CN103865809A - 一种源于桔青霉的青霉烯醇b1的抗肿瘤新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种源于桔青霉的生物碱类化合物青霉烯醇B1的抗肿瘤新用途。该桔青霉（Penicilliumcitrinum）IBPT-5已于2013年12月25日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址:武汉武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M2013713。该化合物对多种肿瘤细胞具有较好的抗肿瘤活性。可作为制备细胞增殖抑制药物或抗肿瘤药物用于抗肿瘤的研究。肿瘤细胞包括：人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人胃癌细胞SGC-7901、人胃癌细胞BGC-823、人结肠癌细胞SW480、人食管癌细胞EC9706、人高转移肺癌细胞95-D、人肝癌细胞PLC、人胃癌细胞HGC-27、人淋巴癌细胞RAJI。

Description

一种源于桔青霉的青霉烯醇B1的抗肿瘤新用途
技术领域
本发明涉及一种源于桔青霉的生物碱类化合物青霉烯醇B1的抗肿瘤新用途。
背景技术
生物碱是一类由生物次级代谢产生的含氮有机化合物，自然界中的生物碱种类较多，大多来源于植物，因此又有植物碱之称。生物碱对人和动物有重要的生理作用，包括平喘镇咳、降血糖、降血脂、抗菌、抗肿瘤、镇痛等，其中以抗菌、抗肿瘤活性最为突出。天然结构生物碱是创新药物研究中发现先导化合物的重要来源，目前应用于临床的生物碱药物已经近百种。研究发现，一些海洋真菌能够在次级代谢过程中产生结构新颖、活性好的生物碱,具有很好的药用和产业化前景。
本发明人研究得知，桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5 (已于2013年12月25日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2013713) 的发酵产物的粗提取物有很好的细胞增殖抑制活性，遂对其活性成分进行研究。研究发现所示生物碱类化合物具有抗肿瘤活性，目前尚未见该化合物对人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人胃癌细胞SGC-7901、人胃癌细胞BGC-823、人结肠癌细胞SW480、人食管癌细胞EC9706、人高转移肺癌细胞95-D、人肝癌细胞PLC、人胃癌细胞HGC-27、人淋巴癌细胞RAJI细胞增殖抑制活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种源于桔青霉的生物碱类化合物青霉烯醇B1的抗肿瘤新用途。
本发明首先涉及到一株桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5，该菌株已于2013年12月25日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2013713。
所述菌株的用途在于，将桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5进行发酵培养，发酵液提取物经分离得到具有肿瘤细胞增殖抑制活性的化合物。
该化合物结构式为：
Figure 2014100850862100002DEST_PATH_IMAGE001
。
该化合物的制备方法，具体步骤如下：
（1）发酵生产
培养微生物的常规方法，取桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5，接种到PDA固体斜面培养基上在28℃培养箱中培养4天，然后接种到培养液中，28℃静止培养30天后，获得菌丝体和发酵液；所述培养液组成：每升水含甘露醇20.0g、酵母膏3.0 g、麦芽糖20.0 g、味精10.0 g、葡萄糖10.0 g、KH2PO4 0.5 g、MgSO4 0.3 g、NaCl 30.0 g；
（2）浸膏的获得
 用纱布将菌丝体和发酵液分离，将发酵液用2倍体积的乙酸乙酯萃取两次，萃取液减压蒸馏至干，得到发酵液的乙酸乙酯浸膏；
（3）化合物的分离精制 
乙酸乙酯浸膏通过100-200目硅胶拌样后，以石油醚、二氯甲烷、甲醇为洗脱液用减压硅胶色谱柱梯度洗脱，取二氯甲烷：甲醇v/v=100:1的洗脱物，进一步以二氯甲烷、甲醇为洗脱液，通过加压硅胶柱层析梯度洗脱，得到二氯甲烷：甲醇v/v=50:1的洗脱物，继续以甲醇：水v/v=3:2为溶剂进行反相硅胶柱层析除去杂质，最后通过半制备液相色谱1010型ODS-A、10×250 mm、5μm：分离流速为5 mL/min，流动相为80%甲醇含0.1% TFA，得到t R 12.8 min的所述化合物。
本发明保护了所述的化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制药物中的用途，及该化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。肿瘤细胞包括：人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人胃癌细胞SGC-7901、人胃癌细胞BGC-823、人结肠癌细胞SW480、人食管癌细胞EC9706、人高转移肺癌细胞95-D、人肝癌细胞PLC、人胃癌细胞HGC-27、人淋巴癌细胞RAJI。
本发明的显著优点：研究所示该生物碱化合物较为罕见，所述生物碱类化合物具有显著的抗肿瘤活性，目前尚未见该化合物对人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人胃癌细胞SGC-7901、人胃癌细胞BGC-823、人结肠癌细胞SW480、人食管癌细胞EC9706、人高转移肺癌细胞95-D、人肝癌细胞PLC、人胃癌细胞HGC-27、人淋巴癌细胞RAJI细胞增殖抑制活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
具体实施方式
在如下的实施例中所指的化合物的化学结构：
 
