CN103720670A

CN103720670A - 醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103720670A
Application number: CN201310708337.3A
Authority: CN
Inventors: 刘志庆; 王翠侠; 朱赞梅; 王娜; 苗海敏; 杨晓霞
Original assignee: ZHENGZHOU DAMING PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: ZHENGZHOU DAMING PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2014-04-16

Abstract

本发明公开了一种醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法。以重量表示，所述50mg规格的醋酸氟卡胺口服固体制剂由醋酸氟卡胺50mg，填充剂50～68mg，粘合剂6～25mg，崩解剂5～6mg和润滑剂1～2mg组成。首先将粘合剂、润滑剂和崩解剂预处理；将预处理的粘合剂与醋酸氟卡胺混匀，制得混合物1；将预处理的润滑剂和崩解剂与混合物1混匀，制得混合物2；将混合物2与填充剂混匀，得到总的混合物；按照常规方法将所得总的混合物进行压片，制成各种规格的醋酸氟卡胺片。利用本发明制备的醋酸氟卡胺片可有效用于治疗心律失常，且生物利用度高，质量稳定，制剂批间差异小，易于工业化大生产。

Description

醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物剂型及其制备方法，属于药物技术领域；特别是涉及一种醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

醋酸氟卡胺由美国Riker公司研制开发，于1982年首次在德国上市。本品主要适用于室上性心动过速，房室结或房室折返心动过速，心房颤动，儿童顽固性交界性心动过速及伴有应激综合征者。

目前，关于醋酸氟卡胺的相关资料均以国外文献为主，国外文献公开的醋酸氟卡胺的制备方法主要有以下几种：

（一）、以5-溴-2-氯-苯甲酸为起始原料，先与2，2，2-三氟乙醇反应形成2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸，接着与氯乙腈制备出氰甲基-2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸酯；氰甲基-2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸酯与2-氨甲基吡啶反应，再经还原形成氟卡胺，然后与乙酸成盐制备出醋酸氟卡胺。

（二）、以2-氯苯甲酸为起始原料，与2，2，2-三氟乙醇和溴化铜反应制备出2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸，再与溴反应制备出5-溴-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸；经与2，2，2-三氟乙醇反应制备出2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸；2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸在SOCl₂和甲醇存在下形成甲基2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸酯，再与2-氨甲基哌啶反应形成氟卡胺，然后与乙酸成盐制备出醋酸氟卡胺。

（三）、以2，5-二溴甲苯为起始原料，与2，2，2-三氟乙醇反应形成2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）甲苯；在高锰酸钾存在下形成2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸；2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸先与氯甲酸乙酯反应成酯，再与2-氨甲基吡啶反应形成2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）-（2-甲基吡啶）苯甲酰胺，经还原后形成氟卡胺，再与乙酸反应形成醋酸氟卡胺。

（四）、以2,5-二羟基苯甲酸为起始原料，先于三氟甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯反应制备出2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸-2＇，2＇，2＇-三氟乙酯，再与2-氨甲基吡啶反应制备出N-(α-吡啶甲基)-2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，经还原后形成氟卡胺，再与乙酸成盐形成醋酸氟卡胺。

以上四种制备方法操作流程复杂，并且生产成本较高，反应收率较低，所得产品纯度较低。方法（二）中使用了有害物质溴，方法（三）中使用二恶烷及吡啶等有害物质。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法。利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片可有效用于治疗心律失常，且生物利用度高，质量稳定，制剂批间差异小，易于工业化大生产。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种醋酸氟卡胺口服固体制剂，以重量表示，所述50mg规格的醋酸氟卡胺口服固体制剂由醋酸氟卡胺50mg，填充剂50～68mg，粘合剂6～25mg，崩解剂5～6mg和润滑剂1～2mg组成。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉或微晶纤维素。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述粘合剂为羟丙基纤维素、预胶化淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉。

一种醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

a、预处理：首先将粘合剂、润滑剂和崩解剂分别进行干燥、过筛处理；

b、称量：然后上述醋酸氟卡胺口服固体制剂的原料组成比例称取各原辅料，即称取醋酸氟卡胺、填充剂和预处理后的粘合剂、润滑剂和崩解剂；

c、混合：

第一次混合：将预处理后的粘合剂与醋酸氟卡胺混合均匀，制得混合物1；

第二次混合：将填充剂和预处理后的崩解剂与混合物1混合均匀，制得混合物2；

第三次混合：将混合物2与润滑剂混合均匀，得到总的混合物；

d、压片：按照常规方法将所得总的混合物进行压片，制成各种规格的醋酸氟卡胺片。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述干燥、过筛处理，其干燥时干燥温度为100～110℃，干燥时间为1～2小时，粉碎过80目筛。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述醋酸氟卡胺片的片重为131～393mg，所得产品醋酸氟卡胺片中醋酸氟卡胺的有效含量为50～150mg。

