氯化镁和5-10mol%的金属盐进行所有的反应。
表6.金属盐的筛选
    编号     催化剂    条件a    收率b(%)
    1     无    A    42
    2     无    A(+NMP)    20
  3   Fe(acac)3   B   22
  4   CoBr2   B   17
  5   Co(acac)3   B   22
  6   CoBr2   B(+NMP)   56
  7   Co(acac)3   B(+NMP)   50
  8   CuCl2   C(+NMP)   52
  9   CuCN   C(+NMP)   64
  10   MnCl2   B(+NMP)   94
  11   Fe(acac)3   B(+NMP)   96
  12   FeCl3   B(+NMP)   95
a条件:(A):THF,rt,30min;(B):THF,rt,5min;(C):THF,rt,24h。
b基于甲苯作为内标的1H-NMR收率。
[0088]首先,进行了未催化的测试反应,在室温下、THF中反应30分钟得到较低收率42%(表6,编号1)。然而,在室温下加入5mol%的Fe(acae)3得到快速的反应,亚胺酰氯在5分钟内完全转化,尽管收率(22%)比未催化的反应低(编号3)。分别应用CoBr2和Co(acac)3得到相同的较低收率(17%至22%)(编号4和5)。Cahiez等人首先证明了NMP在该类型反应中的关键作用。Cahiez,G.and Avedissian,H.;Synthesis(合成)1998,1199-1205。在NMP的存在下重复反应显著提高了收率。因此,35与丁基氯化镁在5mol%CoBr2的存在下反应,得到17%(编号4)的偶联产物,而加入NMP作为共溶剂时收率增加至56%(编号6)。对于Co(acac)2观察到相同的模式(编号7),得到改善的收率(50%)。在NMP的存在下使用铜盐CuCl2和CuCN(编号8和9)分别得到52%和64%的收率。然而,观察到铜盐具有低溶解性,这可以解释亚胺酰氯的低转化率(24小时)。在诸如亚胺酰氯的各种底物与Grignard试剂的交叉偶联反应中应用了化学计量量的锰盐。Bouisset,M;Bousquet,A.and Heymes,A.;DE 38315331988。使用催化量的MnCl2进行了测试反应(编号10)。加入10mol%的MnCl2得到快速和高收率的35与丁基氯化镁的交叉偶联反应(5分钟,94%)。该情况下产物的高收率是出乎意料的,这是由于金属盐在THF/NMP中的溶解性很低。在NMP作为共溶剂存在下(编号11)重复用Fe(acac)3的实验(编号3)是成功的。如Fürstner及其同事在铁催化的烷基-芳基交叉偶联反应中所报道的,向35和Fe(acac)3的溶液中加入丁基氯化镁导致颜色直接从红色变为深棕色,并伴随温度升高(25℃至42℃)。Fürstner,A.;Leitner,A.;Mendez,M.and Krause,H.;J.Am.Chem.Soc.2002,13856-13863。5分钟后分析(TLC)显示原材料全部转化,并显示一个点。萃取处理根据H1-NMR得到96%的收率和>95%的纯度(图1c)。
[0089]图1a-c显示由粗产物得到的1H-NMR光谱(表6,编号分别为1、3和11)。这些光谱证明了Fe(acac)3和NMP在交叉偶联反应中的影响。在图1a中显示没有Fe(acac)3存在下的粗产物的1H-NMR(表6,编号1)。在Fe(acac)3存在下但没有NMP时进行反应(图1b),并没有改善结果(图6,编号3)。在NMP的存在下(表6,编号11),反应干净且收率高(图1c)。重复未催化的反应但使用THF-NMP溶剂混合物(编号2)得到比使用THF作为单一溶剂时更低的收率(20%)。这表明使用铁盐和溶剂添加剂对得到高收率和快速反应的重要性。类似地,显示FeCl3具有相同的效率(编号12),得到95%的收率(5分钟)。
[0090]证明了铁盐和锰盐在亚胺酰氯35与丁基氯化镁的交叉偶联中作为催化剂的优越性。这些应用因其异常的高反应速率以及低成本、易得和所用盐的友好特性而引人注目。
铁催化的交叉偶联的优化
[0091]有机镁试剂对于数种官能团是高度活泼的,而且经常观察到官能团选择性的问题。因此,期望使用不那么活泼的试剂以扩展铁催化的交叉偶联的范围。我们决定使用亚胺酰氯35作为我们的主要测试化合物并应用Fe(acac)3和多种有机金属试剂。在THF/NMP溶剂混合物中使用0.20mmol亚胺酰氯35、0.40mmol有机金属试剂和5mol%Fe(acac)3在室温下进行所有的实验(方案9)。
方案9.铁催化反应的优化
Figure A20068003822800341
[0092]有机金属试剂是可商购的或根据文献操作而制备的。
表7.有机金属试剂的筛选
Figure A20068003822800342
a基于甲苯作为内标的1H-NMR收率。
[0093]如表7中所见,首先使用丁基氯化镁进行了测试反应,这如前述得到快速的反应和较高收率(编号1)。如编号2和3所例示,有机金属试剂对反应结果是很关键的。当通过金属转移作用从相应的有机卤化锌得到有机铜试剂时,没有反应发生并且回收得到原材料(编号2)。即使将反应在回流的THF中进行24小时,仍没有检测到产物。相反,通过金属转移作用从相应的Grignard试剂制备的有机铜试剂得到快速和高收率的反应(编号3)。根据Knochel,得到的铜试剂被更好地分别表示为RCu(CN)MgCl和RCu(CN)ZnBr。Sapountzis,L;Lin,W.;Kofink,C;Despotopoulou,C.and Knochel,P.;Angew.Chem.2005,44,1654-1657。因此,两种有机铜试剂之间反应性的明显差别能够通过配位铜-镁或铜-锌原子的不同的配合物的形成来解释。这表明,由于某种原因,有机金属试剂中镁原子的存在对于铁的催化过程很重要。当应用锌试剂时导致回到原材料,进一步强调了这一点(编号4和5)。这些观察结果与Fürstner在先报道的结果一致,其声称有机铜,甚至有机锌在方案8所示的条件下不造成铁催化的交叉偶联。Fürstner,A.andMartin,R.;Chemistry Lett.2005,34,624-629。证明了有机锰也是高度有效的(编号6)。
[0094]Grignard试剂的存在对于亚胺酰氯35成功的交叉偶联是很重要的,这可能是由于有机卤化镁的高还原性。因此假设应当有可能通过少量的Grignard试剂引发催化循环并由此能够使用通常不具有还原能力的有机金属试剂来还原铁预催化剂。
方案10.使用丁基溴化锌尝试合成40
Figure A20068003822800351
[0095]如方案10所示,加入10mol%的环己基卤化镁以还原铁催化剂并由此引发催化循环。由于反应混合物中已存在2当量的丁基溴化锌,我们预期该试剂会在消耗Grignard试剂时进入催化循环。未得到亚胺酰氯35和锌试剂之间的偶联产物,而是回收得到原材料。少量环己基偶联产物和环己基二聚体证实发生了铁催化剂的还原。然而,由于目前未知的某些原因,有机卤化锌不进入催化循环。
[0096]为了探索Grignard试剂在铁催化的亚胺酰氯的交叉偶联中的范围和局限性,探索了数种不同的烷基和芳基镁试剂(方案11)。
方案11.Grignard试剂的范围
Figure A20068003822800361
[0097]与上文定义的评价反应类似,在交叉偶联反应中与有机卤化镁联合使用了两种亚胺酰氯33和35(方案9)。除非另外说明,使用2当量的Grignard试剂进行反应5分钟。
表8.Grignard试剂的范围
Figure A20068003822800371
a分离的收率。b使用6当量的苯基氯化镁以获得原材料的完全转化。30分钟反应时间。
[0098]如表8所例示,丁基氯化镁在铁催化的亚胺酰氯33和35的交叉偶联反应中给出极好的收率(>93%)(编号1)。类似地,引入空间阻碍更大的环己基氯化镁(编号2)给出很高的分离收率的44(93%)和45(89%)。已报道了空间要求更高的仲烷基卤化镁的铁催化加成,但必需使用特殊的铁配合物。Fürstner,A.;Leitner,A.;Mendez,M.andKrause,H.;J.Am.Chem.Soc.2002,13856-13863。尽管收率较低(27%),拥挤的叔丁基氯化镁(编号3)仍然能给出产物是值得注意的。官能化的烷基镁试剂是受关注的,这是由于引入的基团可以是进一步衍生的良好的起点。包括某些缩醛形式的氧官能团的Grignard试剂(编号4)是耐受良好的,分别得到47(95%)和48(86%)。(三甲基甲硅烷基)甲基氯化镁(编号5)以72%的收率给出脱甲硅烷基化的甲基产物作为唯一的产物。根据GC/MS分析,在反应混合物中未检测到甲硅烷基化的产物。Me3SiCH2MgCl已被成功地用在这类使用三氟甲烷磺酸烯基酯的变换中,而不消除甲硅烷基基团。Scheiper,Bodo;Bonnekessel,M.;Krause,H.and Fürstner,A.;J.Org.Chem.2004,69,3943-3949。三甲基甲硅烷基基团对亚胺酰氯35中β碳的稳定效应与相邻氮的存在相结合可解释脱甲硅烷基化的甲基产物的立即形成(编号5)。因此,联合的稳定性可使得三甲基甲硅烷基基团更容易被消除。如在编号6中所见,甲基溴化镁给出很低的收率。Scheiper,Bodo;Bonnekessel,M.;Krause,H.andFürstner,A.;J.Org.Chem.2004,69,3943-3949。由于Me3SiCH2MgCl给出高收率的甲基化产物,该试剂的使用可以是引入甲基基团的方法。PhMgCl的加入给出中等收率(51%,编号7)。必需使用6当量的Grignard试剂以获得原材料的完全转化。这通过芳基试剂的自身偶联产生联芳来解释。通过GC-MS分析也在粗产物中检测到大量的联芳。以前已证明了铁催化的交叉偶联中自身偶联的问题,这构成了对该方法的限制。Fürstner,A.;Leitner,A.;Mendez,M.and Krause,H.;J.Am.Chem.Soc.2002,13856-13863。为了进一步优化Csp2-Csp2碳键的形成(表6,编号7),考查了Fe(acac)3催化的35与苯基氯化镁的交叉偶联(方案12)。
方案12.交叉偶联产生Csp 2 -Csp 2 碳键
Figure A20068003822800381
[0099]使用0.20mmol亚胺酰氯35、5mol%Fe(acac)3和6当量苯基氯化镁进行所有的反应。除非另外指明,反应在室温下进行。
表9.使用芳基卤化镁进行铁催化交叉偶联的优化
Figure A20068003822800382
a基于甲苯作为内标的1H-NMR收率。b反应在回流的Et2O中进行。
[0100]如表9所例示,首先进行了未催化的反应(编号1),反应18小时后得到22%的较低收率,回收得到原材料。如表9所示,在THF/NMP溶剂混合物中在5mol%Fe(acac)3的存在下(编号2)进行反应增加了收率(51%)(编号7),而反应时间缩短(30分钟)。然而,与前述反应相反,在该反应中,NMP对铁催化的反应不具有任何影响。因此,THF中的反应给出类似的结果(55%,编号3)。已有报道使用二乙醚代替THF作为溶剂以改善芳基Grignard的交叉偶联的收率。Nagano,T.and Hayashi,T.Organic Letters 2004,6,1297-1299。然而,在这种情况下,收率仍然为中等。
氯氮平的碳类似物的合成
[0101]根据在三环亚胺酰氯的交叉偶联的筛选和优化中得到的肯定结果,我们决定专注于氯氮平类似物的合成。根据文献操作制备了N-甲基哌啶氯化镁并将其用于优化的铁催化的亚胺酰氯1、34和36的交叉偶联(方案13)。Engelhardt,E.L.;Zell,H.C;Saari,W.S.;Christy,M..E.and Dylion Colton,C;J.Med.Chem.1965,8,829-835。
方案13.氯氮平的碳类似物的合成
Figure A20068003822800391
[0102]与前述类似进行反应(方案11)。
表10.氯氮平类似物合成的结果
Figure A20068003822800392
a分离的收率。
[0103]如表10所示,优化的铁催化操作是以良好至极好收率(71%至86%)获得碳类似物的方便方法。很重要地,即使未保护的含有N-H键的亚胺酰氯1(编号1)也进行有效的交叉偶联,尽管必须使用额外当量的Grignard试剂以获得完全的转化。
官能化的芳基Grignard试剂的应用
[0104]C-MgX键的高反应性限制了铁催化的交叉偶联方法的范围。然而,在零度以下获得并稳定的官能化Grignard试剂数目的快速增长可以回避与Grignard试剂的基团选择性相关的问题。此外,已报道铁催化的交叉偶联反应在非常温和的条件下(-60℃)在数分钟内发生,导致几乎定量的收率。研究了温度的降低及其对铁催化的亚胺酰氯的交叉偶联的可能的影响(表11)。
Figure A20068003822800401
表11.铁催化反应的优化
Figure A20068003822800402
a基于甲苯作为内标的1H-NMR收率。反应在THF中没有Fe(acac)3存在下进行。
[0105]如表11所示,温度研究显示铁催化的反应即使在低温下也非常快速而有效。在-40℃下没有Fe(acac)3存在下进行反应的对照实验,在反应60分钟后定量地返回原材料(编号1)。然而,随着加入5mol%Fe(acac)3,反应在5分钟内完成,以95%的收率给出丁基化的产物(编号2)。进一步降低温度(-78℃)对结果未产生影响(编号3)。使用如方案12所述的条件向亚胺酰氯35中引入苯基(编号4)给出49%的中等收率。同样必须使用过量的Grignard试剂(6当量)以获得原材料的完全转化,这是由于联芳的广泛形成。使用官能化的芳基Grignard试剂以扩展铁催化的操作的范围(方案14)。
方案14.铁催化的亚胺酰氯与官能化的芳基Grignard试剂的反应
Figure A20068003822800411
[0106]如方案14所示,不同的芳基碘试剂通过在-40℃下与iPrMgBr进行碘化镁交换而被平稳地转化为相应的芳基卤化镁。Tucker,C.E.;Majid,T.N.and Knochel,P.;J.Am.Chem.Soc.1992,114,3983-3985。得到的Grignard试剂在-40℃以及上文定义的条件下与35偶联(表11)。然而,与使用苯基氯化镁的测试反应中的中等收率相比,得到的收率较低(25%至30%)。在这种情况下,6当量的Grignard试剂不足以获得原材料的完全转化,这是由于芳基试剂的广泛自身偶联。尝试使用注射泵在30分钟的时间内缓慢加入芳基Grignard试剂以保持低浓度并没有抑制自身偶联。
官能化的亚胺酰氯的应用
[0107]形成联芳的固有问题似乎很难避免。引入亚胺酰氯中敏感的官能团以证明其实际上有可能在铁催化的亚胺酰氯的交叉偶联中获得基团选择性。按照如方案15中所示的操作合成了酯61。
方案15.官能化的亚胺酰氯61的合成
Figure A20068003822800421
[0108]前述的操作B被用于合成内酰胺59。然而,在ECDI偶联中使用额外当量的偶联剂,这是由于中间体58中两个羧酸的存在。在DMF中用碘甲烷与Na2CO3进行处理,将羧酸59转化为甲酯60。然后通过使内酰胺60与PCl5在回流的甲苯中反应2小时获得亚胺酰氯61。未检测到甲酯官能团的断裂。然而,形成了未经确认的副产物(5%,在LC-MS中可见),通过柱色谱不能将其分离。(通过亚硫酰氯形成官能化的亚胺酰氯,根据LC-MS分析得到99%的纯度。)然后使用优化的条件将官能化的亚胺酰氯61用于铁催化的用丁基氯化镁的交叉偶联反应(方案16)。
方案16.铁催化的官能化的亚胺酰氯61的交叉偶联
Figure A20068003822800422
[0109]如方案16所示,酯官能化的亚胺酰氯61与丁基氯化镁在5mol%Fe(acac)3的存在下于-40℃下平稳反应得到良好收率的62(89%)。未分离出来自不期望的向酯加成的竞争反应的产物。在没有Fe(acac)3存在下于-10℃下进行反应是有害的,得到复杂的产物混合物。为了进一步研究铁催化操作的化学选择性,从63合成了Weinreb酰胺官能化的亚胺酰氯(方案17)。
方案17.酰胺64的合成
Figure A20068003822800431
[0110]使59与PCl5在回流的甲苯中反应制备了官能化的亚胺酰氯63。在室温下加入N,O-二甲基羟胺以高收率得到单一的Weinreb酰胺64。未观察到64中亚胺酰氯部分的加成,这进一步证明了酰氯和亚胺酰氯官能团之间活性的显著不同。然后如方案18所示使亚胺酰氯64与丁基氯化镁反应。
方案18.亚胺酰氯64的化学选择性加成
Figure A20068003822800441
[0111]如方案18所示,可以化学选择性取代氯原子或加成于Weinreb酰胺。于0℃下没有铁催化剂存在时,实现丁基氯化镁向64的Weinreb酰胺部分的选择性加成,得到81%的65。于-40℃以及5mol%Fe(acac)3的存在下进行反应,通过加成1当量的丁基氯化镁得到70%收率的66,伴随形成少量脱甲氧基化的甲基酰胺67。已有报道通过在0℃下向Weinreb酰胺中加入Grignard以消除OCH3。Lubell,W.D.;Jamison,T.F.and Rapoport,H.;J.Org.Chem.1990,55,3511-3522;Sibi,M.P.;Marvin,M.and Sharma,R.;J.Org.Chem.1995,60,5016-5023。虽然如此,在我们的情况下,考虑到串联转化,在温和得多的条件下(-78℃)进行N-O断裂并且可以通过加入2当量的丁基氯化镁以获得完全的脱甲氧基化,给出良好收率的67(方案19).
方案19.64的串联的铁催化交叉偶联和脱甲氧基化
Figure A20068003822800442
[0112]于-40℃下在没有Fe(acac)3存在下重复反应,得回原材料,这表明催化剂在脱甲氧基过程中起重要的作用。最后将亚胺酰氯65应用于铁催化的与环己基氯化镁的交叉偶联(方案20)。
方案20.铁催化的官能化的亚胺酰氯65的交叉偶联
Figure A20068003822800451
[0113]再次表明了官能团的高相容性,使得酮部分不受影响。Weinreb酰胺产物66与环己基氯化镁的反应是类似的(方案21)。
方案21.铁催化的官能化的亚胺酰氯66的交叉偶联
Figure A20068003822800452
[0114]该反应与丁基氯化镁的加成相比,较低的收率可通过环己基基团增加的空间位阻与该反应以0.08mmol(26mg)的规模进行的事实来解释。在上述实验的基础上进行了一锅操作(方案22)。
方案22.使用一锅法双重引入Grignard试剂
Figure A20068003822800461
[0115]于0℃下向64的THF溶液中加入丁基氯化镁(1.5当量),这唯一地向Weinreb酰胺部分进行加成。在加入溶于THF/NMP的5mol%Fe(acac)3之前,通过加入1当量的乙醛而使过量的丁基氯化镁淬灭。然后将得到的溶液冷却至-40℃并加入环己基氯化镁。初步结果显示形成了68(由GC-MS确认)。
[0116]关于本发明的方法以及化合物合成的一般合成讨论显示于包括表13和方案23-25的下文中。所示的路线仅是为了说明的目的,并不旨在或被解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员能够认识到所公开的合成方法的修改并能够根据本文的公开设计其它的用途;所有这样的修改和其它的用途均在本发明的范围内。
