CN103724310A - 一种补骨脂二氢黄酮甲醚c环羰基还原产物及生物制备方法 - Google Patents

一种补骨脂二氢黄酮甲醚c环羰基还原产物及生物制备方法 Download PDF

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申雁冰
王敏
梁奇坤
王家明
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Abstract

本发明涉及一种补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物及生物制备方法，步骤为，以补骨脂二氢黄酮甲醚为底物，采用雷斯青霉ATCC 10490为生物催化剂进行转化反应，经有机溶剂萃取和硅胶分离与纯化后得到在补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基发生还原反应的衍生物。该方法工艺步骤简单、安全性高、反应高效专一。本发明不仅克服了目前二氢黄酮类化合物衍生物化学制备方法中反应效率低、大量使用有机溶剂、产物分离纯化困难等问题。而且，制备得到的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物是结构新颖的新化合物，对正常细胞有一定的促进增殖作用，具有和底物相当或者更好的抗肿瘤活性。

Description

一种补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物及生物制备方法
技术领域
本发明属于微生物制药及医药工程领域，尤其是一种补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物及生物制备方法。
背景技术
补骨脂二氢黄酮甲醚（Bavachinin）是一种二氢黄酮类化合物，其化学结构是在二氢黄酮骨架的A环7号位取代了一个甲氧基，A环6号位取代了一个异戊烯基。研究表明，该化合物具有抗氧化、抗细菌、抗真菌、抗炎、抗肿瘤、退热性、止痛等多种生物和药理活性。目前主要从天然植物Psoralea corylifolia中分离得到，但由于较低的分离和纯化效率，生产成本较高，导致其临床应用受到极大限制。因此，通过结构修饰和改造获得结构多样的新化合物，是提高该化合物生物利用度的重要方法。
二氢黄酮类化合物的结构修饰和改造工作中，还原反应的发生及其发生的位点与它的药理活性密切相关。目前二氢黄酮类化合物还原产物的化学制备方法具有反应效率低、大量使用有机溶剂、产物分离纯化困难等问题。
目前尚无利用微生物菌种制备补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物的生物制备方法的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种目标产物产率高、分离纯化过程简单、成本低廉、无污染的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物及生物制备方法。
本发明实现目的技术方案如下：
一种补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物，结构式如下：
一种补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物的方法，以补骨脂二氢黄酮甲醚为底物，采用雷斯青霉（Penicillium raistrickii） ATCC 10490为生物催化剂进行转化反应，获得在补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基发生还原反应的衍生物。
而且，具体步骤如下：
⑴生物催化剂的制备：制备浓度为105-108个/ml的雷斯青霉（Penicilliumraistrickii） ATCC 10490的孢子悬浮液，以5%-15%的接种量接种于新鲜的发酵培养基中，26-30℃，120-200r/min培养24-60h，得到菌体发酵液；
⑵转化反应：向菌体发酵液中投入已经溶解的补骨脂二氢黄酮甲醚，26-30℃，120-200r/min，培养24-120h后终止反应；
⑶产物的提取与精制：转化反应结束后，抽滤，分离菌丝体和发酵液，分别用有机溶剂萃取菌丝体和发酵液，合并萃取液，干燥，减压浓缩，浓缩后用硅胶色谱柱分离获得补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物。
而且，分离获得的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物是利用有机溶剂通过重结晶得到在补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基发生还原反应的衍生物的纯品。
而且，所述用于重结晶的有机溶剂为石油醚、丙酮、正己烷、乙腈或甲醇。
而且，所述发酵培养采用的培养基组成g/L:葡萄糖5-30，玉米浆5-15，NaNO31-3，KH2PO40.5-2，K2HPO41-3，MgSO40.2-1，FeSO40.01-0.03，KCl0.2-1，pH7.0-8.0。
而且，所述补骨脂二氢黄酮甲醚投入的终浓度为：0.01-0.1g/L。
而且，所述步骤⑵中溶解补骨脂二氢黄酮甲醚的有机溶剂为乙醇、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
而且，所述的用于萃取处理的有机溶剂为乙酸乙酯、正丁醇、甲醇或乙酸丁酯。
一种补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物用于制备抗肿瘤药物的应用。
本发明的优点和积极效果如下：
1、本发明首次利用微生物转化法对补骨脂二氢黄酮甲醚C环进行羰基还原反应，以补骨脂二氢黄酮甲醚为底物，采用雷斯青霉ATCC 10490为生物催化剂，转化生成在补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基发生还原反应的衍生物。
