CN103772281A - 伊伐布雷定的制备方法 - Google Patents

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CN103772281A CN201310751555.5A CN201310751555A CN103772281A CN 103772281 A CN103772281 A CN 103772281A CN 201310751555 A CN201310751555 A CN 201310751555A CN 103772281 A CN103772281 A CN 103772281A
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Abstract

本发明涉及伊伐布雷定的制备方法，其特征是以(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐、1-溴-3-氯丙烷、7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并氮杂卓-2-酮为原料，不再需进行中间体的分离提纯，一锅煮制备伊伐布雷定。本方法可以使原本需要多次前后处理的反应一次完成，极大地缩短了反应周期，减少了反应物和溶剂的使用，在提高产品纯度和产率的同时大大降低了工业化生产的成本，提高了生产效率。

Description

伊伐布雷定的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种适用于大规模生产伊伐布雷定（ivabradine，Ⅰ）的方法。
背景技术
Figure BDA0000450884720000011
伊伐布雷定（Ⅰ），3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，其药用盐尤其是盐酸盐具有减慢心率的药理学性质，从而使这些化合物用于预防或者治疗各种临床上的心肌局部缺血情况，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱。
目前，公开的伊伐布雷定的制备方法主要有以下几种：
路线一：在US5296482A公开了如下制备方法
Figure BDA0000450884720000012
该路线在合成的最后一步进行氢化还原反应，而该氢化反应的收率只有40%，导致整条路线的收率偏低，而且氢化反应产生的杂质种类复杂，成盐后还需进行多次精制，导致此路线生产成本较高，不适合规模化大生产。
路线二：在CN1683341A、CN1683343A、CN1683342A中给出了如下的合成路线
Figure BDA0000450884720000013
此路线优点在于第二步就进行了氢化反应，在一定程度上缓解了上一路线收率低的问题。但氢化反应同样会产生多种杂质，使后续精制难度增大，造成总体收率偏低，增加了生产成本，而且操作繁琐，不利于工业化生产。
路线三：CN101723897A中公开的合成路线如下
Figure BDA0000450884720000021
此路线通过选取合适的起始物料，规避了氢化反应，解决了前两条路线存在的反应副产物过多的问题。但是该路线的每一步反应均需进行后处理，操作繁琐耗时漫长，而且在后处理过程中，产物反复在水相和有机相之间转移，导致最终产率偏低。
路线四：CN10249810A中公开的工艺合成路线如下
该路线采用和路线三相似的思路，选取氢化后的产物作为原料，而且在此基础上优化了取代反应的次序，使所得产物纯度有所提高。但是该路线并没有解决上一路线中存在的反应操作步骤繁琐，产品收率不高等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不需要提纯中间体、三废减少、收率高、操作简便的可用于合成伊伐布雷定的一锅煮的新方法。
本发明使用三个化合物一锅煮制备伊伐布雷定
Figure BDA0000450884720000031
具体步骤如下：
a）在反应釜中加入化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷，在非质子溶剂中进行反应；
b）滴加碱和化合物Ⅲ混合的非质子溶液；
反应全程通入氮气予以保护。
控制步骤a）的反应温度在-10℃～15℃，其中优选为0℃～5℃。
上述步骤a）中的化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1:（2～4）：（1～1.5），其中优选为1:2.2:1.2；所述非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氧六环、乙腈、丙酮中的一种，其中优选为DMF。
控制步骤b）的反应温度在25℃～40℃，其中优选为35℃～40℃。
上述步骤b）中所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠，其中优选为叔丁醇钾；化合物Ⅲ与化合物II的摩尔比为（0.5～1.5）：1，其中优选为0.9:1；所述非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氧六环、乙腈、丙酮中的一种，其中优选为DMF。
本发明具有如下优点：
