CN104531540A - 一种源于桔青霉的青霉烯醇a2的抗肿瘤用途 - Google Patents

一种源于桔青霉的青霉烯醇a2的抗肿瘤用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种源于桔青霉的生物碱类化合物青霉烯醇A2的抗肿瘤用途。该桔青霉（ Penicillium citrinum ）IBPT-5已于2013年12月25日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址:武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2013713。经实验证实，该化合物对多种肿瘤细胞具有较好的抗肿瘤活性。可作为制备细胞增殖抑制药物或抗肿瘤药物用于抗肿瘤的研究。肿瘤细胞包括：人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人结肠癌细胞SW480、人食管鳞癌细胞KYSE450、人食管癌细胞EC9706、人肝癌细胞PLC。

Description

一种源于桔青霉的青霉烯醇A2的抗肿瘤用途
技术领域
本发明涉及一种源于桔青霉的生物碱类化合物青霉烯醇A2的抗肿瘤新用途。
背景技术
生物碱是一类由生物次级代谢产生的含氮有机化合物，自然界中的生物碱种类较多，大多来源于植物，因此又有植物碱之称。生物碱对人和动物有重要的生理作用，包括平喘镇咳、降血糖、降血脂、抗菌、抗肿瘤、镇痛等，其中以抗菌、抗肿瘤活性最为突出。天然结构生物碱是创新药物研究中发现先导化合物的重要来源，目前应用于临床的生物碱药物已经近百种。研究发现，一些海洋真菌能够在次级代谢过程中产生结构新颖、活性好的生物碱,具有很好的药用和产业化前景。
本发明人研究得知，桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5 (已于2013年12月25日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2013713) 的发酵产物的粗提取物有很好的细胞增殖抑制活性，遂对其活性成分进行研究。研究发现所示生物碱类化合物具有抗肿瘤活性，目前尚未见该化合物对人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人结肠癌细胞SW480、人食管鳞癌细胞KYSE450、人食管癌细胞EC9706、人肝癌细胞PLC的增殖抑制活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种源于桔青霉的生物碱类化合物青霉烯醇A2的抗肿瘤方面新用途。
本发明首先涉及到一株桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5，该菌株已于2013年12月25日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2013713。
所述菌株的用途在于，将桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5进行发酵培养，发酵液提取物经分离得到具有肿瘤细胞增殖抑制活性的化合物。
该化合物结构式为：
。
该化合物的制备方法，具体步骤如下：
（1）发酵生产
培养微生物的常规方法，取桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5接种到PDA固体斜面培养基上在28℃培养箱中培养4天，然后接种到培养液中，28℃静止培养30天后，获得菌丝体和发酵液；所述培养液组成：每升水含甘露醇20.0g、酵母膏3.0 g、麦芽糖20.0 g、味精10.0 g、葡萄糖10.0 g、KH2PO4 0.5 g、MgSO4 0.3 g、NaCl 30.0 g；
（2）浸膏的获得
 用纱布将菌丝体和发酵液分离，将发酵液用2倍体积的乙酸乙酯萃取两次，萃取液减压蒸馏至干，得到发酵液的乙酸乙酯浸膏；
（3）化合物的分离精制
乙酸乙酯浸膏通过100-200目硅胶拌样后，以石油醚、二氯甲烷、甲醇为洗脱液用减压硅胶色谱柱梯度洗脱，取二氯甲烷：甲醇v/v=100:1的洗脱物，进一步以二氯甲烷、甲醇为洗脱液，通过加压硅胶柱层析梯度洗脱，得到二氯甲烷：甲醇v/v=50:1的洗脱物，继续以甲醇：水v/v=3:2为溶剂进行反相硅胶柱层析除去杂质，最后通过半制备液相色谱1010型ODS-A、10×250 mm、5μm：分离流速为5 mL/min，流动相为80%甲醇含0.1% TFA，得到t R 8.7 min的所述化合物。
本发明还保护了所述的化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制药物中的用途，及该化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。肿瘤细胞包括：人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人结肠癌细胞SW480、人食管鳞癌细胞KYSE450、人食管癌细胞EC9706、人肝癌细胞PLC。
本发明的显著优点：研究所示该生物碱化合物较为罕见，所述生物碱类化合物具有显著的抗肿瘤活性，目前尚未见该化合物对人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人结肠癌细胞SW480、人食管鳞癌细胞KYSE450、人食管癌细胞EC9706、人肝癌细胞PLC细胞增殖抑制活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
具体实施方式
在如下的实施例中所指的化合物的化学结构：
    。
实施例1该化合物的发酵生产及分离精制
1发酵生产
生产菌的发酵培养：按培养微生物的常规方法，取桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5 (已于2013年12月25日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2013713) 适量，接种到PDA固体斜面培养基上在28℃培养箱中培养4天。
取斜面培养4天的桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5适量，接种到装有400mL培养液 [ 培养液组成(克/升)：甘露醇20.0，酵母膏3.0，麦芽糖20.0，味精10.0，葡萄糖10.0，KH2PO4 0.5，MgSO4 0.3，NaCl 30.0 定容 ] 的1000mL锥形瓶中，28℃静止培养30天后，获得菌丝体和发酵液。
2 浸膏的获得
 用纱布将菌丝体和发酵液分离。将发酵液用乙酸乙酯1:2（v/v）萃取两次，萃取液减压蒸馏至干，得到发酵液的乙酸乙酯浸膏32g。
3 化合物的分离精制
该浸膏通过100-200目硅胶拌样后，以石油醚：二氯甲烷：甲醇为洗脱液用减压硅胶色谱柱梯度洗脱，得到11个组分。组分7（4.2g）（二氯甲烷：甲醇v/v=100:1的洗脱物）以二氯甲烷：甲醇为洗脱液，进一步通过加压硅胶柱层析梯度洗脱，得到的亚组分7-3（二氯甲烷：甲醇v/v=50:1的洗脱物）以甲醇-水(v/v3:2)为溶剂进行反相硅胶柱层析除去杂质，最后通过半制备液相色谱(1010型ODS-A，10×250 mm，5μm)：分离流速为5 mL/min，流动相为80%甲醇含0.1% TFA，得到所示化合物（62.4 mg，t R 8.7 min）。
化合物  淡黄色油状物，高分辨质谱HRESI-MS在m/z 296.1865处给出分子离子峰[M – H]–，(Calcd for C16H26NO4, 296.1862)，提示分子量为297，结合波谱信息推测分子式为C16H27NO4。 1H和13C-NMR等NMR数据见表1。
表1化合物的1H和13C-NMR数据(500 MHz，in CDCl3)a)
a) 本表信号与文献《Penicillenols from Penicilliumsp. GQ-7, an Endophytic Fungus Associated with Aegiceras corniculatum, Chem. Pharm. Bull.56(2) 217—221 (2008)》数据基本一致。
实施例2 体外抗肿瘤活性的测试
1 实验样品及实验方法
被测样品溶液的配制  测试样品为上述实施1中分离精制的化合物纯品。精密称取适量样品，用甲醇配制成所需浓度的溶液，供测活性。
细胞系及细胞的继代培养采用肿瘤细胞系，肿瘤细胞用含10% FBS的DMEM培养基，在37℃于通入5% 二氧化碳的培养箱中继代培养。
细胞增殖抑制活性测试方法
四氮唑盐（MTT）法  取对数生长期的肿瘤细胞，将细胞密度调至每毫升2×105个细胞，按每孔200微升接种于96孔细胞培养板中，于37℃通入5% CO2的培养箱中培养4小时。每孔加入2微升样品液或空白溶液，培养24小时后，每孔加MTT液（MTT的每毫升5毫克生理盐水溶液）10微升，继续培养4小时,37℃、2000转/分钟离心8分钟，吸去上清。每孔加入DMSO各100微升，在微量振荡器上振荡15分钟，至结晶完全溶解后，利用MD公司产SPECTRAMAX Plus 型酶标仪测定每孔在570nm处的吸光值（OD）值。在同一块96孔板中样品的每个浓度均设置三孔，另设三孔空白对照和无细胞调零孔（如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零）。各孔OD值先做相应无细胞调零，再取三孔平均OD值按IR (%) = (OD空白对照-OD样品)/OD空白对照 × 100%式计算每个浓度下细胞增殖抑制率 (IR%)。
2. 实验结果
细胞增殖抑制活性测试结果
在MTT法测试中，根据不同浓度的该化合物的肿瘤细胞增殖抑制率，应用SPSS16.0软件进行数据处理并计算半数抑制浓度IC50值。结果见表2。
表2 化合物对人肿瘤细胞增殖的抑制活性
3. 结论
化合物对多种肿瘤细胞具有明显的增殖抑制作用，可作为制备细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂用于抗肿瘤的研究。肿瘤细胞包括人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人结肠癌细胞SW480、人食管鳞癌细胞KYSE450、人食管癌细胞EC9706、人肝癌细胞PLC。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (6)