Figure 2014100850862100002DEST_PATH_IMAGE002
   。
实施例1该化合物的发酵生产及分离精制
1发酵生产
生产菌的发酵培养：按培养微生物的常规方法，取桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5(已于2013年12月30 日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2013713) 适量，接种到PDA固体斜面培养基上在28℃培养箱中培养4天。
取斜面培养4天的桔青霉（Penicillium citrinum.）IBPT-5适量，接种到装有400mL培养液 [ 培养液组成(克/升)：甘露醇20.0，酵母膏3.0，麦芽糖20.0，味精10.0，葡萄糖10.0，KH2PO4 0.5 ，MgSO4 0.3，NaCl 30.0 定容 ] 的1000mL锥形瓶中，28℃静止培养30天后，获得菌丝体和发酵液。
2 浸膏的获得
 用纱布将菌丝体和发酵液分离。将发酵液用乙酸乙酯1:2（v/v）萃取两次，萃取液减压蒸馏至干，得到发酵液的乙酸乙酯浸膏32g。
3 化合物的分离精制 
该浸膏通过100-200目硅胶拌样后，以石油醚：二氯甲烷：甲醇为洗脱液用减压硅胶色谱柱梯度洗脱，得到11个组分。组分7（4.2g）（二氯甲烷：甲醇v/v=100:1的洗脱物）以二氯甲烷：甲醇为洗脱液，进一步通过加压硅胶柱层析梯度洗脱，得到的亚组分7-3（1.5g，二氯甲烷：甲醇v/v=50:1的洗脱物）以甲醇-水(v/v3:2)为溶剂进行反相硅胶柱层析除去杂质，最后通过半制备液相色谱(1010型ODS-A，10×250 mm，5μm)：分离流速为5 mL/min，流动相为80%甲醇含0.1% TFA，得到所示化合物（111.7 mg，t R 12.8 min）。
化合物  淡黄色油状物，高分辨质谱HRESI-MS在m/z 280.1910处给出分子离子峰[M + H]+，(Calcd for C16H26NO3, 280.1913)，提示分子量为279，结合波谱信息推测分子式为C16H25NO3。 1H和13C-NMR等NMR数据见表1。
表1化合物的1H和13C-NMR数据(500 MHz，in CDCl3)a)
Figure 2014100850862100002DEST_PATH_IMAGE003
Chemical shifts in Exo B (a: 165.9, b: 101.6, c: 197.3, d: 185.2 ppm)。
实施例2 体外抗肿瘤活性的测试
1 实验样品及实验方法
被测样品溶液的配制  测试样品为上述实施1中分离精制的化合物纯品。精密称取适量样品，用甲醇配制成所需浓度的溶液，供测活性。
细胞系及细胞的继代培养采用肿瘤细胞系，肿瘤细胞用含10% FBS的DMEM培养基，在37℃于通入5% 二氧化碳的培养箱中继代培养。
细胞增殖抑制活性测试方法 
四氮唑盐（MTT）法  取对数生长期的肿瘤细胞，将细胞密度调至每毫升2×105个细胞，按每孔200微升接种于96孔细胞培养板中，于37℃通入5% CO2的培养箱中培养4小时。每孔加入2微升样品液或空白溶液，培养24小时后，每孔加MTT液（MTT的每毫升5毫克生理盐水溶液）10微升，继续培养4小时,37℃、2000转/分钟离心8分钟，吸去上清。每孔加入DMSO各100微升，在微量振荡器上振荡15分钟，至结晶完全溶解后，利用MD公司产SPECTRAMAX Plus 型酶标仪测定每孔在570nm处的吸光值（OD）值。在同一块96孔板中样品的每个浓度均设置三孔，另设三孔空白对照和无细胞调零孔（如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零）。各孔OD值先做相应无细胞调零，再取三孔平均OD值按IR (%) = (OD空白对照-OD样品)/OD空白对照 × 100%式计算每个浓度下细胞增殖抑制率 (IR%)。
2. 实验结果
细胞增殖抑制活性测试结果
在MTT法测试中，根据不同浓度的该化合物的肿瘤细胞增殖抑制率，应用SPSS16.0软件进行数据处理并计算半数抑制浓度IC50值。结果见表2。
表2 化合物对人肿瘤细胞增殖的抑制活性
Figure 2014100850862100002DEST_PATH_IMAGE005
Figure 2014100850862100002DEST_PATH_IMAGE006
3. 结论
化合物对多种肿瘤细胞具有明显的增殖抑制作用，可作为制备细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂用于抗肿瘤的研究。肿瘤细胞包括人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人胃癌细胞SGC-7901、人胃癌细胞BGC-823、人结肠癌细胞SW480、人食管癌细胞EC9706、人高转移肺癌细胞95-D、人肝癌细胞PLC、人胃癌细胞HGC-27、人淋巴癌细胞RAJI。

