CN103772440A - 一种锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其为一种锝-99m标记的长链脂肪酸代谢药物，该长链脂肪酸代谢药物是通过将磺酰基以及噻吩环引入了长链脂肪酸中以减小分子的脂溶性，增大药物的心肌摄取，延长药物在心肌中的滞留时间。实验证明：本发明所设计的高级脂肪酸类化合物提高了心肌摄取量，延长了药物的保留时间。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学、药物化学领域中一种脂肪酸类化合物，具体涉及一种锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物。
背景技术
心脑血管疾病是一种严重威胁人类健康的常见病，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51％。然而，从无症状的动脉硬化到有症状的动脉硬化，只需要几分钟。如果能够实现该病的早期诊断，就能大大降低该病的死亡率，更对我国建设小康社会的大局起到积极的影响。目前，基于PET/SPECT的放射性药物被认为是实现早期诊断的最佳途径，是着眼于利用目前医学上最先进，最灵敏的放射性诊断方法。
心肌代谢活动是心肌细胞存活最可靠标志，因此诊断心肌存活最灵敏的方法就是心肌代谢显像。脂肪酸心肌代谢反映的是心肌细胞线粒体和脂肪酸氧化酶系的功能，而葡萄糖代谢反映的是心肌细胞膜Na+/K+泵的功能，因此脂肪酸心肌代谢显像比FDG心肌代谢显像更能准确地反映心肌细胞活力。脂肪酸代谢显像既可以反映出心脏形态及其代谢情况，又可以定位心肌缺血及其坏死部位、范围、程度。
长链脂肪酸在心肌中是主要的供能物质，在禁食状态下，长链脂肪酸的代谢加快，非禁食状态下，其氧化代谢速度减慢。当心肌衰弱或梗塞时，其病变部位与正常心肌有着明显的代谢区别，心肌病变部位的代谢速度慢于正常部位的代谢速度。这个特点使长链脂肪酸成为心脏病早期诊断的关键因素。将长链脂肪酸用放射性核素进行标记，利用PET/SPECT技术可以明显判断心肌是否发生病变。目前国际上关于长链脂肪酸心肌代谢的研究在氟标和碘代核素标记上均有成功用于临床的药物，比如11C-PA、18F-FDG、123I-BMIPP均为效果比较显著的药物。但是中几种核素均有弊端，11C核素半衰期太短，仅仅为20分钟，及时诊断需要有加速器随时使用。碘标的药物必须从放射性药物公司获得。18F-FDG费用太昂贵。而核素性质优良且价格低廉的锝-99m标记的高级脂肪酸心肌代谢显像剂还没有一例成功临床药物上市，主要原因是药物的脂溶性高，心肌摄取差，以及血本底较高，影响心肌显像。用放射性核素锝-99m标记的脂肪酸类心肌代谢显像剂可以用来研究心肌组织的代谢和功能情况，在核心脏病学的研究中具有重要理论和实际的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，通过将磺酰基以及噻吩环引入了长链脂肪酸中，提高了心肌摄取、延长了心肌滞留，同时还大大降低了血本底，克服了上述不足。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的通式为
其中，A＝-，C＝O，SO2；E＝-，C＝O；X＝-，S；R＝H；na～nc均为整数，na为0～15，nb为0～16，nc为0～16，nd为0或1，且nd为0时，A为SO2。
进一步地，所述X＝-时，nb+nc的值不大于20。
进一步地，所述E＝C＝O时，所述nb+nc的值不小于1。
进一步地，X＝S时，nb为1～16，nc为1～16。
进一步地，所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构为：
或
其中，n1～n12均为整数，n1为1～16，n2为1～18，n3为1～16，n4为0～16，n5为0～16，n6为1～16，n7为1～18，n8为1～16，n9为0～18，n10为0～15，n11为0～15，n12为0～16。
进一步地，所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构为：
或其中，n1～n12均为整数，n1为2～13，n2为10～16，n3为1～6，n4为8～11，n5为1～5，n6为3～8，n7为3～8，n8为1～12，n9为2～10，n10为1～10，n11为1～10，n12为1～6。
