CN103694254A

CN103694254A - 含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物及其合成方法和用途

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Publication number: CN103694254A
Application number: CN201310695917.3A
Authority: CN
Inventors: 徐海伟; 赵玲洁; 刘宏民; 戴桂馥; 刘文省; 谢晓平; 刘欢飞; 赵丹; 罗姣
Original assignee: Zhengzhou University
Current assignee: Zhengzhou University
Priority date: 2013-12-18
Filing date: 2013-12-18
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2033-12-18
Also published as: CN103694254B

Abstract

本发明公开了一种含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物及其合成方法和用途，属于药物化学领域。其具有如下结构通式：

Description

含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物及其合成方法和用途

技术领域

本发明涉及一类含环状γ-内酯-δ-磺内酯结构的化合物及其合成方法和用途，属药物化学领域。

背景技术

丙型肝炎（hepatitis C）最初被定义为输血后非A非B型肝炎，1989年分离和确认其病原体为丙型肝炎病毒（HCV，hepatitis C virus），全球范围内有1.7亿人血清呈HCV阳性，其感染约占全球人口的3%，并有6种主要基因型的HCV，其基因组差别达到30%。我国HCV感染以II型为主，II/III混合感染也较多。HCV感染与肝脏病变密切相关，据估计约有75%的血清阳性个体会发展为慢性感染而转变为肝硬化，一些病例还可能发展为肝癌，是造成慢性肝炎、肝硬化及肝脏细胞肿瘤的主要原因之一。但HCV不能进行体外细胞培养，并且仅有黑猩猩对其易感，使抗HCV药物的研究和评价存在困难。目前临床上使用干扰素与利巴韦林联合治疗丙型肝炎。

虽然干扰素与利巴韦林的联合疗法在临床治疗HCV上取得了很大进步，但还有很多患者并不适合这种疗法，尤其是免疫妥协和HIV/HCV共感染患者，开发作用于新靶点的抗病毒药物势在必行。随着病毒的关键酶及其与底物作用的三维结构模型的建立，在此领域也取得了不少新的成果。许多体外检测模型被建立用于检测病毒酶活性和发现新的抗HCV药物，这些研究的靶点都定位在对于HCV复制至关重要的各个环节，如病毒多蛋白体的加工，病毒核酸的复制，病毒基因的调控及病毒对细胞的穿入等。

部分非核苷类抗HCV药物

Abbott 等发现化合物 I （A-848837）是HCV聚合酶NS5B抑制剂，具有良好的抑制复制的潜在活性，对HCV1a和1b的EC₅₀分别是4 nmol/L和2 nmol/L。服用12 h后，肝中浓度较血浆浓度高20到30倍，口服生物利用度大于77%，与其类似的化合物具有同样的活性。Der Ren Hwang 等曾对化合物 II 及其类似物的抗HCV 活性进行了研究，化合物 II抗HCV 的EC₅₀ 为3.08±0.60 μmol/L，有望发展为新的抗HCV药物。

基于上述研究背景以及课题组的前期研究结果，发现含有磺酰酯类结构的化合物，具有开发新型作用机制的抗HCV药物的潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好抗HCV活性的含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物。

本发明的另一个目的是提供一种合成此类含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物的新方法。

本发明再一个目的是提供所述的化合物的药物用途。

本发明的技术方案如下：

一类含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物，它们具有如下结构通式：

Ⅰ

式Ⅰ中：

R为氢、单取代或多取代的甲氧基、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基等，多取代基团相同。

一种制备上述含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物的方法，它包括下列步骤:

步骤1：将化合物1溶于溶剂中，在缚酸剂的存在下与 α-溴丙酸乙酯2反应，后处理得到化合物3，其中所用的溶剂为CH₂Cl₂、THF、DMF、EtOAc、丙酮、甲醇、乙醇中的一种，所用的缚酸剂为吡啶、无水K₂CO₃、无水Na₂CO₃、三乙胺。优选如下条件：原料的投料摩尔比为：化合物1：α-溴丙酸乙酯：缚酸剂=1:1.2:1.2，反应时间为5-10 h，反应的温度为30-100℃。