本发明的积极有益效果：

1、利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片，可有效用于治疗无器质性心脏病患者的阵发性室上性心动过速、房室结或房室折返心动过速、心房颤动、儿童顽固性交界性心动过速及伴有应激综合征。

2、利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片，具有口服吸收效果好、半衰期长、生物利用度高、产品质量稳定等优点，并且易于存放。

3、利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片，具有较好的溶出特性，通过与进口药品对比，证实体外溶出与现有制剂一致，有效保证药物的安全性和有效性。

4、利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片，批间差异小，质量稳定可靠，操作简单，易于工业化大生产。

以下通过实验数据进一步说明本发明的积极有益效果：

实验采用本发明实施例1制备的50mg醋酸氟卡胺片，通过药典规定的药物稳定性考察方法进行考察（参见中华人民共和国药典 2010版二部附录）。实验结果证明本发明制备的醋酸氟卡胺片具有较高的稳定性。实验结果相关数据详见表1。

Figure 2013107083373100002DEST_PATH_IMAGE001

上述关于本发明产品的溶出度实验条件：按照溶出度测定法(附录X C第二法)，以pH1.2溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，经30 min时，取溶液适量过滤，照紫外-可见分光光度法进行。

附图说明：

图1 本发明实施例1产品醋酸氟卡胺片和参比制剂溶出曲线对比（溶出介质：水）；

图2 本发明实施例1产品醋酸氟卡胺片和参比制剂溶出曲线对比（溶出介质：pH1.2盐酸溶液）；

图3 本发明实施例1产品醋酸氟卡胺片和参比制剂溶出曲线对比（溶出介质：pH4.0醋酸盐缓冲液）；

图4本发明实施例1产品醋酸氟卡胺片和参比制剂溶出曲线对比（溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液）。

参照“口服固体制剂溶出度试验技术指导原则”，取本发明实施例1产品醋酸氟卡胺片与参比制剂分别在水、pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液四种溶出介质中进行溶出曲线比较。

具体实施方式：

以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片50mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺50mg，填充剂微晶纤维素50mg，粘合剂预胶化淀粉25mg，崩解剂交联羧甲基纤维素纳5mg和润滑剂硬脂酸镁1mg。

本实施例按照上述每片50mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺50g，填充剂微晶纤维素50g，粘合剂预胶化淀粉25g，崩解剂交联羧甲基纤维素纳5g和润滑剂硬脂酸镁1g。

实施例2：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片50mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺50mg，填充剂乳糖68mg，粘合剂羟丙基纤维素6mg，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮6mg和润滑剂微粉硅胶1mg。

本实施例按照上述每片50mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺50g，填充剂乳糖68g，粘合剂羟丙基纤维素6g，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮6g和润滑剂微粉硅胶1g。

实施例3：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片50mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺50mg，填充剂预胶化淀粉67mg，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮6mg，崩解剂交联羧甲基纤维素纳6mg和润滑剂滑石粉2mg。

本实施例按照上述每片50mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺50g，填充剂预胶化淀粉67g，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮6g，崩解剂交联羧甲基纤维素纳6g和润滑剂滑石粉2g。

实施例4：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片50mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺50mg，填充剂乳糖59mg，粘合剂预胶化淀粉15mg，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮6mg和润滑剂硬脂酸镁1mg。

本实施例按照上述每片50mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺50g，填充剂乳糖59g，粘合剂预胶化淀粉15g，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮6g和润滑剂硬脂酸镁1g。

实施例5：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片100mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺100mg，填充剂微晶纤维素100mg，粘合剂预胶化淀粉50mg，崩解剂交联羧甲基纤维素纳10mg和硬脂酸镁2mg。

本实施例按照上述每片100mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺100g，填充剂微晶纤维素100g，粘合剂预胶化淀粉50g，崩解剂交联羧甲基纤维素纳10g和硬脂酸镁2g。