进一步地，所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构为：
或
进一步地，所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构为：
或
进一步地，所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构为：
或
本发明提供了一种锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其主要具有的有益效果：通过将磺酰基以及噻吩环引入了长链脂肪酸中，提高了心肌摄取、延长了心肌滞留，同时还大大降低了血本底。
附图说明
下面根据附图对本发明作进一步详细说明。
图1是本发明实施例4中所述的化合物VII的radio-HPLC图；
图2是本发明实施例4所述的化合物VIIA的UV-HOLC图；
图3为本发明实施例8中大鼠代谢物提取物的radio-HPLC图；
图4为大鼠代谢产物的ESI-MS图谱。
具体实施方式
本发明实施例所述的一种锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的通式为
其中，A＝-，C＝O，SO2E＝-，C＝O；X＝-，S；R＝H；na～nc均为整数，na为0～15，nb为0～16，nc为0～16，nd为0或1；且nd为0时，A优选为SO2。
进一步优选地，所述X＝-时，nb+nc的值优选不大于20；所述E＝C＝O时，所述nb+nc的值优选不小于1；X＝S时，nb优选为1～16，nc优选为1～16。
进一步优选地，锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构优选为：
或其中，n1～n12均为整数，n1为1～16，n2为1～18，n3为1～16，n4为0～16，n5为0～16，n6为1～16，n7为1～18，n8为1～16，n9为0～18，n10为0～15，n11为0～15，n12为0～16；其中，n1～n12的优选值分别为：n1：2～13，n2：10～16，n3：1～6，n4：8～11，n5：1～5，n6：3～8，n7：3～8，n8：1～12，n9：2～10，n10：1～10，n11：1～10，n12：1～6。
进一步优选地，上述五类化合物的优选制备路线依次如下所示。
下面以具体实验案例为例来说明具体实施方式，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
的制备
①在冰浴条件下将30mL的SOCl2逐滴加入到4.06g的十二烷二酸(即化合物I)中，继续搅拌半小时，90℃的油浴条件下回流搅拌12h，除去多余的SOCl2，得到透明的油状产物，即为化合物II，不作进一步纯化，留作下一步用；
②向①中所得的化合物II中加入5mL的干燥甲醇，60℃下搅拌2h，得到主要产物为化合物III的混合物，不作处理，留作下一步用。
③向3g的噻吩丙酸中加入20mL的SOCl2，搅拌2h，得到了2.9g的噻吩丙酰氯，产率为96％。
④在冰浴条件下，将步骤③所得的噻吩丙酰氯加入到溶解有2.58g二茂铁的二氯甲烷中，在室温条件下搅拌4小时，得到化合物IV的混合溶液，不作处理，留作下一步代用。
⑤将步骤②中所得的化合物III的混合物置于冰浴中，缓慢滴加步骤④所得的化合物IV的混合溶液，再加入溶有1.6gAlCl3的二氯甲烷中，在常温条件下搅拌16h；然后用0.1mol/L的盐酸进行处理，二氯甲烷萃取五次，无水MgSO4干燥，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1进行快速柱色谱层析，得4g化合物V，产率约为50％。
⑥反应过程同实施例1中步骤⑤，得到产物VI。
实施例2：
的制备
①在冰浴条件下将30mL的SOCl2逐滴加入到4.06g的化合物I中，继续搅拌30min，再在90℃的油浴条件下回流搅拌12h，除去多余的SOCl2，得到透明的油状产物，即为化合物II，不作进一步纯化，留作下一步用。
②向①中加入5mL的干燥甲醇，60℃搅拌2h，得到化合物III的混合溶液，不作处理，留作下一步用。