步骤2：取化合物3 溶于溶剂中，冰浴下加入碱，加入完毕后放置室温下搅拌反应，TLC监测反应完毕，后处理得到化合物4即α-芳基-β-羟基-γ-甲基丁烯内酯。其中所用的溶剂为CH₂Cl₂、DMF、DMSO、甲醇中的一种，所用的碱为CH₃ONa、C₂H₅ONa、NaOH、NaHCO₃、NaH、无水K₂CO₃、无水Na₂CO₃、t-BuOK中的一种。优选如下条件：原料的投料摩尔比为：化合物3：碱=1：1.5～3，反应时间为10-20 h。

步骤3：将化合物4溶于溶剂中，在碱的存在下加入烷基化试剂，TLC监测反应完毕，后处理得到化合物5即α-芳基-β-甲氧基-γ-甲基丁烯内酯。其中所用的烷基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷、溴乙烷等，所用的溶剂为CH₂Cl₂、THF、DMF、EtOAc、丙酮的一种，所用的碱为CH₃ONa、NaOH、NaHCO₃、NaH、无水K₂CO₃、无水Na₂CO₃中的一种。优选如下条件：原料的物质的量之比为：化合物4：碱：烷基化剂=1：1.1～2：1.1～2，反应时间为5-15 h，反应温度为20-50℃。

步骤4：化合物5溶于溶剂中，室温下在碱的存在下加入多聚甲醛，TLC监测反应完毕，后处理得到化合物6即α-芳基-β-烷氧基-γ-甲基-γ-羟甲基丁烯内酯。其中所用的溶剂为CH₂Cl₂、THF、CH₃OH、C₂H₅OH中的一种，所用的碱为CH₃ONa、C₂H₅ONa、NaOH、NaHCO₃、NaH、无水K₂CO₃、无水Na₂CO₃、t-BuOK中的一种。优选如下条件：反应原料的摩尔比为：化合物5：多聚甲醛：碱=1:1.1～3:0.5～3，反应经历的时间为10-30 h，反应温度为20-100℃。

步骤5：取化合物6溶于溶剂中，加入甲基磺酰氯，缚酸剂，TLC监测反应完毕，后处理得到化合物7即α-芳基-β-烷氧基-γ-甲基-γ-甲磺酰亚甲基丁烯内酯。其中所用的溶剂为CH₂Cl₂、THF、DMF，CHCl₃中的一种，所用的缚酸剂为吡啶、无水K₂CO₃、无水Na₂CO₃、三乙胺中的一种。优选如下条件：反应原料摩尔比为：化合物6：对甲磺酰氯：缚酸剂=1:1.5～5:3～7，反应经历的时间为5-10 h，反应温度为20-100℃。

步骤6：取化合物7溶于溶剂中，室温下加入碱，TLC监测反应完毕，后处理的得到化合物8，所用的碱为CH₃ONa、DBU、NaOH、NaHCO₃、NaH、无水Na₂CO₃中的一种。优选如下条件：反应原料摩尔比为：化合物7：碱=1:3～5，反应经历的时间为5-10 h，反应温度为20-100℃。

以上式中：R为氢、单取代或多取代的甲氧基、甲基、氟、氯、溴、三氟甲

基，多取代基团相同。

本发明所述的含环状γ-内酯-δ-磺内酯结构的化合物是一种新型的含磺酰内酯的化合物，对HCV病毒有良好的抑制作用，因此可用于制备抗HCV药物，具有开发新型作用机制的抗HCV药物的潜力。合成路线可行，收率较高，便于后续工业化开发应用。

具体实施方式

通过以下实例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例1：含环状γ-内酯-δ-磺内酯结构的化合物Ia的制备

步骤1：将10 g （58 mmol） 3，4-二氟苯乙酸溶于100 mL四氢呋喃中，室温下加入 15.78 g（87 mmol）α-溴丙酸乙酯、8.79 g（87 mmol）三乙胺，升温至60-70℃之间反应7-8 h，薄层跟踪监测，反应完毕，抽滤，浓缩，得黄色油状物即化合物3a粗品。