1、通过准确的控制反应温度，选取特定的反应溶剂，使得反应中无需加入过量的1-溴-3-氯丙烷就能确保反应进程，从而省略第一步的后处理。
2、操作简便，可以连续进行反应，使合成方法更具有操作性，缩短了生产总工时，而且反应可以一次性在一个容器中进行完全，简化了操作，提高了收率，更适合工业化大生产。
3、起始物料及反应溶剂投入大大减少，成本降低，减少了工业三废的排放。
4、通过合理的控制反应条件，减少了反应过程中化合物II自身二聚体杂质的生成，使得步骤a)反应不经过后处理即可进行下一步的缩合反应，大大减化了合成工艺的操作步骤，有效控制了伊伐布雷定产品中化合物II自身二聚体杂质的含量。
附图说明
结合以下附图，本发明的以上和其它目的和特征将会变得显而易见，所述附图分别表示：
附图1：实施例1的HPLC图谱；
附图2：实施例2的HPLC图谱；
附图3：实施例3的HPLC图谱；
附图4：对比实施例1的HPLC图谱；
附图5：对比实施例2的HPLC图谱；
附图6：化合物II自身二聚体的NMR图谱。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：
在反应釜中加入化合物Ⅱ2.0kg（8.2mol）、三乙胺1.82kg（18.0mol）、DMF10L，通入氮气保护，控制反应体系温度至0℃～5℃，滴加1-溴-3-氯丙烷1.55kg（9.84mol），维持温度反应3.5h～4h。滴入化合物Ⅲ1.63kg（7.38mol）和叔丁醇钾1.01kg（8.86mol）混合的DMF溶液，通入氮气，维持反应温度35℃～40℃搅拌反应15h，HPLC监测反应至完全。反应结束后在反应釜中加入纯化水180L、二氯甲烷30L，搅拌充分后静置分液。分出二氯甲烷层后减压蒸干得油状物伊伐布雷定粗品2.99kg，总收率为77.6%，精制前HPLC纯度为70.9%，化合物II自身二聚体含量0.5%，反应总工时34小时。HPLC图谱见图1，HPLC图谱数据详见表1。
表1：实施例1HPLC图谱数据
峰 保留时间 面积 高度 面积% 高度% 理论塔板数 分离度 拖尾因子
1 4.428 181004 22913 0.62 1.822 7112.638 0.000 1.660
2 5.529 3652489 403456 12.513 32.091 8444.542 4.885 0.949
3 7.213 190745 21402 0.653 1.702 13726.355 6.914 1.082
4 17.414 163362 8548 0.560 0.680 18259.909 26.785 1.219
5 23.417 362798 14081 1.243 1.120 18625.366 9.990 1.133
6 29.200 21791808 637156 70.975 50.679 17240.620 7.339 1.123
7 31.980 562525 16986 1.927 1.351 20584.630 3.121 1.085
8 40.027 126029 6943 0.432 0.552 104303.830 11.601 1.035
9 41.708 287660 14465 0.986 1.150 97000.269 3.260 0.921
10 43.315 214324 14840 0.734 1.180 221542.114 3.555 1.533
11 47.477 518903 38471 1.778 3.060 280435.638 11.457 1.090
12 51.182 127522 8634 0.528 0.687 260655.998 9.754 0.899
13 51.980 923697 44393 3.165 3.531 140451.658 1.670 0.895
14 53.734 85859 4953 0.294 0.394 205109.646 3.406 1.069
总计 29188724 1257240 100.00 100.000
实施例2：
在反应釜中加入化合物Ⅱ2.0kg（8.2mol）、三乙胺1.65kg（16.4mol）、四氢呋喃12L，通入氮气保护，控制反应体系温度至-10℃～-5℃，滴加1-溴-3-氯丙烷1.29kg（8.2mol），维持温度反应4.5h～5h。滴入化合物Ⅲ0.90kg（4.1mol）和叔丁醇钾556g（4.92mol）混合的四氢呋喃溶液，通入氮气，维持反应温度25℃～30℃搅拌反应18h，HPLC监测反应至完全。反应结束后在反应釜中加入纯化水210L、二氯甲烷35L，搅拌充分后静置分液。分出二氯甲烷层后减压蒸干得油状物伊伐布雷定粗品2.81kg，总收率为73.1%，精制前HPLC纯度为69.9%，化合物II自身二聚体含量0.7%，反应总工时37小时。HPLC图谱见图2，HPLC图谱数据详见表2。
表2：实施例2HPLC图谱数据
峰 保留时间 面积 高度 面积% 高度% 理论塔板数 分离度 拖尾因子
1 4.560 90810 11279 0.367 1.109 7375.388 0.000 1.686
2 5.543 1409387 188308 5.692 18.519 11185.022 4.656 0.000
3 5.743 875015 105819 3.534 10.407 8948.477 0.886 0.000