1.一株桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5，该菌株已于2013年12月25日保藏在中国典型培养物保藏中心，地址: 武汉 武汉大学，保藏编号是：CCTCC NO：M 2013713。
2.一种源于权利要求1所述桔青霉的生物碱类化合物青霉烯醇A2，其特征在于：所述化合物结构式为                                                。
3.权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤如下：
（1）发酵生产
培养微生物的常规方法，取桔青霉（Penicillium citrinum）IBPT-5接种到PDA固体斜面培养基上在28℃培养箱中培养4天，然后接种到培养液中，28℃静止培养30天后，获得菌丝体和发酵液；所述培养液组成：每升水含甘露醇20.0g、酵母膏3.0 g、麦芽糖20.0 g、味精10.0 g、葡萄糖10.0 g、KH2PO4 0.5 g、MgSO4 0.3 g、NaCl 30.0 g；
（2）浸膏的获得
 用纱布将菌丝体和发酵液分离，将发酵液用2倍体积的乙酸乙酯萃取两次，萃取液减压蒸馏至干，得到发酵液的乙酸乙酯浸膏；
（3）化合物的分离精制
乙酸乙酯浸膏通过100-200目硅胶拌样后，以石油醚、二氯甲烷、甲醇为洗脱液用减压硅胶色谱柱梯度洗脱，取二氯甲烷：甲醇v/v=100:1的洗脱物，进一步以二氯甲烷、甲醇为洗脱液，通过加压硅胶柱层析梯度洗脱，得到二氯甲烷：甲醇v/v=50:1的洗脱物，继续以甲醇：水v/v=3:2为溶剂进行反相硅胶柱层析除去杂质，最后通过半制备液相色谱1010型ODS-A、10×250 mm、5μm：分离流速为5 mL/min，流动相为80%甲醇含0.1% TFA，得到t R 8.7 min的所述化合物。
4.权利要求2所述的化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制药物中的应用。
5.权利要求2所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.  根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤细胞包括人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞Huh7、人结肠癌细胞SW480、人食管鳞癌细胞KYSE450、人食管癌细胞EC9706、人肝癌细胞PLC。
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