步骤2：取化合物3a粗品溶于60 mL DMF中，冰浴下分6次加入叔丁醇钾共9.74 g（87 mmol），加入完毕，继续在冰浴中搅拌0.5 h，然后放置室温下搅拌反应12 h，TLC监测反应进行完毕。处理反应，先用20 mL水稀释体系，再用稀盐酸调体系pH值3-4，后向体系中加入约200 mL水，在加入的过程中可以看到有大量的白色固体析出，放置到冰箱里冷冻析出固体3 h，取出抽滤，滤饼用水洗三次(3×30 mL)，得到淡黄色固体，烘干称重得化合物4 即3-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-5-甲基丁烯内酯18.84 g，收率95.8％。将该粗品加入20 mL的二氯甲烷内，搅拌10 min，抽滤，二氯甲烷洗涤，得白色固体，干燥称重18.70 g，最终收率95.1%。mp:188.2-190.0℃。¹H NMR (400MHz，CDCl₃，TMS)δ：7.83-7.60(m，2H)，7.04（t，J=9.2Hz，1H），4.94（t，J=6.7Hz，1H），1.45（d，J=6.7Hz，3H）。

步骤3：取化合物4a 3-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-5-甲基丁烯内酯10 g（44 mmol），7.33 g（53 mmol）无水K₂CO₃溶于50 mL丙酮中，室温下滴加 6.67 g（53 mmol）硫酸二甲酯（用10 mL丙酮稀释），反应10 h，薄层跟踪监测，反应完毕，加入60 mL水，盐酸酸化至pH=3-4，旋蒸除去丙酮，析出沉淀，抽滤，得淡黄色3-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧-5-甲基丁烯内酯固体9.69 g，收率91.7%。在石油醚：乙酸乙酯=1:1的50 mL混合溶剂中重结晶，得到纯化的化合物5a 3-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-甲基丁烯内酯9.50 g，收率90.0%。mp.75.0-76.0℃。¹H NMR (400MHz，CDCl₃，TMS) δ：7.56-7.51（m, 1H），7.45-7.40（m,1H)，7.16（dt, J=10.2，8.5Hz，1H)，4.99（q, J=6.6Hz，1H)，39.2（s，3H），1.59（d，J=6.6Hz，3H）。

步骤4：取1 g化合物5a即3-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-甲基丁烯内酯固体溶于甲醇，室温下加入多聚甲醛，无水碳酸钠，升温至40-60℃之间，反应6 h，反应完毕，除去甲醇，加水，酸化，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，用柱硅胶层析，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯的体积比为1.5：1），得到化合物6a 3-(3,4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-甲基-5-羟甲基丁烯内酯，为白色固体1.02 g，收率91.2%。mp：96.1-97.0℃．¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS) δ：7.27-7.09(m，3H)，9.90-3.71(m，5H)，1.51(s，3H)．¹³C NMR(101MHz，CDCl₃，TMS)δ：175.33，171.11，156.66，151.03，149.20，148.67，127.24，127.18，126.53，120.00，119.82，117.2，117.03, 102.83, 84.07, 65.27, 66.099, 19.30。

步骤5：取化合物6a 3-(3,4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-甲基-5-羟甲基丁烯内酯300 mg溶于CH₂Cl₂，加入甲基磺酰氯和三乙胺，TLC监测反应完毕，旋蒸除去CH₂Cl₂，析出固体，加入乙酸乙酯，过滤，滤液用酸水洗三次，饱和食盐水洗三次，干燥，即得到化合物7a 3-(3,4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-甲基-5-甲基磺酰亚甲基丁烯内酯。

步骤6：取化合物7a溶于DMF中，室温下加入氢氧化钠，TLC监测反应完毕，用稀盐酸在冰浴条件下调得pH=5-6后，加入少量水，有固体析出，抽滤后干燥，即为化合物Ia。¹H NMR (400 MHz, CDCl3，TMS) δ 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 4.69 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl₃，TMS) δ 168.73, 151.73, 125.50, 125.46, 118.52, 118.42, 118.34, 118.24, 78.76, 77.23, 76.87, 49.42, 20.79. IR 1764.28C=O, 1173.69SO₂(s), 1369.27SO₂(as).