③向3g的噻吩丙酸中加入20mL的SOCl2，搅拌2小时，得到了噻吩丙酰氯，不作处理，留作下一步用。
④在冰浴条件下，将步骤③所得的噻吩丙酰氯加入到溶解有2.58g二茂铁的二氯甲烷中，在室温条件下搅拌4小时，得到化合物IV的混合溶液，不作处理，留作下一步备用
⑤将步骤②中所得的化合物III的混合物置于冰浴中，缓慢滴加步骤④所得的化合物IV的混合溶液，再加入溶有1.6g AlCl3的二氯甲烷，在常温条件下搅拌16h；然后用0.1mol/L的盐酸进行处理，二氯甲烷萃取5次，无水MgSO4干燥，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1进行快速柱色谱层析，得3.9g化合物V，产率约为50％。
⑥反应过程同实施例1中步骤⑤，得到产物VI。
实施例3：的制备
①将5-溴戊酸乙酯(3.8mL，24.0mmol)和硫脲(2.7g，34mmol)溶解在50mL的乙醇中，回流20h，减压除去溶剂，加入7.5M NaOH水溶液(aq)(50mL，360mmol)，混合物在氮气保护下90℃下搅拌16h；冰浴，搅拌下缓慢加入2M H2SO4aq，调节PH至1，产物用CH2Cl2萃取两次，用无水MgSO4干燥，过滤，除去溶剂，产物不作处理直接用作下步反应。
②将5-溴戊酸乙酯(3.8mL，24.0mmol)溶于16.7M(8mL)的NaOH中，在冰浴条件下将其逐滴加入化合物III的NaOH溶液中，然后在40-50℃的条件下搅拌24h；将反应物用浓HCl调节PH到1，用CH2Cl2萃取5次，将有机层合并，用无水NaSO4干燥，过滤，除去溶剂，得到产物，即为化合物IV。
③将化合物IV溶于冰醋酸中，并滴加30％的H2O220mL，搅拌18h，过滤，水洗滤饼，置于干燥箱中干燥24h，得到白色固体，即为化合物V，产物质量6g，产率为90％。
④在冰浴条件下将30mL的SOCl2逐滴加入到4.06g的化合物V中，滴加完毕后继续搅拌半小时，在90℃的油浴中回流搅拌12h，减压蒸馏除去多余的SOCl2，得到透明的油状产物，即化合物VI，不作进一步纯化，留作下一步用。
⑤向④中所得的化合物VI中加入20mL干燥的二氯甲烷溶解，冰浴条件下，慢慢滴加二茂铁的二氯甲烷溶液，然后在氮气保护下将2.67g(20mmol)AlCl3缓慢加入到上述混合溶液中，冰浴下继续搅拌半小时，再在室温下搅拌18h，得到紫色的溶液，即为化合物VII的溶液，不作处理直接用于下一步。
⑥在冰浴条件下，向化合物VII的溶液中缓慢加入10mL甲醇和2mL三乙胺的混合溶液，在100℃下搅拌1h，停止反应并减压蒸馏，得粗产物，向该粗产物中缓慢加入30mL1mol/L的盐酸，用二氯甲烷萃取，饱和食盐洗涤3次，无水MgSO4干燥，过滤，在用石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1进行快速柱色谱层析，得到棕红色固体，即为化合物VIII，产率75.0％。
⑦反应过程同实施例1中步骤⑤，得化合物IX。
实施例4
①在冰浴条件下，向100mL CH3OH中滴加3滴浓H2SO4，再向其中滴加11.5g的3-(2-噻吩基)-丙酸(即化合物I)；将温度升至70℃，回流8h；除去多余CH3OH，萃取，然后进行快速柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到10g黄绿色的3-(2-噻吩基)-丙酸甲酯，即为化合物II，产率为89％。
②冰浴条件下，将30mL的SOCl2逐滴加入到4.06g的十二烷二酸中，在此条件下搅拌30min；再将其移至油浴中，在90℃下回流搅拌12h，减压蒸馏除去多余的SOCl2，得到透明的油状产物，即为化合物III，不作进一步纯化，留作下一步用。
③向上述步骤②所得化合物III中加入20mL干燥的二氯甲烷进行溶解，冰浴条件下，将二茂铁的二氯甲烷溶液慢慢滴加到上述化合物III的二氯甲烷溶液中，然后在N2保护下缓慢滴加2.67g(20mmol)AlCl3，在此冰浴条件下继续搅拌30min，再在室温下搅拌18h，得到紫色的化合物IV的溶液，不作处理直接用于下一步。