[0117]在初始研究中,将n-BuMgCl加入到由相应的内酰胺产生的亚胺酰氯70中。未催化的反应给出较低收率,在THF中和室温下反应30分钟得到42%的2。更低的温度给出更长的反应时间,并且在-40℃下,反应定量地回到原材料(1)。在室温下加入5mol%的Fe(acac)3给出快速的反应并且亚胺酰氯在5分钟内被消耗,但令人失望的是收率(22%)低于未催化的反应(表13,编号2和3)。然而,使用THF-NMP溶剂混合物产生96%的极好分离收率并达到5分钟的反应时间(表13,编号4)。简单的萃取处理得到纯度>95%的71。参见对比萃取处理后的编号1、2和3的H1-NMR的实施例。即使在-78℃使用这些条件,反应也可在5分钟内完成,分离收率为94%。铁催化剂FeCl3和Fe(acac)3是可互换的,使得在室温下未观察到反应结果的差别(表13,编号4和6)。重复未催化的反应,但使用THF-NMP溶剂混合物得到比使用THF作为唯一溶剂更低的收率(<20%)。这显示使用铁催化剂导致较高收率和快速的反应。
表13.铁催化的亚胺酰氯70的交叉偶联
  编号   R   溶剂/催化剂   温度/时间   收率a
  1   正丁基   THF/无   室温/30分钟   42%
  2   正丁基   THF/Fe(acaa)3   室温/5分钟   22%
  3   正丁基   THF/Fe(acaa)3   室温/30分钟   42%
  4   正丁基   THF-NMP/Fe(acaa)3   室温/5分钟   96%
  5   正丁基   THF-NMP/Fe(acaa)3   -78℃/5分钟   94%
  6   正丁基   THF-NMP/FeCl3   室温/5分钟   96%
  7   正丁基   THF-NMP   室温/30分钟   20%
  8   环己基   THF-NMP/Fe(acaa)3   室温/5分钟   93%
  9   叔丁基   THF-NMP/Fe(acaa)3   室温/5分钟   27%
  10   2-乙基-1,3-二噁烷   THF-NMP/Fe(acaa)3   室温/5分钟   95%
  11   Me   THF-NMP/Fe(acaa)3   室温/5分钟   17%
  12   SiMe4   THF-NMP/Fe(acaa)3   室温/5分钟   (72%)b
  13   Ph   THF-NMP/Fe(acaa)3   室温/5分钟   55%
a分离的产率。b括号中的收率反映R=Me,即脱甲硅烷基的产物6。
[0118]空间要求更高的环己基氯化镁和70之间的反应产生极高分离收率(93%)的72。尽管收率较低(27%),当令人鼓舞的是,使用标准条件,空间位阻很大的t-BuMgCl仍然给出产物73。在Grignard试剂中包括某些缩醛形式的氧官能团是耐受良好的(编号10,化合物74,收率95%)。如前在其它铁催化反应中注意到的,低级烷基亲核试剂-甲基溴化镁不能有效地反应,给出17%较低收率的75。甲基当量的((三甲基甲硅烷基)甲基)氯化镁得到75作为唯一产物,收率72%。按照GC/MS,在反应混合物中没有检测到甲硅烷基化的产物。在这类转化中成功使用了Me3SiCH2MgCl,使用三氟甲烷磺酸烯基酯,而不消除甲硅烷基基团。此外,加入PhMgCl产生sp2-sp2碳-碳键,给出55%收率的76。在这种情况下,所有被测溶剂,即THF、THF-NMP和Et2O基本是给出相同的收率。较低的收率可通过竞争的芳基试剂的自身偶联产生联芳来解释。
[0119]关注氯氮平类似物,合成了亚胺酰氯77-79,并将其与N-甲基哌啶氯化镁反应以良好收率(71%至86%)得到氮杂卓80-82。
方案23.氯氮平类似物的合成
Figure A20068003822800481
[0120]温和的反应条件(-78℃和5分钟的反应时间)(表13,编号5)表明反应过程中具有额外的官能团的可能性。合成了酯官能化的亚胺酰氯(83)并将其与正丁基Grignard在-40℃下反应5分钟,产生89%的收率,而使酯官能团未受影响(参见方案24,84)。未分离得到来自预期的向酯的竞争加成的产物。于-10℃下,在没有Fe(acac)3存在下进行反应是有害的,得到复杂的产物混合物。
方案24.试剂和酯官能化的亚胺酰氯之间的反应
Figure A20068003822800491
[0121]由Weinreb酰胺官能化的亚胺酰氯85开始,使用Fe(acac)3作为催化剂,可以选择性地取代氯或Weinreb酰胺(方案25)。该反应以70%的收率产生产物86作为主要产物并以5%的收率产生脱甲氧基化的Weinreb产物87作为次要产物。在THF中,于0℃下不加入任何铁催化剂对Weinreb酰胺(85)的选择性加成得到81%收率的88。
方案25.Grignard试剂区别Weinreb酰胺和亚胺酰氯官能团的选择性加成
Figure A20068003822800492
[0122]如方案26所示,铁催化的反应不限于环化合物。使用标准条件由酰胺88经两步反应以72%的收率合成了亚胺89。中间体亚胺酰氯减压浓缩并用于交叉偶联而不经过进一步纯化。
方案26:亚胺89的合成
Figure A20068003822800501
实施例
一般条件
[0123]所有涉及干燥溶剂或敏感试剂的反应均在经在氮气或氩气气氛下进行火焰干燥的玻璃器皿中进行。
溶剂
[0124]所有的溶剂均为HPLC级。
试剂
[0125]1M CuCN∶2LiCl溶液是在schlenk烧瓶中通过将CuCN(0.90g,0.01mol)和LiCl(0.85g,0.02mol)在真空和120℃下干燥1小时而制备的。冷却至室温后,加入干燥的THF(10mL)并继续搅拌至盐溶解。
[0126]1M MnCl2∶2LiCl溶液是在schlenk烧瓶中通过将MnCl2(1.26g,0.01mol)和LiCl(0.85g,0.02mol)在真空和120℃下干燥1小时而制备的。冷却至室温后,加入干燥的THF(10mL)并继续搅拌至盐溶解。Cahiez,Gérard;Luart,Denis and Lecomte,Fabien;Org.Lett.;2004,6,4395-4398。
[0127]下列官能化的Grignard试剂是按照文献操作制备的:N-甲基哌啶氯化镁、4-甲基苯甲酸氯化镁和4-苯甲腈氯化镁。Engelhardt,E.L.;Zell,H.C;Saari,W.S.;Christy,M.E.and Dylion Colton,C;J.Med.Chem.1965,8,829-835;Boymond,L.;M.;Cahiez,G.and Knochel,P.;Angew.Chem.1998,37,1701。
有机金属试剂内容的测定
[0128]使用报道的方法对有机镁溶液进行滴定:Lin,H.S.andPaquette,L.A.;Synth.Commun.1994,24,2503。
色谱
[0129]使用涂覆有SiO2的铝板进行薄层色谱(TLC)。在UV光下和/或通过用KMnO4溶液处理TLC板来观察所述板。
[0130]制备级TLC:PSC板20×20cm。硅胶69 F254,0.5mm。
[0131]使用来自Merck的SiO2 60(0.040-0.063)进行柱色谱。
分析数据
[0132]在Varian mercury-400 VX上记录NMR谱图。以相对于溶剂峰的δ值报告化学位移,单位为ppm,所述溶剂峰为:CDCl3(δH:7.26,δC:77.16)、甲醇-d4(δH:3.31,δC:49.00)、DMSO-d6(δH:2.50,δC:39.52)、丙酮-d6(δH:2.05,δC:29.84)。为了表征观察到的信号多重性,应用下列缩写:s(单重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)以及br(宽峰)。
实施例1:4-甲基哌啶氯化镁的合成
[0133]向带有氩气入口、滴液漏斗和温度计的干燥三口烧瓶中装入使用前用0.01M H2SO4(aq.)洗涤并干燥的镁屑(2.52g,0.10mol)。加入少量干燥THF以覆盖镁。加入碘晶体然后加入二溴乙烷。当剧烈反应平息时,滴加蒸馏的4-氯-1-甲基哌啶(9.20g,0.07mol)的THF(70mL)溶液。加完后,将反应混合物在搅拌下加热至回流1小时。然后使反应混合物冷却至室温。通过水解证实了完全转化(GC)并且通过碘解(iodolysis)证实了Grignard试剂的产生(GC)。
实施例2:4-甲基苯甲酸氯化镁的合成
[0134]在氩气下向干燥的10mL Schlenk烧瓶中装入4-碘苯甲酸甲酯(84mg,0.32mmol,1当量)。加入干燥的THF(0.32mL)并将溶液冷却至-25℃,然后在5分钟内缓慢加入异丙基氯化镁(0.17mL,2.0M的THF溶液,1.05当量),保持温度低于-20℃。加完后,将反应混合物在-20℃下搅拌0.5小时。通过水解证实了完全转化(GC)并且通过碘解证实了Grignard试剂的产生(GC)。
实施例3:4-苯甲腈氯化镁的合成
[0135]在氩气下向干燥的10mL Schlenk烧瓶中装入4-碘苯甲腈(343.8mg,1.50mmol,1当量)。加入干燥的THF(1.50mL)并将溶液冷却至-25℃,然后在5分钟内缓慢加入异丙基氯化镁(0.88mL,2.0M的THF溶液,1.05当量),保持温度低于-20℃。加完后,将反应混合物在-20℃下搅拌0.5小时。通过水解证实了完全转化(GC)并且通过碘解证实了Grignard试剂的产生(GC)。
实施例4:2-(4-氯-2-硝基苯基硫代)苯甲酸甲酯(1)
Figure A20068003822800521
[0136]向4-氯-1-氟-2-硝基苯(2.00g,0.011mol)和2-巯基苯甲酸甲酯(3.13mL,0.023mol)的DMF(25mL)溶液中加入Cs2CO3(7.43g,0.023mol)并将得到的混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,用DCM稀释,用水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发以得到粗产物。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到2.6g(73%)的黄色固体标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(1H,m),7.94(1H,m),7.50(3H,m),7.34(1H,ddd,J=8.8,2.8,0.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),3.82(3H,s)。
实施例5:2-(4-氯-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(2)
Figure A20068003822800531
[0137]向4-氯-1-氟-2-硝基苯(2.00g,0.011mol)和水杨酸甲酯(2.92mL,0.023mol)的DMF(25mL)溶液中加入Cs2CO3(7.43g,0.023mol)并将得到的混合物在40℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温,用DCM稀释,用水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发得到粗产物。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到2.80g(80%)的黄色固体标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.96(1H,d,J=2.4Hz),7.58(1H,ddd,J=9.2,7.6,2.0Hz),7.39(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.34(1H,dt,J=7.6,1.2Hz),7.13(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),6.74(1H,d,J=9.2Hz),3.72(3H,s)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.2,153.9,150.6,134.6,134.4,132.8,127.7,126.0,125.8,123.8,122.6,119.6,118.3,52.1。
实施例6:2-(2-硝基-苯基硫基)-苯甲酸甲酯(3)
Figure A20068003822800532
[0138]向1-氟-2-硝基苯(2.50g,17.7mmol)和2-巯基苯甲酸甲酯(4.86mL,35.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs2CO3(11.55g,35.4mmol)并将得到的混合物在40℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温,用DCM稀释,用水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发得到粗产物。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到2.3g(45%)的黄色固体标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.94-7.91(1H,m),7.51-7.45(3H,m),7.41-7.37(1H,m),7.32-7.28(1H,m),7.04(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),3.81(3H,s)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.1,147.4,136.7,135.9,134.9,133.8,133.4,132.7,131.4,131.2,129.1,126.5,125.6,52.6。
实施例7:2-(2-硝基-苯基氨基)-苯甲酸(4)
[0139]向1-氟-2-硝基苯(6.90mL,65.6mmol)和2-氨基-苯甲酸(3.0g,21.9mmol)的DMF(50mL)溶液中加入Cs2CO3(9.07g,65.6mmol)并将得到的混合物在140℃下搅拌2小时。然后将反应冷却至室温并用EtOAc和H2O稀释。然后将得到的溶液用HCl(2M)酸化并分离有机层,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发得到粗产物。通过用MeOH重结晶而纯化得到4.5g(79%)的黄色粉末状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96-7.92(1H,m),7.26-7.21(1H,m),7.80-7.09(2H,m),6.88-6.84(1H,m),6.74-6.68(1H,m),6.66-6.58(2H,m)。
实施例8:水解的一般操作
[0140]将适当的甲基酯(1当量)的THF溶液和2M LiOH(aq.)(5当量)在60℃下搅拌2小时,然后冷却至室温。减压除去THF并将水性混合物用HCl(2M)酸化至pH2。将沉淀过滤,用0.1M NaOH溶液洗涤并最终干燥得到粗产物,将其不经过进一步纯化而使用。
实施例9:还原的一般操作
[0141]向适当的硝基苯(1当量)的2M K2CO3(aq.)和乙醇溶液中加入Na2S2O4(5当量)。将反应在室温下搅拌10分钟。减压除去EtOH并将得到的水性混合物用HCl(2M)酸化并倾入乙酸乙酯中。分离有机层,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发得到粗产物,将其不经过进一步纯化而使用。
实施例10:EDC偶联的一般操作
[0142]方法A:将适当的氨基酸(1当量)、EDC(1.5当量)、HOBt(1.5当量)、DMAP(0.01当量)和TEA(4.5当量)的MeCN溶液在微波中和140℃下加热10分钟。将反应混合物冷却至室温,用H2O稀释并用HCl(2M)稀释至pH2。将沉淀过滤,用0.1M NaOH溶液洗涤并最终干燥得到粗产物,将其不经过进一步纯化而使用。
[0143]方法B:将适当的氨基酸(1当量)的DCM溶液冷却至0℃并加入EDC(1.5当量)。使反应混合物冷却至室温并搅拌1小时。将得到的沉淀过滤,用0.1M NaOH溶液洗涤并最终干燥得到粗产物,将其不经过进一步纯化而使用。
实施例11:8-氯-10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮(5)
Figure A20068003822800551
[0144]应用水解的一般操作并使用下列试剂:2-(4-氯-2-硝基苯基硫代)苯甲酸甲酯(2.6g,8.0mmol)、2M LiOH(aq.)(13mL)和THF(13mL)。这得到2.3g(93%),将其用于还原步骤而不经过进一步纯化。应用还原的一般操作并使用下列试剂:2-(4-氯-2-硝基苯基硫代)苯甲酸(2.3g,0.007mol)、2M K2CO3(aq.)(20mL)、Na2S2O4(6.44g,0.037mol)。这得到1.2g(61%),将其用于EDC偶联而不经过进一步纯化。应用EDC偶联的一般操作方法A以形成标题化合物并使用下列试剂:2-(2-氨基-4-氯苯基硫代)苯甲酸(500mg,1.78mmol)、EDC(516mg,2.7mmol)、HOBt(365mg,2.7mmol)、DMAP(2.2mg,0.818mmol)、TEA(1.1mL,8.0mmol)、MeCN(1.8mL)。这得到238mg(51%)的白色粉末状标题化合物,其足够纯因而可用于下一步骤而不经过进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.72(1H,bs),7.68(1H,m),7.51(4H,m),7.28(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,dd,J=8.4,2.4Hz)。13CNMR(100MHz,DMSO d6):
实施例12:8-氯-10H-二苯并[b,1][1,4]氧氮杂卓-11-酮(6)
Figure A20068003822800561
[0145]应用水解的一般操作并使用下列试剂:2-(4-氯-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(2.80g,9.55mmol)、2M LiOH(aq.)(13mL)和THF(13mL)。这得到2.4g(86%),将其用于还原步骤而不经过进一步纯化。应用还原的一般操作并使用下列试剂:2-(4-氯-2-硝基苯氧基)苯甲酸(2.4g,0.008mol)、2M K2CO3(aq.)(20mL)和Na2S2O4(6.72g,0.015mol)。这得到1.1g(52%),将其用于EDC偶联而不经过进一步纯化。应用EDC偶联的一般操作方法A以形成标题化合物并使用下列试剂:2-(2-氨基-4-氯苯氧基)苯甲酸(500mg,1.90mmol)、EDC(540mg,2.85mmol)、HOBt(382mg,2.85mmol)、DMAP(2.29mg,0.019mmol)、TEA(1.22mL,8.55mmol),MeCN(1.8mL)。这得到307mg(66%)的白色粉末状标题化合物,其足够纯因而可不经过进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(1H,br s),7.76(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.64-7.58(1H,m),7.38-7.28(3H,m),7.20-7.12(2H,m)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.3,159.2,149.8,135.4,133.3,132.2,130.2,126.4,126.0,125.4,123.7,121.6,121.3。
实施例13:10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮(7)