Claims (6)

1.一株桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5，该菌株已于2013年12月25日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2013713。
2.化合物                                                
Figure 2014100850862100001DEST_PATH_IMAGE001
，源于权利要求1所述桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5。
3.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤如下：
（1）发酵生产
培养微生物的常规方法，取桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5接种到PDA固体斜面培养基上在28℃培养箱中培养4天，然后接种到培养液中，28℃静止培养30天后，获得菌丝体和发酵液；所述培养液组成：每升水含甘露醇20.0g、酵母膏3.0 g、麦芽糖20.0 g、味精10.0 g、葡萄糖10.0 g、KH2PO4 0.5 g、MgSO4 0.3 g、NaCl 30.0 g；
（2）浸膏的获得
 用纱布将菌丝体和发酵液分离，将发酵液用2倍体积的乙酸乙酯萃取两次，萃取液减压蒸馏至干，得到发酵液的乙酸乙酯浸膏；
（3）化合物的分离精制 
乙酸乙酯浸膏通过100-200目硅胶拌样后，以石油醚、二氯甲烷、甲醇为洗脱液用减压硅胶色谱柱梯度洗脱，取二氯甲烷：甲醇v/v=100:1的洗脱物，进一步以二氯甲烷、甲醇为洗脱液，通过加压硅胶柱层析梯度洗脱，得到二氯甲烷：甲醇v/v=50:1的洗脱物，继续以甲醇：水v/v=3:2为溶剂进行反相硅胶柱层析除去杂质，最后通过半制备液相色谱1010型ODS-A、10×250 mm、5μm：分离流速为5 mL/min，流动相为80%甲醇含0.1% TFA，得到t R 12.8 min的所述化合物。
4.权利要求2所述的化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制药物中的用途。
5.权利要求2所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤细胞包括人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人胃癌细胞SGC-7901、人胃癌细胞BGC-823、人结肠癌细胞SW480、人食管癌细胞EC9706、人高转移肺癌细胞95-D、人肝癌细胞PLC、人胃癌细胞HGC-27、人淋巴癌细胞RAJI。
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