④将步骤③中化合物IV的溶液置于冰浴中，加入3.4g(20mmol)的3-(2-噻吩)-丙酸甲酯，在N2保护下，再加入2.67g(20mmol)的AlCl3，在冰浴条件下继续搅拌半小时，再在室温搅拌18h，反应结束后，缓慢加入30mL 1mol/L的盐酸，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸，然后进行快速柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝60/1～15/1)，得到3g棕红色固体，即为化合物VI，产率为50％。化合物VI的核磁数据为：1H-NMR：1.25(m，12H)，1.63(m，4H)，2.62(m，4H)，2.75(t，2H)，3.10(t，2H)，3.63(s，3H)，4.13(s，5H)，4.43(s，2H)，4.73(s，2H)，4.73(s，2H)，6.79(s，1H)，7.45(s，1H)。
⑤a.把0.1mL(740Bq，20mCi)Na99mTcO4加入到5mL的聚四氟高压罐中，在70℃水浴条件下用N2吹干，分别加入2.5mg的化合物VI、2.1mg Cr(CO)6、0.5mg的CrCl3以及300μL CH3OH后，密封聚四氟高压罐，160℃油浴条件下，磁力搅拌1小时；b.反应结束后，将其置于冰浴条件下迅速冷却，50℃水浴下用N2吹干，剩下的产物用CH2Cl2萃取，过滤，用N2吹干CH2Cl2；c.残留物用200μL的CH3OH溶解，并加入50μL0.3mol/L的NaOH后在80℃的水浴下反应10min，冷却，加入150μL0.1mol/L的HCl，再用CH2Cl2萃取；d.用无菌无热源的0.2μm的微孔滤膜过滤后备用；得化合物
由于化合物VII中所标记的元素锝没有对应的稳定锝化合物作为对应来确定放射性锝的结构以及出峰时间，因此，为了确定VII的出峰时间，选择了与元素锝性质相似的元素铼(Re)标记化合物VI来确定化合物VII的结构，其步骤如下。
该化合物VIIA的1HNMR：7.52(s，1H)，6.82(s，1H)，5.95(s，2H)，5.42(s，2H)，3.16(t，2H)，2.68(t，2H)，2.62(t，2H)，2.58(t，2H)，2.42(t，2H)，1.51-1.72(m，12H)。化合物VII的保留时间为10.05833min，如图1所示，化合物VIIA的保留时间为10.38333min，如图2所示。
实施例5：
的制备
①将7-溴庚酸乙酯(1.9mL，12.0mmol)和硫脲(1.35g，17.7mmol)溶解在25mL的乙醇中，回流20h，减压除去溶剂，加入7.5M NaOH水溶液(aq)(25mL，188mmol)，混合物在氮气保护下90℃下搅拌16h；冰浴，搅拌下缓慢加入2M H2SO4aq，调节PH至1，产物用CH2Cl2萃取两次，用无水MgSO4干燥，过滤，除去溶剂，产物不作处理直接用作下步反应。
②将7-溴庚酸乙酯(3.4g，18.8mmol)溶于16.7M(8mL)的NaOH中，在冰浴条件下将其逐滴加入化合物III的NaOH溶液中，然后在40-50℃的条件下搅拌24h；将反应物用浓HCl调节PH到1，用CH2Cl2萃取5次，将有机层合并，用无水NaSO4干燥，过滤，除去溶剂，得到产物，即为化合物IV。
③将化合物IV溶于冰醋酸中，并滴加30％的H2O26mL，搅拌18h，过滤，水洗滤饼，置于干燥箱中干燥24h，得到白色固体，即为化合物V。
④在冰浴条件下将30mL的SOCl2逐滴加入到4.06g的化合物V中，滴加完毕后继续搅拌半小时，在90℃的油浴中回流搅拌12h，减压蒸馏除去多余的SOCl2，得到透明的油状产物，即化合物VI，不作进一步纯化，留作下一步用。
⑤向④中所得的化合物VI中加入20mL干燥的二氯甲烷溶解，冰浴条件下，慢慢滴加二茂铁的二氯甲烷溶液，然后在氮气保护下将2.67g(20mmol)AlCl3缓慢加入到上述混合溶液中，冰浴下继续搅拌半小时，再在室温下搅拌18h，得到紫色的溶液，即为化合物VII的溶液，不作处理直接用于下一步。
⑥在冰浴下，向化合物VII的溶液中缓慢加入2.6g的3-(2-噻吩)-丙酸甲酯的CH2Cl2溶液，然后在氮气保护下将2.67g(20mmol)AlCl3缓慢加入到混合溶液中，冰浴下搅拌1h，再在常温下搅拌18h，然后再缓慢加入30mL 1mol/L的盐酸，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，旋蒸；然后进行快速柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)，得到棕红色固体，即化合物VIII。化合物VIII的1HNMR：1.72(q，4H)，1.82(t，4H)，2.68(t，2H)，2.85(t，2H)，2.98(t，4H)，3.12(t，2H)，3.65(s，3H)，4.11(s，5H)，4.62(s，2H)，4.85(s，2H)，6.82(s，1H)，7.51(s，1H)。