Figure A20068003822800571
[0146]应用水解的一般操作并使用下列试剂:2-(2-硝基-苯基硫烷基)-苯甲酸甲酯(2.30g,7.95mmol)、2M LiOH(aq.)(13mL)和THF(13mL)。这得到2.14(98%),将其用于还原步骤而不经过进一步纯化。应用还原的一般操作并使用下列试剂:2-(2-硝基-苯基硫烷基)-苯甲酸(2.14g,7.84mmol)、2M K2CO3(aq.)(20mL),加入Na2S2O4(6.82g,39.0mol)。这得到1.2g(63%),将其用于EDC偶联而不经过进一步纯化。应用EDC偶联的一般操作方法A以形成标题化合物并使用下列试剂:2-(2-氨基-苯基硫烷基)-苯甲酸(500mg,2.05mmol)、EDC(587mg,3.07mmol)、HOBt(414mg,3.07mmol)、DMAP(2.5mg,0.02mmol)、TEA(1.28mL,9.23mmol)、MeCN(2.0mL)。这得到293mg(63%)的黄色固体标题化合物,其足够纯因而可不经过进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.66(1H,s),7.68(1H,dd,J=7.2,2.0Hz),7.57-7.41(4H,m),7.37-7.33(1H,m),7.23(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.14(1H,dt,J=15.2,7.6,1.2Hz)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ169.1,140.6,138.5,137.0,133.2,132.7,132.1,131.9,130.5,129.7,129.6,126.1,123.9。
实施例14:5,10-二氢-二苯并[b,f][1,4]二氮杂卓-11-酮(8)
[0147]应用还原的一般操作以形成8并使用下列试剂:2-(2-硝基-苯基氨基)-苯甲酸(4.5g,19.7mmol)、2M K2CO3(aq)(20mL)、Na2S2O4(17.0g,98.7mmol)。这得到1.56g(35%),将其用于EDC偶联而不经过进一步纯化。应用EDC偶联的一般操作方法B以形成标题化合物并使用下列试剂:2-(2-氨基-苯基氨基)-苯甲酸(1.56g,6.80mmol)、DCM(30mL)、EDC(1.97g,10.3mmol)。这得到1.3g(91%)的黄色粉末状标题化合物,其足够纯因而可不经过进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(1H,bs),7.86(1H,dd,J=1.2Hz),7.38-7.34(1H,m),7.21(1H,bs),7.14-7.12(1H,m),7.10-7.05(2H,m),7.02-6.94(3H,m)。13C NMR(100MHz,DMSOd6):δ168.2,150.7,140.2,133.5,132,7,130.5,124.9,123.6,123.4,121.4,121.2,120.2,119.4。
实施例15:4-(2-甲氧基羰基-苯基硫烷基)-3-硝基-苯甲酸乙酯(9)
Figure A20068003822800581
[0148]向4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(2.50g,11.7mmol)和2-巯基苯甲酸甲酯(3.95g,23.5mol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs2CO3(7.6g,23.5mol)并将得到的混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,用EtOAc稀释,用水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发得到粗产物。用EtOAc/庚烷重结晶得到3.10g(73%)的黄色结晶标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(d,1H,J=1.9Hz),7.94(m,2H),7.62-7.57(m,3H),6.92(d,1H,J=8.6Hz),4.38(q,2H,J=7.2Hz),3.78(s,3H),1.38(t,3H,J=7.0Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.8,164.6,145.5,144.1,137.6,136.3,133.4,133.0,131.5,131.3,130.5,129.8,128.1,126.9,61.9,52.7,14.5。
实施例16:3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基)-苯甲酸(10)
Figure A20068003822800591
[0149]应用水解的一般操作并使用下列试剂:4-(2-甲氧基羰基-苯基硫烷基)-3-硝基-苯甲酸乙酯(3.10g,8.60mmol)、2M LiOH(aq.)(27mL)和THF(20mL)。这得到2.36g(86%)的黄色结晶标题化合物,其足够纯因而可被用于下一步骤而不经过进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.71(d,1H,J=1.8Hz),7.95(m,2H),7.64-7.59(m,3H),7.00(d,1H,J=8.6Hz)。13C NMR(100MHz,CD3OD):δ168.3,166.1,145.9,143.3,137.0,136.5,133.2,132.6,131.2,131.1,130.1,130.0,128.6,126.3。
实施例17:3-氨基-4-(2-羰基-苯基硫烷基)-苯甲酸(11)
Figure A20068003822800592
[0150]应用还原的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基)-苯甲酸(2.36g,7.40mmol)、2M K2CO3(aq.)(20mL)、Na2S2O4(8.88g,37.0mmol)。这得到1.26g(59%)的白色固体标题化合物,其足够纯因而可被用于下一步骤而不经过进-步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.01(d,1H,J=7.6Hz),7.51(s,1H),7.44(d,1H,J=8.0Hz),7.31(d,1H,J=8.0Hz),7.28(t,1H,J=8.0Hz),7.16(t,1H,J=7.2Hz),6.74(d,1H,J=8.0Hz)。13C NMR(100MHz,CD3OD):169.8,X,151.6,141.6,138.6,134.7,133.5,132.7,128.8,127.2,125.6,119.9,119.6,117.3。
实施例18:11-氧代-10,11-二氢-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸(12)
Figure A20068003822800601
[0151]应用EDC偶联的一般操作方法C以形成标题化合物并使用下列试剂:3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基)-苯甲酸(400mg,1.46mmol)、EDC(807mg,4.22mmol)、HOBt(295mg,2.19mmol)、DMAP(4.3mg,0.03mmol)、TEA(0.90mL,6.57mmol)、MeCN(1.5mL)。用EtOH重结晶而提纯得到211mg(54%),为米黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSOd6):δ10.78(br s,1H),7.77(s,1H),7.67(m,3H),7.55-7.42(m,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.9,166.9,140.3,138.3,136.0,134.5,133.5,133.0,132.9,132.2,132.1,129.9,126.5,124.3。
实施例19:合成亚胺酰氯的一般操作
[0152]方法A:将内酰胺(1当量)在POCl3(纯)中的混合物在95℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压除去过量的POCl3。将得到的残余物溶解于EtOAc并将有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发得到粗产物。通过快速层析纯化。
[0153]方法B:将内酰胺(1当量)、POCl3(3当量)和N-二甲基苯胺(4当量)的混合物在甲苯中于95℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温并使用油泵减压除去过量的POCl3、N-二甲基苯胺和甲苯。将得到的残余物溶于二噁烷和2M Na2CO3(aq)并在80℃下加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压除去二噁烷并将得到的水性溶液溶于EtOAc。将有机相用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发以得到产物。通过快速层析纯化。
[0154]方法C:将内酰胺(1当量)和PCl5(5当量)的混合物在甲苯中于110℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温并使用油泵减压除去过量的PCl5和甲苯以得到粗产物,其可不经过进一步纯化而使用。
实施例20:8,11-二氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓(13)
[0155]应用合成亚胺酰氯的一般操作方法A以形成标题化合物并使用下列试剂:8-氯-10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮5(500mg,1.92mmol)、POCl3(15mL)。通过快速层析纯化(EtOAc/庚烷1∶4)得到395mg(74%)的黄色粉末状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.74(d,1H,J=8.0Hz),7.45-7.36(m,4H),7.28-7.26(m,1H),7.15-7.12(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):156.4,147.1,138.7,137.9,135.4,133.6,133.0,132.2,130.1,129.0,127.4,126.4,125.7。
实施例21:8,11-二氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(14)
Figure A20068003822800612
[0156]应用合成亚胺酰氯的一般操作方法A以形成标题化合物并使用下列试剂:8-氯-10H-二苯并[b,1][1,4]氧氮杂卓-11-酮(490mg,2.0mmol)、POCl3(15mL)。通过快速层析纯化(EtOAc/庚烷1∶4)得到440mg(84%),为白色粉末。1H NMR(400MHz,丙酮-d6):δ7.82(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.69(1H,ddd,J=9.2,7.6,1.6Hz),7.41(1H,ddd,J=8.4,7.6,1.2Hz),7.36-7.29(4H,m)。13C NMR(100MHz,丙酮-d6):δ160.1,155.3,150.5,139.2,135.7,130.9,130.6,129.0,127.3,127.1,126.3,122.9,121.3。
实施例22:8,11-二氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓(14)
Figure A20068003822800621
[0157]应用合成亚胺酰氯的一般操作方法B以形成标题化合物并使用下列试剂:8-氯-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并-1,4-二氮杂卓(2.90g,20mmol)、POCl3(5.6mL,60mmol)、N-二甲基苯胺(10.2mL,80mmol)、甲苯(40mL)、Na2CO3(2M,10mL)、二噁烷(10mL)。通过快速层析纯化(EtOAc/庚烷1∶4)得到3.76g(71.5%)的黄色粉末状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.31(1H,dt,J=7.6,1.6Hz),7.15(1H,d,J=2.4Hz),7.04-7.00(2H,m),6.63(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),6.58(1H,d,J=8.4Hz),4.95(1H,bs)。13CNMR(100 MHz,CDCl3):δ 157.2,152.1,140.3,138.3,134.1,132.0,129.8,128.6,128.1,127.1,123.6,121.0,119.8。
[0158]将8-氯-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并-1,4-二氮杂卓(2.90g,20mmol)、POCl3(5.6mL,60mmol)和N-二甲基苯胺(10.2mL,80mmol)的混合物在甲苯(40mL)中于95℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温并使用油泵减压除去过量的POCl3、N-二甲基苯胺和甲苯。将得到的残余物溶于二噁烷(20mL)和2M Na2CO3(30mL,0.06mol)并在80℃下加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压除去二噁烷,并将得到的水性溶液用EtOAc稀释。将有机相用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4)。过滤,减压除去溶剂得到粗产物。通过柱色谱纯化(EtOAc/庚烷1∶4)得到3.76g(72%)的黄色粉末状标题化合物。
实施例23:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(15)
Figure A20068003822800631
[0159]应用合成亚胺酰氯的一般操作方法A以形成标题化合物并使用下列试剂:10H-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11-酮(500mg,2.37mmol)、POCl3(15mL)。通过快速层析纯化(EtOAc/庚烷1∶4)得到424mg(78%)的黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz,丙酮-d6):δ7.81-7.79(1H,m),7.69-7.65(1H,m),7.40-7.24(6H,m)。13C NMR(100MHz,丙酮-d6):δ160.3,153.5,151.7,138.2,135.4,130.4,129.4,127.9,127.2,126.4,126.0,121.4,121.3。
实施例24:11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓(16)
Figure A20068003822800632
[0160]应用合成亚胺酰氯的一般操作方法A以形成标题化合物并使用下列试剂:10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮7(594mg,2.61mmol)、POCl3(15mL)。通过快速层析纯化(EtOAc/庚烷1∶4)得到419mg(65%)的黄色固体标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.79(1H,m),7.60-7.50(4H,m),7.43-7.39(1H,m),7.29-7.46(2H,m)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ154.8,146.1,138.6,137.5,134.2,133.4,132.7,130.8,130.5,130.1,128.6,127.6,126.1。
实施例25:11-氯-二氢-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-酰氯(18)
Figure A20068003822800641
[0161]应用合成亚胺酰氯的一般操作方法C以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氧代-10,11-二氢-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸(200mg,0.74mmol)、PCl5(756mg,3.68mmol)、甲苯(4mL)。这得到193mg(85%)的黄色固体标题化合物,其足够纯因而可不经过进一步纯化而使用。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H,J=2.0Hz),7.87(dd,1H,J=8.4,2.2Hz),7.77(m,1H),7.58(d,1H,J=8.2Hz),7.47-7.44(m,2H),7.44-7.39(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.5,157.1,146.7,137.8,137.4,136.3,134.5,133.4,133.3,132.6,130.3,129.5,129.1,128.8。
11-氯-二氢-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-酰氯(13)的其它合成方法
[0162]将SOCl2(25mL)、11-氧代-10,11-二氢-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸(1.24g,4.6mmol)和DMF(0.05mL)的甲苯(25mL)溶液在90℃下加热6小时。减压除去甲苯和过量的SOCl2以得到黄色固体标题化合物,其被用于下一步骤而不经过进一步纯化。
实施例26:形成酰胺的一般操作
[0163]在氩气下向火焰干燥的烧瓶中装入5(180mg;0.58mmol)的4mL干燥DCM溶液并冷却至0℃。然后缓慢加入胺(1.45mmol)并使反应达到室温并搅拌30分钟。将反应用DCM稀释并将有机相用NH4Cl(aq)、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并减压蒸发然后通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶1)得到下列米黄色固体化合物(72%至88%)。
实施例27:(11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-基)-[2,4-二甲基-苯基)- 哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20068003822800651