4 7.296 454693 47644 1.836 4.686 13094.191 6.239 1.191
5 19.559 184981 8187 0.747 0.805 17374.544 28.901 1.292
6 25.964 178499 6530 0.721 0.642 19886.361 9.632 1.088
7 31.911 18354061 492657 69.933 48.450 17510.518 6.992 1.164
8 35.286 509357 13509 2.057 1.329 19554.383 3.419 1.056
9 41.172 171581 10783 0.693 1.060 147977.290 8.190 0.970
10 42.380 84106 7096 0.340 0.698 274316.813 3.215 1.038
11 44.518 205510 17378 0.830 1.709 344744.719 6.818 0.000
12 48.710 629700 34891 2.543 3.431 232778.571 11.856 1.158
13 51.199 20821 1389 0.678 0.582 167454.505 8.160 0.000
14 53.266 1382767 60453 5.584 5.945 124051.066 1.461 1.004
15 54.390 117815 6369 0.476 0.626 190638.656 2.039 1.056
总计 24761106 1016825 100.000 100.000
实施例3：
在反应釜中加入化合物Ⅱ2.0kg（8.2mol）、三乙胺3.31kg（32.8mol）、N,N-二甲基乙酰胺12L，通入氮气保护，控制反应体系温度至10℃～15℃，滴加1-溴-3-氯丙烷1.94kg（12.3mol），维持温度反应4.5h～5h。滴入化合物Ⅲ2.72kg（12.3mol）和叔丁醇钾1.67kg（14.7mol）混合的N,N-二甲基乙酰胺溶液，通入氮气，维持反应温度35℃～40℃搅拌反应15h，HPLC监测反应至完全。反应结束后在反应釜中加入纯化水210L、二氯甲烷35L，搅拌充分后静置分液。分出二氯甲烷层后减压蒸干得油状物伊伐布雷定粗品2.79kg，总收率为72.5%，精制前HPLC纯度为69.4%，化合物II自身二聚体含量0.7%，反应总工时34.5小时。HPLC图谱见图3，HPLC图谱数据详见表3。
表3：实施例3HPLC图谱数据
峰 保留时间 面积 高度 面积% 理论塔板数 分离度 拖尾因子
1 4.274 127237 15703 0.407 6427.791 0.000 1.663
2 5.255 4214992 516915 13.479 9117.416 4.525 1.076
3 6.839 543463 61219 1.738 13113.845 6.904 1.120
4 16.517 274146 8866 0.877 7413.075 19.235 1.561
5 22.112 563406 22891 1.802 18259.425 7.869 1.011
6 26.880 22788911 734496 69.437 16840.158 6.429 1.039
7 30.176 531637 16416 1.700 19323.364 3.885 1.021
8 38.263 80052 3296 0.256 52108.307 10.511 0.952
9 42.716 151737 9668 0.485 208938.992 8.528 1.171
10 47.922 50988 4113 0.747 283026.829 8.528 1.171
11 50.724 1271214 65326 4.065 147733.331 9.191 0.923
12 52.220 110024 6566 0.352 212536.161 3.049 1.015
总计 31270606 1506832 100.000
同时设置了对比实施例：
对比实施例1：
根据中国专利CN102498102A公开的方法，制备伊伐布雷定。
步骤一：在10L5%的氢氧化钠溶液中，加入(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐1.60kg（6.56mol）。在20℃～30℃下搅拌30分钟后，加入12.8L二氯甲烷搅拌提取。有机相水洗后加入2.0kg无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得淡黄色油状物约1.28kg，收率94.2%。(原专利以(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷作为反应起始物，但为了便于贮存转运的原因，市场上均以其盐酸盐的形式贮藏，因此在制备伊伐布雷定之前需要预先对其进行游离。)