实施例2：表1采用实施例1所述的方法制备出如下化合物

Compounds	R
		Ia	m,p-diF
Ib	o-F
		Ic	m-F
Id	p-F
		Ie	H
If	o-Br
		Ig	p-Br
Ih	p-CH₃O
		Ii	p-CF₃
Ij	p-CH₃
		Ik	p-Cl

Ia

¹H NMR (400 MHz, CDCl_3，TMS) δ 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 4.69 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl₃，TMS) δ 168.73, 151.73, 125.50, 125.46, 118.52, 118.42, 118.34, 118.24, 78.76, 77.23, 76.87, 49.42, 20.79.IR 1764.28_C=O, 1173.69_SO2(s), 1369.27_SO2(as).

Ib

¹H NMR (400 MHz, CDCl_3，TMS) δ 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 15.5, 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl_3，TMS) δ 168.63, 158.18, 153.94, 132.37, 132.29, 131.22, 125.58, 125.03, 125.00, 116.29, 116.08, 78.80, 76.36, 50.44, 50.37, 29.69, 21.48. IR 1771.06_C=O, 1172.94_SO2(s), 1379.15_SO2(as).

Ic

¹H NMR (400 MHz, CDCl_3，TMS) δ 7.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl_3，TMS) δ 151.85, 130.99, 130.90, 124.54, 117.51, 117.30, 116.12, 115.89, 78.65, 76.85, 49.48, 20.86. IR 1770.12_C=O, 1174.07_SO2(s), 1373.78_SO2(as).

Id

¹H NMR (400 MHz, CDCl_3，TMS) δ 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl_3，TMS) δ 169.20, 165.01, 162.51, 150.81, 130.94, 130.86, 130.22, 123.30, 123.26, 116.59, 116.37, 78.62, 76.96, 49.48, 29.69, 20.82. IR 1769_C=O, 1157.89_SO2(s), 1375.34_SO2(as).

Ie

¹H NMR (400 MHz, CDCl_3，TMS) δ 7.51 (s, 5H), 4.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H);¹³C NMR (101 MHz, CDCl_3，TMS) δ 169.28, 150.84, 131.21, 130.26, 129.19, 128.77, 127.21, 78.51, 76.94, 49.53, 20.91; IR 1772.07_C=O, 1177.48_SO2(s), 1392.718_SO2(as).

If

¹H NMR (400 MHz, CDCl_3，TMS) δ 7.70 (s, 1H), 7.43 (t, J = 21.2 Hz, 3H), 4.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl_3，TMS) δ 168.41, 154.59, 154.15, 133.34, 131.67, 131.57, 131.35, 128.15, 123.01, 79.00, 76.54, 50.32, 21.05. IR 1764.50_C=O, 1176.08_SO2(s), 1379.77_SO2(as).

Ig

¹H NMR (400 MHz, Acetone_，TMS) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.7 Hz, 1H).¹³C NMR (101 MHz, Acetone_，TMS) δ 168.98, 153.22, 131.95, 131.92, 130.97, 130.94, 128.94, 127.38, 123.51, 78.90, 76.58, 49.36, 19.96. IR 1769.07_C=O,1176.52_SO2(s), 1365.14_SO2(as).

Ih

¹H NMR (400 MHz, CDCl_3，TMS) δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl_3，TMS) δ 169.62, 161.10, 149.04, 130.64, 130.25, 119.49, 114.68, 78.38, 55.43, 49.58, 29.69, 20.93. IR1766.88_C=O, 1174.8_SO2(s), 1380.91_SO2(as).

Ii

¹H NMR (400 MHz, Acetone_，TMS) δ 7.91, 7.89, 7.85, 7.83, 5.12, 5.08, 4.88, 4.86, 4.85, 4.83, 4.49, 4.46, 1.95.¹³C NMR (101 MHz, Acetone_，TMS) δ 168.86, 154.50, 132.24, 130.92, 130.29, 129.92, 129.88, 125.65, 125.62, 125.58, 79.09, 76.52, 49.35, 19.92, 19.90. IR1770.78_C=O, 1171.09_SO2(s),1372.57_SO2(as).