[0164]按照一般操作进行反应,得到220mg(82%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(m,1H),7.51(d,1H,J=8.0Hz),7.47-7.44(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.31(d,1H,J=1.8Hz),7.24(dd,1H,J=7.8,1.8Hz),7.02(br s,1H),6.98(br d,1H,J=8.0Hz),6.89(d,1H,J=8.0Hz),3.88(br s,2H),3.54(br s,2H),2.85(br s,4H),2.28(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,156.2,148.5,146.4,138.4,137.9,137.6,133.6,133.3,133.1,132.9,132.3,132.1,130.2,129.5,129.1,127.4,126.1,124.3,119.4,31.1,20.9,17.8;MS(ES+,M)=462。
实施例28:11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20068003822800652
[0165]按照一般操作进行反应,得到157mg(72%)的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(m,1H),7.59(dd,1H,J=8.0,1.8Hz),7.54(s,1H),7.50(d,1H,J=8.2Hz),7.47-7.43(m,2H),7.43-7.39(m,1H),2.80(br s,4H),1.74(br s,4H),1.44(br s,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 164.3,156.6,146.5,138.5,138.1,135.8,133.5,133.4,132.7,131.8,130.4,129.4,126.7,124.2,57.7,32.4,25.8;MS(ES+,M+1)=372。
实施例29:4-[(11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羰基)-氨基]-哌啶-1- 羧酸乙酯
[0166]按照一般操作进行反应,得到189mg(88%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(m,1H),7.61(dd,1H,J=8.2,1.9Hz),7.56(d,1H,J=1.6Hz),7.51(d,1H,J=8.2Hz),7.47-7.44(m,2H),7.44-7.39(m,1H),6.00(d,1H,J=7.6Hz),4.12(m,5H),2.94(t,2H,J=11.9Hz),2.00(m,2H),1.38(m,2H),1.26(dt,3H,J=7.2,1.6Hz);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ 165.6,156.3,155.7,146.3,138.3,137.8,136.0,133.2,133.2,132.4,131.6,130.2,129.1,126.2,123.9,61.7,47.5,43.0,32.2,14.9;MS(ES+,M+1)=444。
实施例30:铁催化的亚胺酰氯酰胺与烷基和芳基卤化镁的交叉偶联反 应的一般操作
Figure A20068003822800662
[0167]在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入亚胺酰氯酰胺(1当量)和Fe(acac)3(5mol%)的干燥THF和NMP溶液。向红色溶液中缓慢加入烷基或芳基卤化镁(2当量,2M的Et2O溶液),导致颜色立即变为深棕色。将反应搅拌5分钟(在-78℃下),然后用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭并用Et2O稀释。将有机相用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤,并蒸发得到粗产物。通过快速层析纯化。
实施例31:铁催化的亚胺酰氯酰胺与官能化的芳基氯化镁的交叉偶联 反应的一般操作
[0168]在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入亚胺酰氯酰胺(1当量)、Fe(acac)3(5mol%)的干燥THF溶液并冷却至-40℃。向溶液中缓慢加入官能化的芳基卤化镁(2当量,1M的THF溶液;在-40℃下制备的),保持温度低于-40℃。将反应在-40℃搅拌5分钟,然后用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭并升温至室温。将得到的混合物用Et2O稀释并将有机相用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤,并蒸发以得到粗产物。通过快速层析纯化。
实施例32:亚胺酰氯与有机锰试剂的交叉偶联反应的一般操作
Figure A20068003822800672
[0169]在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入MnCl2∶2LiCl溶液(1当量,1M的THF溶液)。缓慢加入烷基氯化镁(2M的Et2O溶液)并将得到的混合物在室温下搅拌半小时。然后缓慢加入亚胺酰氯酰胺(1当量)的THF溶液,导致颜色立即变为深棕色。将反应在室温下搅拌5分钟,然后用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭,并用Et2O稀释。将有机相用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤,并蒸发得到粗产物。通过1H-NMR,使用苯甲醚作为内标测定收率。
实施例33:11-丁基-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(21)
Figure A20068003822800681
[0170]应用锰催化的亚胺酰氯与烷基氯化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(47.7mg,0.21mmol)、MnCl2(2.6mg、0.021mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)和正丁基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.25mL,0.42mmol)。基于苯甲醚作为内标的1H-NMR收率显示>95%收率的21。
[0171]应用亚胺酰氯与有机锰试剂的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(47.7mg,0.21mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、MnCl2∶2LiCl(1M,0.27mL,0.27mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、正丁基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.25mL,0.42mmol)。基于苯甲醚作为内标的1H-NMR收率显示>95%收率的33。
[0172]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(46mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、正丁基氯化镁(1.7M的Et2O溶液,0.24mL,0.40mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到47.7mg(95%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44-7.41(2H,m),7.30-7.26(1H,m),7.22-7.18(2H,m),7.16-7.13(3H,m),2.93(2H,t,J=7.2Hz),1.71(2H,quintet,J=7.6Hz),1.46(2H,sextet,J=7.2Hz),0.99(3H,t,J=7.2Hz)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.2,161.7,152.8,141.0,132.7,128.7,128.4,127.9,127.2,125.7,125.3,121.1,120.8,40.2,29.9,22.7,14.2。
[0173]使用11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(46mg,0.20mmol)按照一般操作进行反应,除了在该反应中使用FeCl3(2mg,0.01mmol)作为催化剂。基于苯甲醚作为内标的1H-NMR收率显示95%收率的标题化合物。
实施例34:11-环己基-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(22)
Figure A20068003822800691
[0174]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(46mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、环己基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.20mL,0.40mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到51.5mg(93%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.44-7.37(2H,m),7.28-7.25(1H,m),7.20-7.09(5H,m),2.91(1H,tt,J=14.8,3.2Hz),2.00-1.97(2H,m),1.89-1.85(2H,m),1.75-1.71(1H,m),1.67-1.55(2H,m),1.45-1.24(3H,m)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 174.1,162.0,152.7,141.2,132.3,128.9,127.9,126.9,125.6,125.2,120.9,120.6,47.0,31.6,26.6,26.4。
实施例35:11-叔丁基-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(23)
Figure A20068003822800692
[0175]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(46mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、叔丁基氯化镁(M的Et2O溶液,mL,mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到14mg(27%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54-7.52(1H,m),7.73-7.33(1H,m),7.22-7.17(2H,m),7.15-7.05(4H,m),1.43(9H,s)。
实施例36:11-甲基-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(24)
[0176]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(46mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、三甲基甲硅烷基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.20mL,0.40mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到30.1mg(72%)的油状标题化合物。
[0177]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(46mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、甲基氯化镁(1M的THF溶液,0.40mL,0.40mmol)。基于甲苯作为内标的1H-NMR收率显示17%收率的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.40(2H,m),7.29-7.26(1H,m),7.22-7.14(5H,m),2.65(3H,s)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.5,161.1,152.7,140.9,132.9,129.3,128.7,127.9,127.4,125.7,125.2,121.0,120.8,27.8。
实施例37:11-(2-[1,3]二噁烷-2-基-乙基)-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓 (25)
Figure A20068003822800711
[0178]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(46mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、1,3-二噁烷-2-基-乙基溴化镁(0.5M的Et2O溶液,0.80mL,0.40mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到58.7mg(95%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.40(1H,dt,J=8.0,1.6Hz),7.28-7.25(1H,m),7.20-7.12(5H,m),4.69(1H,t,J=5.2Hz),4.10(2H,dd,J=11.6,4.8Hz),3.75(2H,dt,J=12.0,1,6Hz),3.03(2H,t,J=4.8Hz),2.13-2.02(3H,m),1.35-1.30(1H,m)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 169.76,161.5,152.7,141.0,132.7,128.9,128.4,128.0,127.2,125.6,125.3,120.9,120.7,101.6,67.1,34.1,32.6,26.0。
实施例38:11-苯基-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(26)
Figure A20068003822800712
[0179]应用铁催化的亚胺酰氯与苯基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(46mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、苯基溴化镁(2M的Et2O溶液,mL,mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到29.8mg(55%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84-7.81(2H,m),7.51-7.42(5H,m),7.28-7.27(1H,m),7.23-7.13(5H,m)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.2,162.2,152.6,141.0,140.3,133.1,131.4,130.5,129.8,128.4,128.3,127.7,127.6,125.7,124.6,121.1,120.8。
[0180]使用11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(49mg,0.20mmol)和苯基氯化镁(0.60mL,1.2mmol)按照一般操作进行反应,除了使用溶剂(Et2O)和延长反应时间(30分钟)。根据使用甲苯作为内标的1H-NMR测定标题化合物的收率为41%。
实施例39:11-丁基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓(27)
Figure A20068003822800721
[0181]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓(49mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2 mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、正丁基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.20mL,0.40mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到49.6mg(93%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47-7.44(1H,m),7.42-7.37(2H,m),7.32-7.30(2H,m),7.27-7.23(1H,m),7.19-7.17(1H,m),7.05-7.01(1H,m),3.02-2.83(2H,m),1.70-1.61(2H,m),1.53-1.43(2H,m),0.93(3H,t,J=7.6Hz)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 173.6,148.9,140.7,139.1,132.5,132.0,130.6,129.2,129.0,128.5,127.8,125.5,125.4,42.3,29.7,22.7,14.1。
实施例40:11-环己基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓(28)
Figure A20068003822800731
[0182]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓(49mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、环己基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.20mL,0.40mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到51.9mg(89%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.43(1H,m),7.04-7.36(2H,m),7.33-7.21(4H,m),7.16(1H,d,J=8.0,1.6Hz),7.02-6.98(1H,m),2.86(1H,tt,J=11.2,3.2Hz),2.19-2.15(1H,m),1.96-1.92(1H,m),1.86-1.70(4H,m),1.45-1.26(4H,m)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 176.7,149.0,141.2,139.4,132.4,131.8,130.2,129.1,128.9,128.5,127.4,125.4,125.1,49.1,32.6,30.2,27.0,26.4,26.2。