实施例6：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片100mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺100mg，填充剂乳糖136mg，粘合剂羟丙基纤维素12mg，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮12mg和润滑剂微粉硅胶2mg。

本实施例按照上述每片100mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺100g，填充剂乳糖136g，粘合剂羟丙基纤维素12g，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮12g和润滑剂微粉硅胶2g。

实施例7：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片100mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺100mg，填充剂预胶化淀粉134mg，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮12mg，崩解剂交联羧甲基纤维素纳12mg和润滑剂滑石粉4mg。

本实施例按照上述每片100mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺100g，填充剂预胶化淀粉134g，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮12g，崩解剂交联羧甲基纤维素纳12g和润滑剂滑石粉4g。

实施例8：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片100mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺100mg，填充剂乳糖118mg，粘合剂预胶化淀粉30mg，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮12mg和润滑剂硬脂酸镁2mg。

本实施例按照上述每片100mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺100g，填充剂乳糖118g，粘合剂预胶化淀粉30g，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮12g和润滑剂硬脂酸镁2g。

实施例9：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片150mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺150mg，填充剂微晶纤维素150mg，粘合剂预胶化淀粉75mg，崩解剂交联羧甲基纤维素纳15mg和润滑剂硬脂酸镁3mg。

本实施例按照上述每片150mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺150g，填充剂微晶纤维素150g，粘合剂预胶化淀粉75g，崩解剂交联羧甲基纤维素纳15g和润滑剂硬脂酸镁3g。

实施例10：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片150mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺150mg，填充剂乳糖204mg，粘合剂羟丙基纤维素18mg，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮18mg和润滑剂微粉硅胶3mg。

本实施例按照上述每片150mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺150g，填充剂乳糖204g，粘合剂羟丙基纤维素18g，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮18g和润滑剂微粉硅胶3g。

实施例11：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片150mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺150mg，填充剂预胶化淀粉201mg，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮18mg，崩解剂交联羧甲基纤维素纳18mg和润滑剂滑石粉6mg。

本实施例按照上述每片150mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺150g，填充剂预胶化淀粉201g，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮18g，崩解剂交联羧甲基纤维素纳18g和润滑剂滑石粉6g。

实施例12：

本发明醋酸氟卡胺片，以每片150mg为基准，每片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺150mg，填充剂乳糖177mg，粘合剂预胶化淀粉45mg，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮18mg和润滑剂硬脂酸镁3mg。

本实施例按照上述每片150mg规格为基准的原料组成，生产1000片醋酸氟卡胺片的原料组成为：醋酸氟卡胺150g，填充剂乳糖177g，粘合剂预胶化淀粉45g，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮18g和润滑剂硬脂酸镁3g。

实施例13：

上述实施例1～12醋酸氟卡胺片的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：

a、预处理：首先将粘合剂、润滑剂和崩解剂分别进行干燥、过筛处理（干燥温度为105℃，干燥时间为1小时，粉碎过80目筛）；

b、称量：然后按照实施例1～12任一所述醋酸氟卡胺口服固体制剂的原料组成比例称取各原辅料，即称取醋酸氟卡胺、填充剂和预处理后的粘合剂、润滑剂和崩解剂；

c、混合：

Claims

1.一种醋酸氟卡胺口服固体制剂，其特征在于：以重量表示，所述50mg规格的醋酸氟卡胺口服固体制剂由醋酸氟卡胺50mg，填充剂50～68mg，粘合剂6～25mg，崩解剂5～6mg和润滑剂1～2mg组成。

2.根据权利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，其特征在于：所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉或微晶纤维素。

3.根据权利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，其特征在于：所述粘合剂为羟丙基纤维素、预胶化淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。

4.根据权利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，其特征在于：所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。

5.根据权利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉。

6.一种权利要求1所述醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

b、称量：然后按照权利要求1所述醋酸氟卡胺口服固体制剂的原料组成比例称取各原辅料，即称取醋酸氟卡胺、填充剂和预处理后的粘合剂、润滑剂和崩解剂；

c、混合：

7.根据权利要求6所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，其特征在于：所述干燥、过筛处理，其干燥时干燥温度为100～110℃，干燥时间为1～2小时，粉碎过80目筛。

8.根据权利要求6所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，其特征在于：所述醋酸氟卡胺片的片重为131～393mg，所得产品醋酸氟卡胺片中醋酸氟卡胺的有效含量为50～150mg。