⑦反应过程同实施例1中步骤⑤，得到产物IX。
实施例6
为小鼠注射实施例4所制得的化合物VII，则该化合物在小鼠体内的生物分布结果如下表所示(％ID/g，n＝5)。
由上表可知，该化合物VII的生物分布特点是较高的心肌初始摄取，在注射药物1min后达到了20.70±0.30％ID/g，1-5min时呈现了快速洗脱，在5min时达到了7.69％ID/g；5min后洗脱速度变慢，由5min的7.69％ID/g降到了30min的6.47％ID/g；30-60min时洗脱速度再度变快，60min时降到了3.06％ID/g。总体来说洗脱速度慢于目前国际上结果较好的99mTc-CPTT-PA和99mTc-CPTT-16-oxo-HDA，说明了将噻吩环引入锝-99m标记的脂肪酸链中，起到了延长滞留时间的以及增大化合物极性的作用，从而增大了心肌摄取，延长了药物的保留时间。并且化合物在心肌中呈现了较快的洗脱，由1min时的30.71％ID/g到60min时降到了0.6％ID/g，心和血中的分布量比值也在30min达到了最大值9.24，由此可知，该化合物是一个重要的潜在心肌代谢药物。
实施例7：实施例4所制得的化合物VII在小鼠体内的代谢分析
将1mCi的实施例4所制得的化合物VII通过尾静脉注射到雌性大鼠(210-250g)体内，30min后将大鼠断头处死取出心脏，用生理盐水洗净，置于硬质塑料管中，加入4mL的CHCl3-CH3OH-0.03N NaOH(三者比例为2∶1∶1)的混合溶液后匀浆，涡旋混合3min，在4000rpm的转速下离心分离3-5min，分别取出上、下层清液。所得残渣再加入4mL CHCl3-CH3OH-0.03N NaOH(三者比例为2∶1∶1)的混合溶液后重复上述操作，取出上、下层清液，并与前一次合并。测量水层(上层)、有机层(下层)和残渣的计数，如下表所示，下表为在注射化合物VII30min时，其在匀浆大鼠心肌的放射性分布。
上述结果表明：摄取实施例4所制得的化合物VII的心脏样品在CHCl3-CH3OH-0.03N NaOH的混合溶液匀浆并分离提取后，绝大部分放射性物质进入了水相(H2O-CH3OH)，而有机相(CHCl3-CH3OH)和心脏残渣中含量极低(水相∶有机相∶残渣的放射性物质含量百分比为85.5∶8.4∶6.1)。这表明放射性提取物在含少量NaOH的H2O-CH3OH体系中溶解更好些，同时说明放射性提取比较充分，提取方法合理。
实施例8
实施例4所制得的化合物VII的HPLC图，如图1所示，其保留时间为10.05min，将该化合物VII注入大鼠体内30min之后，将心肌提取物用Alltech C-18反相分析色谱柱分析，如图3所示，第一个峰为6.99分钟，第二个峰为9.975分钟，相差2.985分钟，第二个峰与该化合物VII的保留时间基本一致，可以确定第一个峰为代谢产物峰，第二个峰为化合物VII的峰，但是第一个峰高于第二个峰，这说明了VII确实在心肌中发生了代谢。
为了进一步研究VII的代谢历程，获得代谢产物的分子结构的信息，我们对代谢产物进行了分析。该化合物VII在心肌中发生了β-氧化代谢，每进行一次β-氧化，脱去两个碳原子，也就是说化合物VII在心肌中发生了一次β代谢氧化后的结构式如下所示(化合物X)
一般使用非放射性铼标记的前体代替放射性药物通过尾静脉注射到雌性SD大鼠(250g左右)体内30min后进行代谢分析。心脏提取物经过滤膜过滤后除去大部分组织，然后除去溶剂并用乙醇把蛋白等大分子沉降下来再离心处理，将提取物旋干后于Whatman固相萃取柱(60mg/3mL)中先后用水淋洗和甲醇洗出提取物并进行减压蒸馏，再溶于甲醇进行质谱(ESI-MS)分析，如图4所示，该ESI-MS图谱显示了化合物VII的代谢产物化合物X的离子峰(m/z657.6)，可以确定在大鼠的代谢产物中出现了化合物X，说明实施例4所制得的化合物VII确实发生了代谢。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下所作的有关本发明的任何修饰或变更，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其特征在于：所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的通式为