2、本方法克服了现有化学方法制备这类羰基还原产物过程中反应步骤多、反应效率低、产物分离纯化困难等缺点，具有目标产物产率高、分离纯化过程简单、成本低廉、无污染等优点。
3、本发明制备得到的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物是结构新颖的新化合物，对正常细胞有一定的促进增殖作用，具有和底物相当或者更好的抗肿瘤活性，丰富了补骨脂二氢黄酮甲醚这类化合物作为药剂使用的应用范围。
附图说明
图1为本发明中制备得到的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇的高效液相色谱图；
图2为本发明中制备得到的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇的高分辨质谱图；
图3为本发明中制备得到的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇的1H-NMR谱图；
图4为本发明中制备得到的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇的13C-NMR谱图；
图5为本发明中制备得到的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇的X-单晶衍射谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明中采用的底物补骨脂二氢黄酮甲醚的分子结构式如式I所示，最终制备得到的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇的分子式如式II所示，其转化的化学反应式为：
Figure BDA0000444446180000031
本发明所用的雷斯青霉（Penicillium raistrickii）由美国典型微生物菌种保藏中心保存，编号为：ATCC 10490。将该生产菌株在琼脂斜面上26-30℃，恒温培养3-7d，菌体培养成熟后置于4℃冰箱保藏。
斜面培养基（g/L）：葡萄糖10-30，麦芽提取物10-30，蛋白胨0.5-2，琼脂10-30，pH自然。
发酵培养基（g/L）：葡萄糖5-30，玉米浆5-15，NaNO31-3，KH2PO40.5-2，K2HPO41-3，MgSO40.2-1，FeSO40.01-0.03，KCl0.2-1，pH7.0-8.0。
一种补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物，结构式为：
Figure BDA0000444446180000041
针对上述化合物，提供以下两种制备方法，最后为本化合物的活性数据。
下面通过具体实施实例提供两个制备实施例。
实施例1：
一种对补骨脂二氢黄酮甲醚的C环羰基进行还原反应的方法，其步骤为：
（1）生物催化剂的制备：将雷斯青霉（Penicillium raistrickii） ATCC 10490作为生产菌种在琼脂斜面（葡萄糖20，麦芽提取物15，蛋白胨2，琼脂20，pH自然）上进行扩增培养，26℃恒温培养6d，菌丝表面呈现暗绿色。无菌操作条件下向试管中倒入一定量的无菌水，用接种环刮下孢子，并将含孢子的悬浮液倒入事先灭过菌并盛有玻璃珠的三角瓶内，180r/min充分震荡5min，配成浓度为106个/ml的孢子悬浮液。将孢子悬浮液按照10%体积比接种到装有50ml发酵培养基（葡萄糖30，玉米浆10，NaNO32，KH2PO41，K2HPO42，MgSO40.5，FeSO40.02，KCl0.4，pH7.0，单位g/L）的250ml三角瓶中，置于旋转式摇床于180r/min，28℃培养48h，得到菌体发酵液。
（2）转化反应：向菌体发酵液中加入用无水乙醇溶解配制的浓度为1.69mg/ml的补骨脂二氢黄酮甲醚溶液1ml，底物的终浓度为0.0338mg/ml，继续摇床培养，180r/min，28℃培养72h后终止转化反应。
（4）产物的提取和精制：转化结束后，收集转化液，抽滤，分离菌丝体和转化液，分别用3倍体积的乙酸乙酯/正丁醇（V/V=9:1）萃取菌丝体和转化液3次，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩后采用硅胶色谱柱分离产物，洗脱液为石油醚：二氯甲烷：丙酮=8:1:1。
（5）产物的纯度检测：采用HPLC对分离纯化后的产物纯度进行检测，具体条件为：色谱柱：Kromasil-C18(4.6mm×250mm,5μm)；流动相：乙腈/水(V/V=80:20)；进样量：20μL；流速：0.8mL/min；柱温：30℃；检测波长：254nm。结果见图1。由图1可知，转化产物的纯度达到95%以上，保留时间为3.413min。
（6）产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇的结构鉴定数据如下：
FT-ICR-MSm/z：341.40[M+H]+，分子式C21H24O4（见图2）
1HNMR(400MHz,acetone-d6):δ5.50(1H,s,OH),7.47(1H,s,H-5),7.02(2H,d,J=8.5Hz,H-2’,6’),6.66(2H,d,J=8.5Hz,H-3’,5’),5.80(1H,s,H-8),5.51(1H,dd,J=13.1,2.8Hz,H-2),3.73(1H,t,J=7.4Hz,H-2”),3.91(3H,s,OCH3),3.22(2H,d,J=7.4Hz,H-1”),3.26(1H,dd,J=16.5,13.1Hz,H-3b),2.67(1H,dd,J=16.7,2.9Hz,H-3a),1.73(3H,s,H-4”),1.70(3H,s,H-5”),5.08(1H,broadm,H-4)（见图3）