实施例41:11-(2-[1,3]二噁烷-2-基-乙基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓 (29)
Figure A20068003822800732
[0183]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓(49mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、1,3-二噁烷-2-基-乙基溴化镁(0.5M的Et2O溶液,0.40mL,mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到56mg(86%),为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.45-7.39(3H,m),7.31-7.22(3H,m),7.18-7.15(1H,m),7.05-7.00(1H,m),4.74(1H,t,J=5.2Hz),4.12-4.07(2H,m),3.80-3.71(2H,m),3.07-3.00(2H,m),2.12-2.01(3H,m),1.34-1.30(1H,m)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.3,148.9,140.6,139.1,132.5,132.0,130.7,129.2,128.9,128.6,127.9,125.5(2C),101.5,67.1,36.2,32.4,26.1。
实施例42:8-氯-11-(1-甲基-哌啶-4-基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓 (33)
Figure A20068003822800741
[0184]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:8,11-二氯-5H-二苯并[b,e]-1,4-二氮杂卓(53mg,0.2mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、4-甲基哌啶氯化镁(1M的THF溶液,0.40mL,0.40mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH/Et3N 2∶1∶5%∶1%)得到53mg(82%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.32(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.24-7.22(1H,m),7.00-6.96(2H,m),6.93(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.83(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),6.75(1H,d,J=8.4Hz),6.64(1H,bs),2.96-2.92(2H,m),2.87-2.81(1H,m),2.28(3H,s),2.18-2.11(2H,m),1.91-1.83(4H,m)。13C NMR(100MHz,CD3OD):δ176.7,155.6,143.0,142.2,131.6,128.3,128.3,128.1,127.0,125.7,122.8,120.6,119.5,55.3,45.1,44.2,30.0。
实施例43:8-氯-11-(1-甲基-哌啶-4-基)-5H-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓 (34)
Figure A20068003822800751
[0185]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:8,11-二氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(53mg,0.2mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、4-甲基哌啶氯化镁(1M的THF溶液,0.40mL,0.40mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH/Et3N 2∶1∶5%∶1%)得到46mg(71%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.54(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.50-7.45(1H,m),7.26(1H,dt,J=7.6,1.2Hz),7.21-7.18(2H,m),7.10(2H,d,J=1.2Hz),3.04(1H,m),2.95(2H,m),2.29(3H,s),2.18(2H,m),1.92-1.87(4H,m)。13C NMR(100 MHz,CD3OD):δ 174.1,161.8,151.4,141.9,133.0,130.3,128.0,127.7,127.0,126.7,125.6,121.6,120.6,55.2,45.1,43.4,30.0。
实施例44:8-氯-11-(1-甲基-哌啶-4-基)-5H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓 (35)
Figure A20068003822800752
[0186]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:8,11-二氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓(56mg,0.2mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、4-甲基哌啶氯化镁(1M的THF溶液,0.40mL,0.40mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH/Et3N 2∶1∶5%∶1%)得到59mg(86%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.49-7.36(4H,m),7.43(1H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),7.01(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),3.04-2.96(2H,m),2.86-2.83(1H,m),2.28(3H,s),2.26-2.19(1H,m),2.14-2.06(3H,m),1.71-1.57(2H,m)。13C NMR(100MHz,CD3OD):δ 176.6,149.8,140.5,138.4,134.6,133.1,131.5,130.8,129.0,127.6,127.4,125.0,124.5,55.3,45.1,31.0,28.3。
实施例45:铁催化的亚胺酰氯与官能化的芳基卤化镁的交叉偶联反应 的一般操作
Figure A20068003822800761
[0187]在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入亚胺酰氯(47mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(4mg,0.001mmol)的干燥THF(2mL)溶液并冷却至-40℃。然后向溶液中缓慢加入4-甲基苯甲酸氯化镁(1.60mL,1.60mmol),保持温度低于-40℃。将反应在-40℃搅拌30分钟,然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并升温至室温。将有机相用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并减压除去溶剂得到粗产物。
实施例46:4-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11-基-苯甲酸甲酯(36)
[0188]应用铁催化的亚胺酰氯与官能化的芳基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(47mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)、NMP(0.2mL)、4-甲基苯甲酸氯化镁(1M的THF溶液,0.80mL,0.80mmol)。通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到19.7mg(30%)的黄色固体标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(br d,2H,J=8.2Hz),7.90(br d,2H,J=8.0Hz),7.52(m,1H),7.44(m,1H),7.28(d,1H,J=8.2Hz),7.22(m,3H),7.14(m,2H),3.96(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 166.9,166.3,162.3,152.5,144.4,140.8,133.5,131.8,131.1,129.9,129.6,128.6,128.2,127.3,125.9,124.8,121.3,121.0,52.5。
实施例47:4-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11-基-苯甲腈(37)
[0189]应用铁催化的亚胺酰氯与官能化的芳基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(246.4mg,1.07mmol)、Fe(acac)3(18.9mg,0.05mmol)、THF(8mL)、4-苯甲腈氯化镁(1M的THF溶液,4.27mL,4.27mmol)。通过快速层析纯化(tBuMeO∶庚烷1∶4)并得到104.5mg(33%)的黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97-7.93(2H,m),7.76-7.73(2H,m),7.56-7.51(1H,m),7.46-7.42(1H,m),7.32-7.28(1H,m),7.25-7.16(4H,m),7.12-7.08(1H,m)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.3,162.4,152.4,144.3,140.6,133.7,132.2,130.8,130.4,128.6,126.8,126.0,125.0,121.6,121.1,118.7,114.0。
实施例48:11-氧代-10,11-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸甲酯(38)
Figure A20068003822800781
[0190]将11-氧代-10,11-二氢-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸(715mg,2.61mmol)和Na2CO3(1.39g,13.05mmol)的DMF(20mL)溶液在室温下搅拌0.5小时。然后加入CH3I(0.81mL,13.05mmol)并将两相混合物在室温下继续搅拌0.5小时。使用油泵减压除去DMF并将得到的残余物溶于EtOAc。将有机相用NaHCO3(饱和水溶液)、盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发得到粗产物。通过用甲苯重结晶而纯化得到640mg(86%)的白色固体标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.23(1H,bs),7.88-7.86(2H,m),7.79-7.77(1H,m),7.64(1H,J=8.0Hz),7.52-7.50(1H,m),7.45-7.38(2H,m),3.91(3H,s)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ169.4,165.9,139.6,136.8,136.4,135.8,133.3,132.7,132.3,132.2,131.8,129.3,127.0,123.7,52.7。
实施例49:11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸甲酯(39)
Figure A20068003822800782
[0191]应用合成亚胺酰氯的一般操作方法C以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氧代-10,11-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸甲酯(540mg,1.89mmol)、PCl5(1.97g,9.47mmol)、甲苯(15mL)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到410mg(71%)的黄色固体标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(1H,dd,J=2.0,0.4Hz),7.75(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.69-7.67(1H,m),7.45(1H,dd,J=8.4,0.4Hz),7.40-7.32(3H,m),3.82(3H,s)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ166.2,156.1,146.3,138.1,137.9,133.2,133.1,132.9,132.4,131.7,130.2,129.2,128.1,127.1,52.6。
实施例50:11-丁基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸甲酯(40)
[0192]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸甲酯(151.5mg,0.50mmol)、Fe(acac)3(8.85mg,0.05mmol)、THF(4mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.4mL)、正丁基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.50mL,1.0mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶5)得到144mg(89%)的黄色固体标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(1H,d,J=1.6Hz),7.68(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.74-7.43(2H,m),7.40-7.31(3H,m),3.87(3H,s),3.02-2.85(2H,m),1.74-1.58(2H,m),1.55-1.41(2H,m),0.93(3H,t,J=7.2Hz)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ174.5,166.7,148.8,139.7,139.0,134.4,132.5,132.3,131.1,130.9,128.9,127.9,126.6,126.1,52.4,42.2,29.5,22.7,14.2。
实施例51:11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸甲氧基-甲基-酰胺 (41)
Figure A20068003822800792
[0193]在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入8,11-二氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓(622mg,2.00mmol)的干燥DCM(4mL)溶液然后缓慢加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐的干燥DCM(6mL)和TEA(4当量)的溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌0.5小时并用DCM稀释。将有机相用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发得到粗产物。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶)得到518mg(78%)的黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76-7.73(1H,m),7.57-7.56(1H,m),7.50-7.83(5H,m),3.54(3H,s),3.33(3H,s)。13C NMR(400MHz,CDCl3):δ168.5,156.0,146.0,138.4,137.9,135.7,133.1,132.6,132.3,130.4,130.2,129.1,127.2,125.7,61.5,33.8。
实施例52:11-丁基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸甲氧基-甲基-酰胺 (42)
[0194]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(61.5mg,0.19mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.20mL)、正丁基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.11mL,0.23mmol)。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶1)得到47mg(70%)的黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.42(3H,m),7.39-7.29(4H,m),3.54(3H,s),3.32(3H,s),3.01-2.82(2H,m),1.69-1.59(2H,m),1.51-1.41(2H,m),0.92(3H,t,J=7.2Hz)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ174.4,169.2,148.7,140.0,139.0,135.2,132.2,132.1,131.6,130.8,128.7,127.9,125.1,124.9,61.4,42.2,34.1,29.6,22.7,14.1。