步骤二：在6.7L乙腈中，加入(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷1.28kg（6.17mol），1-溴-3-氯丙烷7.38kg（46.88mol），三乙胺784g（7.76mol）。在25℃～30℃下搅拌反应4h～5h。反应结束后，过滤，滤饼用1L乙腈洗涤，合并滤液。减压蒸干滤液，残留物用1mol/L的盐酸提取两次，分液除去未反应的1-溴-3-氯丙烷。用2mol/L的氢氧化钠溶液调节处理所得的水溶液至pH=9-10。调节结束后以二氯甲烷提取产品,有机相水洗后以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色油状物1.36kg，收率77.6%。
步骤三：在5.5L DMF中，加入7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并氮杂卓-2-酮1.06kg（4.79mol），叔丁醇钾603g（5.34mol）。在35℃～40℃下搅拌30分钟。将制得的氯丙基化反应产物1.36kg（4.79mol）溶于6.8L DMF后，滴入7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并氮杂卓-2-酮的DMF溶液中。滴毕后于35℃～40℃反应26h。反应结束后，加入53kg纯化水，降温至20～25℃，加入50L二氯甲烷提取。分液收取有机相，以饱和食盐水洗涤后，干燥过滤。将有机相减压浓缩蒸干，得1.16kg油状物伊伐布雷定粗品，收率51.7%，纯度为75.0%，化合物II自身二聚体含量4.6%，总工时70小时。HPLC图谱见附图4，HPLC图谱数据详见表4。
表4：对比实施例1HPLC图谱数据
峰 保留时间 面积 高度 面积% 高度% 理论塔板数 分离度 拖尾因子
1 4.431 193933 24934 0.721 2.590 7218.510 0.000 1.613
2 5.506 1323728 116663 4.858 12.117 5728.773 4.303 1.027
3 7.228 84783 8428 0.311 0.875 10859.127 6.056 1.152
4 17.453 181306 9253 0.665 0.961 17740.905 25.513 1.253
5 23.474 114987 4626 0.422 0.480 19049.870 9.998 1.212
6 29.167 23462304 687556 75.030 71.414 17161.093 7.248 1.116
7 32.000 203617 6503 0.747 0.675 22289.136 3.241 1.153
8 39.986 142238 7796 0.522 0.810 103365.147 11.789 1.035
10 43.336 215943 15403 0.792 1.600 217741.712 3.562 1.445
11 47.495 531552 40314 1.951 4.187 291678.808 11.500 1.088
12 51.225 170032 8730 4.588 0.748 257187.135 9.871 0.945
13 51.983 388856 18866 1.427 1.959 142366.142 1.587 0.895
14 53.784 90706 5149 0.333 0.535 200815.996 3.494 1.066
总计 27248831 962777 100.000 100.000
对比实施例2：
根据中国专利CN101723897A公开的方法，制备伊伐布雷定。
步骤一：在20L DMSO中，加入7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并氮杂卓-2-酮2.0kg（9.04mol），室温搅拌溶解，分批加入叔丁醇钾1.09kg（9.32mol），室温搅拌1小时，分批加入到1-溴-3-氯丙烷1.54kg（9.77mol）的20L DMSO溶液中，室温下反应4小时，使用200L水和200L二氯甲烷萃取，分液，干燥。减压蒸馏，得到油状物目标产物1.92kg，收率72.0%，耗时10小时。
步骤二：在20L丙酮中，加入N-(3-氯代基)-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮1.92kg（6.49mol），(1s)-4,5-二甲氧基-1-[（甲基氨基）甲基]苯并环丁烷1.35kg（6.49mol）（具体制备步骤详见对比实施例1步骤一），碘化钠1.75kg（11.7mol），碳酸钾2.14kg，加热回流24小时，冷却抽滤，滤液减压蒸干。得到伊伐布雷定2.16kg，收率71.1%，纯度55.2%，化合物II自身二聚体含量4.8%，耗时34小时。HPLC图谱见附图5，HPLC图谱数据详见表5。
表5：对比实施例2HPLC图谱数据
峰 保留时间 面积 高度 面积% 高度% 理论塔板数 分离度 拖尾因子
1 4.427 159538 20104 0.728 1.787 7030.249 0.000 1.627
2 5.524 3623398 455301 16.540 40.476 10616.798 5.156 1.086
3 7.209 312871 32974 1.428 2.931 13250.704 7.249 1.204