其中，A＝-，C＝O，SO2；E＝-，C＝O；X＝-，S；R＝H；
na～nc均为整数，na为0～15，nb为0～16，nc为0～16，nd为0或1，
且nd为0时，A为SO2。
2.根据权利要求1所述的锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其特征在于：所述X＝-时，nb+nc的值不大于20。
3.根据权利要求1所述的锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其特征在于：所述E＝C＝O时，所述nb+nc的值不小于1。
4.根据权利要求1所述的锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其特征在于：X＝S时，nb为1～16，nc为1～16。
5.根据权利要求1所述的锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其特征在于：所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构为： 
或
其中，n1～n12均为整数，n1为1～16，n2为1～18，n3为1～16，n4为0～16，n5为0～16，n6为1～16，n7为1～18，n8为1～16，n9为0～18，n10为0～15，n11为0～15，n12为0～16。
6.根据权利要求5所述的锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其特征在于：所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构为：
或
其中，n1～n12均为整数，n1为2～13，n2为10～16，n3为1～6，n4为8～11，n5为1～5，n6为3～8，n7为3～8，n8为1～12，n9为2～10，n10为1～10，n11为1～10，n12为1～6。
7.根据权利要求6所述的锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其特征在于：所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构为： 
或
8.根据权利要求6所述的锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其特征在于：所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构为：
或
9.根据权利要求6所述的锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物，其特征在于：所述锝-99m标记的高级脂肪酸衍生物的结构为：
或
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhang Huabei Inventor after: Liu Jianping Inventor after: Li Xiang Inventor after: Xue Qianqian Inventor after: Xue Tian Inventor before: Zhang Huabei Inventor before: Xue Tian Inventor before: Li Xiang |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHANG HUABEI XUE TIAN LI XIANG TO: ZHANG HUABEI LIU JIANPING LI XIANG XUE QIANQIAN XUE TIAN |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170215 Termination date: 20180110 |