实施例53:(11-丁基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-基)-环己基-甲酮(43)
Figure A20068003822800811
[0195]在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入11-丁基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(29mg,0.08mmol)的干燥THF(2mL)溶液,然后加入环己基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.12mL,0.24mmol)。然后将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时,然后用醚稀释。将有机相用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发得到粗产物。通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶10)得到5mg(17%)的无色油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(1H,d,J=2Hz),7.60(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.49-7.44(2H,m),7.41-7.33(3H,m),3.19(1H,tt,J=11.2,3.2Hz),3.04-2.97(1H,m),2.92-2.84(1H,m),1.83-1.79(3H,m),1.72-1.62(3H,m),1.51-1.21(8H,m),0.93(3H,t,J=7.6Hz)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 203.4,174.7,148.9,139.8,138.9,137.3,134.2,132.8,132.3,130.9,128.9,127.9,125.3,124.9,45.8,42.3,29.6,29.5,26.1,26.0,22.7,14.2。
实施例54:1-(11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-基)-戊-1-酮(44)
[0196]在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(34mg,0.10mmol)的干燥THF(2mL),然后加入正丁基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.10mL,0.2mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时然后用醚稀释。将有机相用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO3),过滤并蒸发得到粗产物。通过快速层析纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶5)得到26.0mg(81%)的黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(1H,d,J=1.6Hz),7.77-7.74(2H,m),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.47-7.39(3H,m),2.90(2H,t,J=7.2Hz),1.68(2H,quintet,J=7.2Hz),1.37(2H,sextet,J=7.2Hz),0.93(3H,t,J=7.2Hz)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ199.5,156.2,146.4,138.3,138.1,137.8,133.2,133.1(2),132,5,1302,129.2,126.6,125.8,38.7,26.5,22.6,14.1。
实施例55:1-(11-环己基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-基)-戊-1-酮(45)
Figure A20068003822800821
[0197]应用铁催化的亚胺酰氯与烷基镁的交叉偶联反应的一般操作以形成标题化合物并使用下列试剂:1-(11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-基)-戊-1-酮(26.0mg,0.08mmol)、Fe(acac)3(1.41mg,0.004mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.20mL)、环己基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.08mL,0.16mmol)。通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶10)得到17.2mg(57%)的无色油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(1H,d,J=1.6Hz),7.59(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.48-7.43(2H,m),7.40-7.29(3H,m),2.92-2.85(3H,m),2.21-2.17(1H,m),1.98-1.93(1H,m),1.82-1.63(6H,m),1.43-1.26(6H,m),0.92(3H,t,J=7.2Hz)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ200.1,177.8,149.0,140.1,139.2,137.9,134.3,132.6,132.0,130.6,128.9,127.4,125.2,124.3,49.1,38.6,32.6,30.2,30.0,26.6,26.4,26.1,22.6,14.1。
实施例56:铁催化的烷基-亚胺酰氯交叉偶联的一般操作
Figure A20068003822800822
[0198]在氩气下向火焰干燥的烧瓶中装入亚胺酰氯酰胺(0.05mmol)、Fe(acac)3(0.9mg,0.0025mmol)、THF(1mL)和NMP(0.1mL)。向得到的红色溶液中缓慢加入烷基卤化镁溶液(2M的Et2O溶液,100μL,0.20mmol),导致颜色立即变为深棕色。将得到的混合物搅拌10分钟,然后用NH4Cl(aq)将反应缓慢淬灭并将其用Et2O稀释。将有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到粗产物。通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH 1∶1∶0.05)得到下列化合物(60%至90%)。
实施例57:(11-丁基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-基)-[4-(2,4-二甲基- 苯基)-哌嗪-1-基]甲酮
Figure A20068003822800831
[0199]按照一般操作进行反应,得到18.7mg(77%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(m,2H),7.40-7.32(m,3H),7.23(d,1H,J=1.8Hz),7.08(dd,1H,J=8.0,1.8Hz),7.02(br s,1H),6.98(br d,1H,J=8.0Hz),6.89(d,1H,J=8.0Hz),3.88(br s,2H),3.58(br s,2H),3.05-2.75(m,6H),2.29(s,6H),1.7(m,2H),1.5(m,2H),0.95(t,3H,J=7.4Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,169.7,149.1,148.6,140.0,139.0,137.0,133.5,132.9,132.8,132.1,130.8,130.6,128.8,127.9,127.4,123.8,123.8,119.4,42.3,29.6,22.7,20.9,17.8,14.2;MS(ES+,M+1)=484。
实施例58:[4-(2,4-二甲基-苯基)哌嗪-1-基]-(11-戊基-二苯并[b,f][1,4] 硫氮杂卓-8-基)甲酮
Figure A20068003822800841
[0200]按照一般操作进行反应,得到20.1mg(81%)的标题化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.46(m,2H),7.40-7.32(m,3H),7.23(d,1H,J=1.6Hz),7.08(dd,1H,J=8.0,1.8Hz),7.02(br s,1H),6.98(br d,1H,J=8.0Hz),6.89(d,1H,J=8.0Hz),3.88(br s,2H),3.58(br s,2H),3.05-2.75(m,6H),2.29(s,6H),1.7(m,2H),1.5-1.2(m,4H),0.95(t,3H,J=7.0 Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 174.9,170.0,149.3,148.9,140.3,139.3,137.3,133.8,133.1,133.1,132.4,131.1,130.9,129.0,128.2,127.6,124.1,119.7,42.7,32.0,27.3,22.9,21.2,18.1,14.5;MS(ES+,M+1)=498。
实施例59:[4-(2,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(11-异丁基-二苯并[b,f][1,4] 硫氮杂卓-8-基)甲酮
Figure A20068003822800842
[0201]按照一般操作进行反应,得到17.3mg(72%)的标题化合物。MS(ES+,M+1)=484。
实施例60:(11-环己基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-基)-[4-(2,4-二甲基- 苯基)-哌嗪-1-基]甲酮
Figure A20068003822800851
[0202]按照一般操作进行反应,得到16.8mg(66%)的标题化合物。MS(ES+,M+1)=510。
实施例61:[11-(4-氯-苯基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-基)]-[4-(2,4-二 甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20068003822800852
[0203]按照一般操作进行反应,得到16.2mg(60%)的标题化合物。MS(ES+,M)=538。
实施例62:11-丙基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20068003822800853
[0204]按照一般操作进行反应,得到15.3mg(81%)的标题化合物。MS(ES+,M+1)=380。
实施例63:11-丁基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20068003822800861
[0205]按照一般操作进行反应,得到15.8mg(80%)的标题化合物。MS(ES+,M+1)=394。
实施例64:11-戊基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20068003822800862
[0206]按照一般操作进行反应,得到16.1mg(79%)的标题化合物。MS(ES+,M+1)=408。
实施例65:11-异丁基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸哌啶-1-基酰胺
Figure A20068003822800863
[0207]按照一般操作进行反应,得到16.2mg(82%)的标题化合物。MS(ES+M+1)=394。
实施例66:11-环己基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸哌啶-1-基酰胺
[0208]按照一般操作进行反应,得到15.9mg(76%)的标题化合物。MS(ES+,M+1)=420。
实施例67:4-[(11-丙基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羰基)-氨基]-哌啶 -1-羧酸乙酯
Figure A20068003822800872
[0209]按照一般操作进行反应,得到19.7mg(87%)的标题化合物。MS(ES+,M+1)=452。
实施例68:4-[(11-丁基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羰基)-氨基]-哌啶 -1-羧酸乙酯
Figure A20068003822800881
[0210]按照一般操作进行反应,得到19.2mg(83%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(dd,1H,J=1.4,0.8Hz),7.44-7.37(m,3H),7.34-7.28(m,3H),4.03(q,2H,J=7.1Hz),4.03(m,2H),3.92(m,1H),3.00(m,1H),2.84(br t,2H,J=11.9),2.78(m,1H),1.80(d,2H,J=12.5 Hz),1.52(m,2H),1.37(m,4H),1.15(t,3H,J=7.0Hz),0.83(t,3H,J=7.4Hz);MS(ES+,M+1)=466。
实施例69:4-[(11-戊基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羰基)-氨基]-哌啶 -1-羧酸乙酯
Figure A20068003822800882
[0211]按照一般操作进行反应,得到20.1mg(84%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(m,4H),7.39-7.32(m,3H),5.89(d,1H,J=7.6Hz),4.12(q,2H,J=7.0Hz),4.10(m,3H),2.92(m,4H),1.98(d,2H,J=11.9Hz),1.68(m,2H),1.39(m,6H),1.25(t,3H,J=7.1Hz),0.90(t,3H,J=7.2Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,165.9,155.4,148.6,139.6,138.7,135.3,132.6,132.0,130.7,128.6,127.6,123.9,123.0,61.4,47.1,42.7,42.2,32.0,31.4,26.8,22.4,14.6,13.9;MS(ES+,M+1)=480。
实施例70:4-[(11-异丁基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羰基)-氨基]-哌 啶-1-羧酸乙酯
Figure A20068003822800891
[0212]按照一般操作进行反应,得到17.3mg(74%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(m,4H),7.39-7.31(m,3H),5.98(d,1H,J=7.8Hz),4.12(q,2H,J=7.0Hz),4.10(m,3H),3.03(dd,1H,J=14.1,5.5Hz),2.85(t,2H,J=13.7Hz),2.63(dd,1H,J=14.1,9.0Hz),1.98(m,3H),1.35(m,2H),1.25(t,3H,J=7.1Hz),1.08(d,3H,J=6.5Hz),1.03(d,3H,J=6.5Hz);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ174.2,166.2,155.7,148.8,139.8,139.0,135.5,132.9,132.8,132.4,131.0,128.9,128.1,124.3,123.4,61.6,51.7,47.4,43.0,42.2,32.3,27.3,23.4,22.4,14.9;MS(ES+,M+1)=466。
实施例71:4-[(11-环己基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羰基)-氨基]-哌 啶-1-羧酸乙酯
Figure A20068003822800892
[0213]按照一般操作进行反应,得到21.3mg(87%)的标题化合物。MS(ES+,M+1)=492。
实施例72:4-[(11-(4-氯-苯基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羰基)-氨基]- 哌啶-1-羧酸乙酯
Figure A20068003822800901
[0214]按照一般操作进行反应,得到18.2mg(70%)的标题化合物。MS(ES+,M)=520。
碳类似物的合成
实施例73:4-(2-甲氧基羰基-苄基)-3-硝基-苯甲酸乙酯(xx1)
[0215]在氩气和室温下将2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(261mg,1.14mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(52mg,0.045mmol)的DME(2mL)溶液搅拌10分钟。加入溶于DME/EtOH 2∶1(3mL)的4-乙氧基羰基-2-硝基苯基硼酸(308mg,1.29mmol),然后加入2M aq.Na2CO3(2mL)并继续搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并通过柱色谱纯化,使用EtOAc(0%至10%)的庚烷溶液作为洗脱剂,得到338mg(1.13mmol,65%)的无色固体xx1。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.58(d,2H),8.06(dd,1H),8.02(dd,2H),7.50(dt,1H),7.38(dt,1H),7.18(d,1H),7.06(d,1H),4.69(s,2H),4.39(q,2H),3.76(s,3H),1.40(t,3H)。
实施例74:4-(2-羧基-苄基)-3-硝基-苯甲酸(xx2)
[0216]将xx1(159mg,0.46mmol)的THF(14mL)溶液和1M aq.LiOH(4.6mL,4.6mmol)在60℃下搅拌2小时,然后升温至室温。减压除去THF并将得到的水性混合物用2M HCl处理至pH约1。过滤得到93mg(0.3mmol,67%)的黄色固体xx2。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.49(d,1H),8.06(dd,1H),8.02(dd,1H),7.53(dt,1H),7.40(dt,1H),7.26(d,1H),7.12(d,1H),4.69(s,2H)。