13CNMR(100MHz,acetone-d6):δ64.8(C-4),167.65(C-7),156.2(C-4’),158.58(C-9),134.7(C-3”),133.5(C-1’),128.7(C-2’,6’),130.9(C-5),114.87(C-6),117.9(C-2”),115.9(C-3’,5’),114.90(C-10),99.6(C-8),72.9(C-2),56.36(OCH3),48.8(C-3),22.1(C-1”),25.3(C-4”),19.3(C-5”)（见图4）
与文献报道的底物补骨脂二氢黄酮甲醚的结构数据相比，产物的分子量增加了2，推测可能是底物分子中增加了2个氢原子。根据图3所示的核磁共振氢谱数据可知，底物H-4位点的化学位移发生了明显的变化，说明C环的羰基基团被还原。核磁共振的碳谱数据（见图4）也表明C-4的化学位移从底物的197.66调整为64.8。这说明底物补骨脂二氢黄酮甲醚C环的羰基基团增加了2个氢原子，发生了还原反应。
实施例2：
一种利用雷斯青霉（Penicillium raistrickii） ATCC 10490对补骨脂二氢黄酮甲醚的C环羰基进行还原反应的方法，其步骤为：
（1）生物催化剂的制备：将雷斯青霉（Penicillium raistrickii） ATCC 10490作为生产菌种在茄子瓶（葡萄糖30，麦芽提取物30，蛋白胨2，琼脂25，pH自然，单位g/L）上进行扩增培养，30℃恒温培养4d,菌丝表面呈现暗绿色。无菌操作条件下向试管中倒入一定量的无菌水，用接种环刮下孢子，并将含孢子的悬浮液倒入事先灭过菌并盛有玻璃珠的三角瓶内，200r/min充分震荡10min，配成浓度为108个/ml的孢子悬浮液。将孢子悬浮液按照5%体积比接种到装有200ml发酵培养基的500ml三角瓶中，置于旋转式摇床于200r/min，30℃培养36h，得到菌体发酵液；
（3）转化反应：向菌体发酵液中加入用无水乙醇溶解配制的浓度为8.0mg/mL的补骨脂二氢黄酮甲醚溶液2ml，底物的终浓度为0.08mg/mL，继续摇床培养，200r/min，30℃培养120h后终止转化反应。
（4）产物的提取和精制：转化结束后，收集转化液，抽滤，分离菌丝体和转化液，分别用5倍体积的乙酸乙酯/正丁醇（V/V=9:1）萃取菌丝体和转化液3次，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩后采用硅胶色谱柱分离产物，洗脱液为石油醚:二氯甲烷:丙酮=8:1:1。
（5）产物的纯度检测：采用HPLC对分离纯化后的产物纯度进行检测，分析条件和实验结果同实施例1。
（6）产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇的单晶衍射数据。
将得到纯度较高的的转化产物进行单晶培养，使用石油醚、丙酮、正己烷、乙腈、甲醇等有机溶剂，并选择合适的析晶温度，最后得到白色的针状晶体，大小为0.34mm×0.12mm×0.04mm。产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇的X-单晶衍射谱图见图5。其结果也证明雷斯青霉ATCC10490对补骨脂二氢黄酮甲醚的C环羰基进行了还原反应，与实施例1中的产物鉴定结果一致。
活性实验
产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇的药理活性分析。
利用MTT法分析转化产物对乳腺癌细胞MCF-7、肝癌细胞HepG-2、喉癌细胞Hep-2、宫颈癌细胞Hela、肺腺癌A549细胞和正常细胞（人脐静脉内皮细胞HUVEC）的体外抑制活性，并与同剂量下的底物补骨脂二氢黄酮甲醚和紫杉醇（阳性对照）进行比较。
实验方法：分别取0.25%胰酶蛋白消化生长状态良好的肿瘤细胞和正常细胞，用含10%胎牛血清的DMEM培养液配成单细胞悬液，调整好细胞浓度，接种于96孔板中，每孔200μL，并使每孔含3×104～5×104个细胞。将96孔板放入CO2孵箱，在37℃、5%CO2条件下培养24h，之后实验组每孔加入0.2μL配置好浓度梯度的药物溶液，使得孔内药物终浓度分别为0.1，0.5，2.5，12.5，62.5μmol/L；溶剂对照组加入0.2μLDMSO；阳性对照组加入0.2μL与给药组相对应浓度的紫杉醇溶液，以上每孔分别设置3个平行孔。之后继续以相同条件条件下培养72h。每孔加入20μLMTT溶液(5mg/mL)，继续孵育4h，终止培养。用1mL注射器小心吸尽孔内培养液，再向每孔中加入100μLDMSO，轻微振荡10min，使用酶标仪在570nm波长处测定各孔光吸收值(OD值)，并重复测定三次，计算平均值。利用下面公式计算化合物对肿瘤细胞的生长抑制率。
Figure BDA0000444446180000061
表1三种化合物对正常细胞的抑制作用
Figure BDA0000444446180000071
*：抑制率为正时代表化合物对正常细胞有抑制生长作用，抑制率为负时代表化合物对正常细胞有促进增殖作用。
表2三种化合物对不同肿瘤细胞的IC50值
Figure BDA0000444446180000072
从实验结果(表1和表2)可知，在0.1-62.5μmol/L的剂量范围内，产物对正常细胞（人脐静脉内皮细胞HUVEC）均表现出促进增殖作用，对肿瘤细胞表现出一定的抑制活性。尤其是对乳腺癌细胞MCF-7的抑制作用强于底物补骨脂二氢黄酮甲醚，且结果具有统计学意义（P=0.012<0.05）。而对肝癌细胞HepG-2、宫颈癌细胞Hela、喉癌细胞Hep-2和肺腺癌A549的抑制活性与底物相当。
综上所述，本发明制备得到的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物(2S,4R)-2-(4-羟苯基)-7-甲氧基-6-(3-甲基丁基-2-烯基)-色满-4-醇是对正常细胞有一定的促进增殖作用，具有和底物相当或者更好的抗肿瘤活性的新化合物。