4 15.399 78171 4000 0.357 0.356 14233.024 21.361 0.000
5 18.176 1286529 65087 5.873 5.786 18819.812 5.308 1.035
6 23.482 100711 4314 0.460 0.384 21866.829 9.108 1.104
7 29.243 12691608 368319 55.249 32.743 17447.182 7.575 1.128
8 32.024 335406 10038 1.531 0.892 20326.884 3.118 1.075
9 40.028 160286 8652 0.732 0.769 105225.510 11.500 0.000
10 41.577 140042 6356 0.639 0.565 87633.985 2.936 1.337
11 43.398 91738 5725 0.419 0.509 177241.817 3.738 1.322
12 47.492 390040 28500 1.780 2.534 271767.843 10.540 1.051
13 49.311 76270 4236 0.348 0.377 194901.614 4.486 0.000
14 51.963 1258446 57223 5.654 5.088 130149.188 5.185 0.000
15 52.747 1201721 54037 5.486 4.804 126152.084 1.340 0.000
总计 21906775 1124877 100.000 100.000
各实施例收率、纯度、化合物II自身二聚体含量、耗费工时对比详见下表（其中纯度与化合物II自身二聚体含量值与表1-5中的面积%值相对应）：
表6：各实施例收率、纯度、化合物II自身二聚体含量、耗费工时对比表
Figure BDA0000450884720000091
综上，本发明与路线三、路线四相比有如下优点：1）提高了产品的收率；2）缩短了生产总工时；3）降低了化合物II自身二聚体含量；4）保证了产品的纯度。
对照品：化合物II自身二聚体的制备
将化合物II10.5g（0.05mol）溶于55ml乙腈中，加入1-溴-3-氯丙烷3.9g（0.02mol）和三乙胺6.1g（0.06mol）。通入氮气保护，控制反应体系50℃-55℃，在此温度下搅拌反应3h-4h。反应结束后，抽滤旋干，柱层析纯化，得类白色固体杂质二聚体8.3g。其核磁共振图谱见附图6。

Claims (9)

1.一种伊伐布雷定（Ⅰ）的制备方法，其特征在于以化合物Ⅱ、1-溴-3-氯丙烷、化合物Ⅲ为原料，经游离反应、氯丙基化反应和缩合反应制得伊伐布雷定，各步中间体不经过分离提纯而实现“一锅煮”生产，具体包括如下步骤：
a）在反应釜中加入化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷，在非质子溶剂中进行连续反应，控制反应温度-10℃～15℃，其中化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1：（2～4）：（1～1.5）；
b）滴加碱和化合物Ⅲ混合于非质子溶剂中的溶液，控制反应温度25℃～40℃，其中化合物Ⅲ与化合物II的投料摩尔比为（0.5～1.5）：1；
Figure FDA0000450884710000011
反应全程通入氮气保护。
2.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）和步骤b）中所述的非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈、丙酮中的一种。
3.如权利要求2所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）和步骤b）中所述的非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）中所述化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1:2.2:1.2。
5.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）中所述反应温度为0℃～5℃。
6.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）中所述反应温度为35℃～40℃。
7.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）中所述化合物Ⅲ与化合物II的投料摩尔比为0.9：1。
8.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）中所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠。
9.如权利要求8所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）中所述碱为叔丁醇钾。
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