实施例75:3-氨基-4-(2-羧基-苄基)-苯甲酸(xx3)
[0217]将含有PtO2(6mg)和Pd/C(7mg)的xx2(79mg,0.26mmol)的MeOH(3mL)溶液在室温和氢气气氛下搅拌2小时。过滤并真空浓缩得到71mg(0.267mmol,100%)的黄色油状xx3。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.26(dd,1H),7.44-7.38(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.16(d,1H),6.87(d,1H),4.29(s,2H)。
实施例76:6-氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓-3-羧酸(xx4)
[0218]在搅拌和室温下向xx3(70mg,0.26mmol)的THF(3mL)溶液中以小批量加入羰基二咪唑(167mg,1.03mmol)并继续搅拌。4小时后加入4M HCl(3mL)然后加入水。过滤并干燥得到51mg(0.2mmol,78%)的无色固体xx4。将产物通过从2-丙醇中结晶而进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.58(s,1H),7.70-7.61(m,3H),7.48-7.30(m,4H),3.95(s,2H)。
实施例77:6-氯-11H-二苯并[b,e]氮杂卓-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
[0219]将6-氧代-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]氮杂卓-3-羧酸(45mg,0.18mmol)和五氯化磷(187mg,0.9mmol)的2mL甲苯溶液在90℃加热6小时。减压除去甲苯和过量的五氯化磷得到60mg的6-氯-11H-二苯并[b,e]氮杂卓-3-酰氯。在室温下向粗酰氯中加入溶于CH2Cl2的1-氨基哌啶(0.078mL,0.7mmol)。1小时后向反应混合物中加入EtOAc和H2O。将H2O相用EtOAc萃取一次并将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并将有机相减压浓缩,然后将粗产物通过柱色谱纯化(庚烷-EtOAc 1∶1)得到25mg(40%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,2H,J=7.4Hz),7.68(dd,1H,J=8.0,1.8Hz),7.59(s,1H),7.47(dt,1H,J=7.4,1.2Hz),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.27(t,1H,J=7.4Hz),3.74(s,2H),2.83(m,4H),1.72(m,4H),1.42(m,2H);MS(ES+,M+1)=354。
实施例78:6-环己基-11H-二苯并[b,e]氮杂卓-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
[0220]按照铁催化的烷基亚胺酰氯交叉偶联的一般操作进行反应,使用25mg的X和过量(0.35mL)的环己基氯化镁(2M)。这得到13.7mg(49%)的标题化合物。MS(ES+,M+1)=402;UV/MS纯度为100/100。
氧类似物的合成
实施例79:4-(2-甲氧基羰基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸乙酯(xx5)
[0221]在搅拌和在100℃下,于2小时内向含有Cs2CO3(4.26g,13.06mmol)的4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(2.53g,11.87mmol)的DMF(40mL)溶液中滴加溶于DMF(40mL)的水杨酸甲酯(1.69mL,13.06mol)。15分钟后使反应混合物达到室温,然后将其用EtOAc(100mL)稀释并用水(2×100mL)洗涤。将水层用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)然后过滤,真空浓缩并通过使用EtOAc(0%至40%)的庚烷溶液的柱色谱纯化,得到3.75g(10.85mmol,91%)的黄色固体xx5。1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.60(d,1H),8.04(dt,2H),7.62(dt,1H),7.38(dt,1H),7.19(dd,1H),6.73(d,1H),4.37(q,2H),3.71(s,3H),1.38(t,3H)。
实施例80:4-(2-羧基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酸(xx6)
[0222]将(3.68mg,10.65mmol)的THF(200mL)溶液和1M aq.LiOH(100mL,100mmol)在60℃下搅拌2小时,然后冷却至室温。减压除去THF并将得到的水性混合物用2M HCl处理至pH约1。过滤得到2.75g(9.08mmol,85%)的淡黄色固体xx6。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.53(d,1H),8.10(dd,1H),8.04(dd,1H),7.69(dt,1H),7.42(dt,1H),7.26(dd,1H),6.82(d,1H)。
实施例81:3-氨基-4-(2-羧基-苯氧基)-苯甲酸(xx7)
[0223]将含有PtO2(59mg)和Pd/C(211mg)的xx6(2.75g,9.08mmol)的MeOH(80mL)溶液在室温和氢气气氛下搅拌2小时。过滤并真空浓缩得到2.47g(9.05mmol,100%)的淡黄色固体xx7。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.89(dd,1H),7.54-7.47(m,2H),7.31(dt,1H),7.21(dt,1H),6.97(d,1H),6.68(d,1H)。
实施例82:11-氧代-10,11-二氢-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-8-羧酸(xx8)
[0224]在室温和搅拌下向xx7(2.44g,0.26mmol)的THF(100mL)溶液中以小批量加入羰基二咪唑(3.7g,22.8mmol)并继续搅拌。4小时后加入4M HCl(100mL),然后加入大量水。过滤和干燥,然后结晶(2-丙醇)得到1.017g(3.99mmol,45%)的白色晶体xx8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.61(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.67(dd,1H),7.60(dt,1H),7.39(d,1H),7.34(d,1H)7.31(dt,1H)。
实施例83:11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-8-羧酸哌啶-1-基酰胺(xx9)
[0225]在搅拌下向xx8(476mg,1.86的mmol)的甲苯(20mL)和亚硫酰氯(20mL)溶液中加入DMF(0.5mL)并在80℃下继续搅拌19小时。将反应混合物真空浓缩并重新溶解于无水DCM(20mL)中并在0℃加入到1-氨基哌啶(604μL,5.59mmol)溶于DCM(20mL)的溶液中,并继续搅拌2小时。将得到的反应混合物真空浓缩并通过使用EtOAc(0%至70%)的庚烷溶液的柱色谱纯化,得到353mg(0.99mmol,53%)的淡黄色固体xx9。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.77-7.72(m,2H),7.63(s,1H),7.53(dt,1H),7.22(dt,1H),7.18(dd,1H),2.92(br s),1.76(br s),1.43(br s)。
实施例84:11-环己基-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-8-羧酸哌啶-1-基酰胺 (xx10)
[0226]在氩气和-78℃下向装载有Fe(acac)3的火焰干燥的烧瓶中依次加入溶于干燥THF中的xx9(79mg,0.22mmol)、NMP(0.5mL)和2 M环己基氯化镁(440μL,0.88mmol)的醚溶液并使反应混合物缓慢达到环境温度。再过2小时后加入饱和NH4Cl水溶液(5mL),然后加入EtOAc(10mL)。分离各层后,将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤,真空浓缩并通过柱色谱纯化,使用EtOAc(0%至50%)的庚烷溶液作为洗脱液,得到89mg(0.22mmol,100%)的灰色固体xx10。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.65(br s,1H),7.63(br s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.21(dt,1H),7.15(dd,2H),3.10(br s),2.91(tt),1.97(d),1.85(br s),1.74(d),1.61(dd),1.50(br s),1.42-1.29(m),1.25(br s),0.89-0.85(m)。
实施例85:库合成;酰氨基亚胺酰氯的形成
[0227]按照酰胺形成的一般操作,以0.5mmol的规模合成酰氨基亚胺酰氯,除了将反应混合物通过酸性氧化铝的垫并用CH2Cl2和EtOAc的混合物洗脱。将洗脱液减压浓缩并将得到的粗产物直接用于下一步反应而不经过进一步纯化或表征。
实施例86:11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-基-(哌啶-1-基)-甲酮
[0228]173mg
实施例87:N-苄基-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0229]148mg
实施例88:N-(1-苯乙基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0230]168mg
实施例89:N-(丁基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0231]138mg
实施例90:N-(3-苯基丙基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0232]167mg
实施例91:N-(2-苯乙基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0233]160mg
实施例92:N-(2-氯苄基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0234]161mg
实施例93:N-(2,4-二氯苄基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰
[0235]120mg
实施例94:N-(2-(4-氯苯基)乙基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8- 羧酰胺
[0236]167mg
实施例95:N-(2-(3-氯苯基)乙基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8- 羧酰胺
[0237]171mg
实施例96:N-(3-氯苄基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0238]176mg
实施例97:N-(2-溴苄基)乙基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧 酰胺
[0239]180mg
实施例98:N-(2-苯基-丙基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰
[0240]172mg
实施例99:N-((N-乙基-N-苯基)氨基乙基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮 杂卓-8-羧酰胺
[0241]168mg
实施例100:11-(氧)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸吗啉-4-基酰胺
[0242]160mg
实施例101:N-(4-氟苄基)-11-(氯)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0243]120mg
B系列
[0244]按照铁催化的烷基亚胺酰氯交叉偶联的一般操作,由适当的亚胺酰氯(15mg)和环己基氯化镁(6当量)出发,制备了下列化合物。当反应完成时,向反应混合物中加入饱和氯化铵(1mL)和EtOAc(2mL)。使有机相通过短的硅胶柱(用EtOAc洗脱)。减压浓缩后,将得到的粗产物通过制备型HPLC纯化。
实施例102:11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-基-(哌啶-1-基)- 甲酮
[0245]0.6mg,UV/MS纯度90/90
实施例103:N-苄基-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0246]5.1mg,UV/MS纯度98/83
实施例104:N-(1-苯基乙基)-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8- 羧酰胺
[0247]2.2mg,UV/MS纯度98/87
实施例105:N-(丁基)-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0248]4.6mg,UV/MS纯度98/91
实施例106:N-(2-氯苄基)-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧 酰胺
[0249]4.5mg,UV/MS纯度99/85
实施例107:N-(2,4-二氯苄基)-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8- 羧酰胺
[0250]1.8mg,UV/MS纯度100/82
实施例108:N-(2-(4-氯苯基)乙基)-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂 卓-8-羧酰胺
[0251]5.9mg,UV/MS纯度100/87
实施例109:N-(2-(3-氯苯基)乙基)-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂 卓-8-羧酰胺
[0252]6.6mg,UV/MS纯度99/90
实施例110:N-(3-氯苄基)-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧 酰胺
[0253]4.8mg,UV/MS纯度99/87
实施例111:N-(2-溴苄基)-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧 酰胺
[0254]0.8mg,UV/MS纯度100/83
实施例112:N-(2-苯基-丙基)-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8- 羧酰胺
[0255]5.3mg,UV/MS纯度93/83
实施例113:N-((N-乙基-N-苯基)-氨基乙基)-11-(环己基)-二苯并 [b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酰胺
[0256]3.2mg,UV/MS纯度98/79
实施例114:11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧酸吗啉-4-基酰
[0257]3.8mg,UV/MS纯度96/75
实施例115:N-(4-氟苄基)-11-(环己基)-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-8-羧 酰胺
[0258]3.6mg,UV/MS纯度98/74
实施例116:钯催化的亚胺酰氯的交叉偶联反应的一般操作
[0259]方法A:向装有亚胺酰氯(0.20mmol)的干燥NMP(0.25mL)溶液、Pd2(dba)3(0.01mmol)和三-2-呋喃基膦(0.04mmol)的干燥的、氩气吹扫的7mL烧瓶中加入有机溴化锌(0.40mmol)。将得到的混合物在微波中于100℃加热5分钟,然后冷却至室温。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用醚萃取2次。将合并的有机相用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4)。过滤并减压除去溶剂得到粗产物,将其通过柱色谱和/或通过使用Varian Bond
Figure A20068003822800981
SCX柱的离子交换萃取而纯化。将SCX柱用MeOH(10mL)预洗2次。将粗产物溶于EtOAc并应用于柱上。将柱用MeOH洗涤2次。将产物用氨水(10%的MeOH溶液)洗脱。
[0260]方法B:向装有亚胺酰氯(0.24mmol)的干燥THF(2.0mL)溶液和Pd(PPh3)4(0.012mol;在树脂珠上)的干燥的、氩气吹扫的4mL烧瓶中加入有机溴化锌(0.48mmol)。将得到的混合物在室温下振荡2小时,并将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用醚萃取2次。将合并的有机相用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4)。过滤并减压除去溶剂得到粗产物。
实施例117:4-(8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-11-基丁腈
Figure A20068003822800991
[0261]按照一般操作(钯方法A),使用8,11-二氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓(53mg,0.20mmol)进行反应。通过柱色谱(EtOAc/庚烷1∶4)和SCX纯化得到24mg(41%)的油状标题化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.30-7.24(m,2H),7.12(t,1H,J=2.4 Hz),7.12-6.95(m,2H),6.70-6.68(m,1H),6.58(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),4.89(br s,1H),2.96-2.92(m,2H),2.59-2.55(m,2H),2.17-2.09(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.6,153.6,141.7,141.5,132.3,129.4,129.0,128.6,128.0,126.5,123.7,120.8,120.0,119.9,38.5,22.6,16.7。