Claims (10)

1.一种补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0000444446170000011
2.一种制备权利要求1所述的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物的方法，其特征在于：以补骨脂二氢黄酮甲醚为底物，采用雷斯青霉（Penicilliumraistrickii） ATCC 10490为生物催化剂进行转化反应，获得在补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基发生还原反应的衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
⑴生物催化剂的制备：制备浓度为105-108个/ml的雷斯青霉（Penicilliumraistrickii） ATCC 10490的孢子悬浮液，以5%-15%的接种量接种于新鲜的发酵培养基中，26-30℃，120-200r/min培养24-60h，得到菌体发酵液；
⑵转化反应：向菌体发酵液中投入已经溶解的补骨脂二氢黄酮甲醚，26-30℃，120-200r/min，培养24-120h后终止反应；
⑶产物的提取与精制：转化反应结束后，抽滤，分离菌丝体和发酵液，分别用有机溶剂萃取菌丝体和发酵液，合并萃取液，干燥，减压浓缩，浓缩后用硅胶色谱柱分离获得补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：分离获得的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物是利用有机溶剂通过重结晶得到在补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基发生还原反应的衍生物的纯品。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述用于重结晶的有机溶剂为石油醚、丙酮、正己烷、乙腈或甲醇。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述发酵培养采用的培养基组成g/L:葡萄糖5-30，玉米浆5-15，NaNO31-3，KH2PO40.5-2，K2HPO41-3，MgSO40.2-1，FeSO40.01-0.03，KCl0.2-1，pH7.0-8.0。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述补骨脂二氢黄酮甲醚投入的终浓度为：0.01-0.1g/L。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤⑵中溶解补骨脂二氢黄酮甲醚的有机溶剂为乙醇、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的用于萃取处理的有机溶剂为乙酸乙酯、正丁醇、甲醇或乙酸丁酯。
10.一种权利要求1所述的补骨脂二氢黄酮甲醚C环羰基还原产物用于制备抗肿瘤药物的应用。
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JIANMEI LUO ET AL.: "Biotransformation of bavachinin by three fungal cell cultures", 《JOURNAL OF BIOSCIENCE AND BIOENGINEERING》 *
ZBIGNIEW CIUNIK ET AL.: "Microbial tranformations of flavanone by Aspergillus niger and Penicillium chermesinum cultures", 《JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS》 *

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