实施例118:8-氯-11-环己基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓
Figure A20068003822800992
[0262]按照一般操作(钯方法A),使用8,11-二氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓(53mg,0.20mmol)进行反应。通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到43mg(65%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,1H,J=7.6,1.2Hz),7.26-7.21(m,1H),7.17(d,1H,J=2.4Hz),7.03-6.99(m,1H),6.92(dd,1H,J=8.4,2.4),6.70-6.67(m,1H),6.58(d,1H,J=8.4Hz),4.83(1H,bs),2.78(1H,m),1.95-1.90(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.74-1.70(m,1H),1.64-1.54(m,2H),1.40-1.26(m,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.0,142.2,141.6,131.6,129.2(2),128.7(3),125.8,123.5,120.5,119.6,47.9,31.8,26.7,26.4。
实施例119:11-丁基-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(40)
[0263]1):按照一般操作(钯方法B),使用11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(54mg,0.24mmol)进行反应。通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶4)得到18mg(30%)的油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.41(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.22-7.18(m,2H),7.16-7.13(m,3H),2.93(t,2H,J=7.2Hz),1.71(quintet,2H,J=7.6Hz),1.46(sextet,2H),0.99(t,3H,J=7.2Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.2,161.7,152.8,141.0,132.7,128.7,128.4,127.9,127.2,125.7,125.3,121.1,120.8,40.2,29.9,22.7,14.2。
[0264]2):按照一般操作(钯方法B),使用11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(48mg,0.21mmol)进行反应,除了使用Pd(P(t-Bu)3)2(6mg,0.024mmol)作为催化剂并且缩短反应时间(0.5小时)。基于苯甲醚作为内标的1H-NMR收率显示标题化合物的收率为44%。
[0265]3):按照一般操作(钯方法B),使用11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(49mg,0.21mmol)进行反应,除了使用PdCl2(PPh3)2(15mg,0.021mmol)作为催化剂并且缩短反应时间(1小时)。基于苯甲醚作为内标的1H-NMR收率显示标题化合物的收率为50%。
铜催化的亚胺酰氯与烷基卤化镁的交叉偶联反应的一般操作
[0266]在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入亚胺酰氯(47mg,0.21mmol)和CuCN(2mg,0.021mmol)的干燥THF(2mL)和NMP(0.2mL)溶液。向溶液中缓慢加入丁基氯化镁(0.20mL,0.40mmol)。将反应在室温下搅拌24小时,然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用Et2O稀释。将有机相用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并减压除去溶剂得到粗产物。
实施例120:11-丁基-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓
[0267]1):按照一般操作进行反应,使用11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(47mg,0.21mmol)。按照使用甲苯作为内标的1H-NMR分析测定标题化合物的收率为64%。
[0268]2):按照一般操作,使用11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(47mg,0.21mmol)进行反应,除了在该反应中使用CuCl2(3mg,0.021mmol)。按照使用甲苯作为内标的1H-NMR分析测定标题化合物的收率为52%。
[0269]3):在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入CuCN∶2LiCl(0.42mL,0.42mmol)并在室温下缓慢加入丁基氯化镁(0.25mL,0.42mmol)。然后加入Fe(acac)3(4mg,0.001mmol)并向反应混合物中加入11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓(49mg,0.21mmol)的THF溶液。搅拌5分钟后,将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用Et2O过滤。将有机相用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并减压除去溶剂得到粗产物。按照使用甲苯作为内标的1H-NMR分析测定标题化合物的收率为96%。
[0270]4):在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入亚胺酰氯35(48mg,0.21mmol)、MnCl2(2.6mg,0.021mmol)的干燥THF(2mL)和NMP(0.20mL)溶液。然后向无色溶液中缓慢加入丁基氯化镁(2M的Et2O溶液,0.25mL,0.42mmol),导致颜色立即变为深棕色。将反应在室温下搅拌5分钟,然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用Et2O稀释。将有机相用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并减压除去溶剂得到粗产物。按照使用甲苯作为内标的1H-NMR分析测定标题化合物的收率为94%。
[0271]在氩气下向火焰干燥的10mL烧瓶中装入MnCl2∶2LiCl(0.42mL,0.42mmol)并缓慢加入丁基氯化镁(0.25mL,0.42mmol)。然后加入Fe(acac)3(4mg,0.001mmol)并向反应混合物中加入11-氯-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓35(48mg,0.21mmol)的THF溶液。搅拌5分钟后,将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用Et2O稀释。将有机相用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并减压除去溶剂得到粗产物。按照使用甲苯作为内标的1H-NMR分析测定标题化合物的收率为95%。
[0272]尽管通过参考上述实施例描述了本发明,应当理解,修改和变化被包涵的本发明的精神和范围内。因此,本发明仅受所附权利要求的限制。

Claims (13)

1.使用铁催化剂由通式A-N=C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制备通式A-N=C(D)(B)化合物的方法,其中所述方法由方程式(I)表示:
Figure A2006800382280002C1
方程式1
其中:
A和B独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基、-C(=Z)R1、-C(=Z)OR1、-C(=Z)NR1aR1b、-C(R1)=NR1a、-NR1aR1b、-N=CR1aR1b、-N(R1)-C(=Z)R1、-N(R1)-C(=Z)NR1aR1b、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-N(R1)-S(=O)R1、-N(R1)-S(=O)2R1、-OR1、-SR1或-OC(=Z)R1,或者A和B一起与A所连接的氮原子以及B所连接的碳原子形成环;
E选自卤化物、磺酸酯(-OSO3R2)或膦酸酯(-OP(O)(OR2a)(OR2b));
D选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂脂环基;
M选自MgY、CaY、ZnY、MnY或由MgY与其它金属盐反应而形成的Mg衍生的金属试剂,例如Cu(CN)MgCl和Mn(Cl2)MgCl;
Y是阴离子配体;
R1、R1a和R1b独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基;
R2、R2a和R2b独立地选自卤代烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基;并且
Z是O(氧)或S(硫)。
2.如权利要求1所述的方法,其中铁催化剂选自细微分散的金属铁、FeF2、FeF2·4H2O、FeF3·H2O、FeCl2、FeCl2·4H2O、FeCl3、FeCl3·6H2O、FeCl3(PPh3)、Fe(OEt)2、Fe(OEt)3、FeCl2(PPh3)2、FeCl2(dppe)[dppe=1,2-双(二苯基膦基)乙烷]、Fe(acac)2[acac=乙酰丙酮酸盐]、Fe(acac)3、三(三氟乙酰丙酮酸)铁(III)、三(六氟乙酰丙酮酸)铁(III)、三(二苯甲酰基甲基)铁(III)、三(2,2,6,6-四甲基-3,5-二庚二酸)铁(III)、FeBr2、FeBr3、FeI2、乙酸铁(II)、草酸铁(II)、硬脂酸铁(II)、柠檬酸铁(III)水合物、三甲基乙酸铁(III)、D-葡萄糖酸铁(II)二水合物、Fe(OSO2C6H4Me)3、Fe(OSO2C6H4Me)3水合物、FePO4、Fe(NO3)3、Fe(NO3)3·9H2O、Fe(ClO4)3水合物、FeSO4、FeSO4水合物、Fe2(SO4)3、Fe2(SO4)3水合物、K3Fe(CN)6、二茂铁、双(五甲基环戊二烯基)铁、双(茚基)铁、酞菁铁(II)、氯化酞菁铁(III)、Fe(CO)5、Fe(salen)X[salen=N,N-亚乙基双(亚水杨基酰氨基),X=Cl、Br、I]5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩铁(III)卤化物、5,10,15,20-四(五氟苯基)-21H,23H-卟吩铁(III)卤化物、活化铁或铁-镁金属间化合物。
3.如权利要求1所述的方法,其中所述有机金属试剂D-M是Grignard试剂,其中
D选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基;并且
M是MgY,其中氟、氯、溴、碘。
4.制备方程式2所示的通式IV化合物的方法:
Figure A2006800382280004C1
方程式2
其中:
C选自卤化物、磺酸酯(-OSO3R2)或膦酸酯(-OP(O)(OR2a)(OR2b));
D选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂脂环基;
M是MgY;
Y是阴离子配体;
Q选自NR1、N+-O-、O、S、S=O、O=S=O、CR1R2、C=O或SiR1R2
E、F、G、H、I、J和L均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基、卤素、硝基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烃基、卤代烃氧基、-CN、-C(=Z)R1、-C(=Z)OR1、-C(=Z)NR1aR1b、-C(R1)=NR1a、-NR1aR1b、-N=CR1aR1b、-N(R1)-C(=Z)R1、-N(R1)-C(=Z)NR1aR1b、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-N(R1)-S(=O)R1、-N(R1)-S(=O)2R1、-OR1、-SR1或-OC(=Z)R1
K选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基、卤素、羟基、硝基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烃基、卤代烃氧基、-CN、-C(=Z)R1、-C(=Z)OR1、-C(=Z)NR1aR1b、-C(=Z)N(R1)NR1aR1b、-C(R1)=NR1a、-NR1aR1b、-N=CR1aR1b、-N(R1)-C(=Z)R1、-N(R1)-C(=Z)NR1aR1b、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-N(R1)-S(=O)R1、-N(R1)O-S(=O)2R1、-OR1、-SR1或-OC(=Z)R1
R1、R1a和R1b独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基;
R2、R2a和R2b独立地选自卤代烃基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂脂环基;并且
Z是O(氧)或S(硫)。
5.如权利要求4所述的方法,其中铁催化剂选自细微分散的金属铁、FeF2、FeF2·4H2O、FeF3·H2O、FeCl2、FeCl2·4H2O、FeCl3、FeCl3·6H2O、FeCl3(PPh3)、Fe(OEt)2、Fe(OEt)3、FeCl2(PPh3)2、FeCl2(dppe)[dppe=1,2-双(二苯基膦基)乙烷]、Fe(acac)2[acac=乙酰丙酮酸盐]、Fe(acac)3、三(三氟乙酰丙酮酸)铁(III)、三(六氟乙酰丙酮酸)铁(III)、三(二苯甲酰基甲基)铁(III)、三(2,2,6,6-四甲基-3,5-二庚二酸)铁(III)、FeBr2、FeBr3、FeI2、乙酸铁(II)、草酸铁(II)、硬脂酸铁(II)、柠檬酸铁(III)水合物、三甲基乙酸铁(III)、D-葡萄糖酸铁(II)二水合物、Fe(OSO2C6H4Me)3、Fe(OSO2C6H4Me)3水合物、FePO4、Fe(NO3)3、Fe(NO3)3·9H2O、Fe(ClO4)3水合物、FeSO4、FeSO4水合物、Fe2(SO4)3、Fe2(SO4)3水合物、K3Fe(CN)6、二茂铁、双(五甲基环戊二烯基)铁、双(茚基)铁、酞菁铁(II)、氯化酞菁铁(III)、Fe(CO)5、Fe(salen)X[salen=N,N-亚乙基双(亚水杨基酰氨基),X=Cl、Br、I]、5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩铁(III)卤化物、5,10,15,20-四(五氟苯基)-21H,23H-卟吩铁(III)卤化物、活化铁或铁-镁金属间化合物。
6.如权利要求4所述的方法,其中所述有机金属试剂D-M是Grignard试剂,其中
D选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基;并且
M是MgY,其中Y是氟、氯、溴、碘。
7.如权利要求1或4所述的方法,其中所述方法在含有一种或多种溶剂的反应介质中进行,所述溶剂选自醚溶剂、烃溶剂、无质子偶极溶剂或质子溶剂。
8.如权利要求7所述的方法,其中所述醚溶剂或烃溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、四氢吡喃、甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二丁醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、甲基异丙基苯、石油醚或十氢化萘。
9.如权利要求7所述的方法,其中所述无质子偶极溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四甲基脲、环丁砜、碳酸二乙酯、1,3-乙基磷酸三酰胺(HMPA)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)。
10.如权利要求7所述的方法,其中所述交叉偶联反应在含有一种或多种醚溶剂或烃溶剂以及一种或多种无质子偶极溶剂的反应介质中进行,所述醚溶剂或烃溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、四氢吡喃、甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二丁醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、甲基异丙基苯、石油醚、十氢化萘,所述无质子偶极溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四甲基脲、环丁砜、碳酸二乙酯、1,3-乙基磷酸三酰胺(HMPA)或N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)。
11.如权利要求7所述的方法,其中所述质子偶极溶剂选自水、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇或乙酸。
12.如权利要求7所述的方法,其中所述交叉偶联反应在含有一种或多种醚溶剂或烃溶剂以及一种或多种无质子偶极溶剂和/或一种或多种质子偶极溶剂的反应介质中进行,所述醚溶剂或烃溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、四氢吡喃、甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二丁醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、甲基异丙基苯、石油醚、十氢化萘,所述无质子偶极溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四甲基脲、环丁砜、碳酸二乙酯、1,3-乙基磷酸三酰胺(HMPA)或N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA),所述质子偶极溶剂选自水、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇或乙酸。
13.如权利要求1或4所述的方法,其中所述方法在微波反应器中进行。
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