Ij

¹H NMR (400 MHz, CDCl_3，TMS) δ 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl_3，TMS) δ 169.48, 150.10, 140.56, 131.09, 129.86, 128.64, 124.32, 78.43, 76.98, 49.55, 21.44, 20.91. IR 1770.47_C=O, 1175.14_SO2(s), 1374.72_SO2(as).

Ik

¹H NMR (400 MHz, DMSO_，TMS) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO_，TMS) δ 169.74, 153.96, 134.90, 131.24, 129.37, 128.21, 126.95, 79.47, 76.68, 49.86, 20.80. IR 1770.22_C=O, 1178.78_SO2(s), 1386.63_SO2(as).

实施例3：本发明化合物体外HCV活性筛选实验

1 材料：

用含10％胎牛血清（FBS）的RMPI-1640培养基培养的牛肾细胞（MDBK）；在准备好的大量单层牛肾细胞（MDBK）中进行三次斑蚀纯化制备的牛病毒性腹泻病毒(BVDV)的病变株AV-69。

2 方法：

a抗HCV活性测定

牛肾细胞（MDBK）计数后接种于96孔板，每孔 2×10⁴个细胞，置于37℃、5％二氧化碳温箱中培养24 h后，弃去上清液后，每孔加入100 uL的牛病毒性腹泻病毒（100TCID50）。两小时后，移除培养基，每孔用100 uL的磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤两次后，立即加入用培养基配好的0.01μM-1μM浓度的药液。继续培养4天，观察病毒致细胞病变效应（CEP）。根据病毒致细胞病变效应，计算出EC50（表2）。

b 细胞毒性测定

将制备好的生长状态良好的牛肾细胞（MDBK）悬液（配制成浓度为1×10⁵个/mL）200μL接种于96孔板，置于37℃、5％二氧化碳温箱中培养24 h后，弃去上清液，加入含药培养基，并设空白和阳性对照组，培养48h后，每孔加入MTT液20μL，继续培养4h后，小心吸去每孔的培养液，加入150mL的DMSO，混合均匀，测定在570nm波长下的吸光度。加药后细胞的存活率（%）=实验组A值/对照组A值×100，细胞增殖抑制率（%）=100－存活率（%），后用Reed-Muench法计算出CC50，实验结果见表2。

3 实验结果

表2 部分目标化合物抗HCV活性数据

Compounds	R	EC₅₀(μM)	CC₅₀(μM)
				Ia	m,p-diF	>1.2	No.^a
Ib	o-F	0.5	>20
				Ic	m-F	1.0	No.
Id	p-F	>2	No.
				Ie	H	0.5	>20
If	o-Br	0.1	>20
				Ig	p-Br	1.0	No.
Ih	p-CH₃O	>1.2	No.
				Ii	p-CF₃	>1.2	No.
Ij	p-CH₃	>1.2	No.
				Ik	p-Cl	0.5	No.
Ribavirin	---	1.3	5

^a在20μM没有表现出细胞毒性

实验结果表明：所测试的大部分化合物表现出良好的抗HCV活性，具有开发成新型抗HCV药物的巨大潜力，为进一步研究开发奠定了良好的基础。将其作为活性成份或与其它药物组合，与制药中可以接受的辅助和/或添加成份混合后，按常规的制药方法和工艺要求，制成用于治疗或预防抗HCV的口服型制剂、注射型制剂药物。口服型制剂为片剂、丸剂、胶囊、冲剂或糖浆；注射型制剂为注射液或冻干粉针剂型。

Claims

1.含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物，其特征是，具有如下结构通式

式中：R为氢、单取代或多取代的甲氧基、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基，多取代基团相同。

2.如权利要求1所述的含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物，其特征是，其为如下化合物之一：

化合物 R Ia m,p-diF Ib o-F Ic m-F Id p-F Ie H If o-Br Ig p-Br Ih p-CH₃O Ii p-CF₃ Ij p-CH₃ Ik p-Cl

。

3.制备如权利要求1所述的含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物的方法，其特征是，

包括以下步骤：

步骤1：将化合物1溶于溶剂中，在缚酸剂存在下与α-溴丙酸乙酯 2 反应，得到化合物3，其中所用的溶剂为CH₂Cl₂、THF、DMF、EtOAc、丙酮、甲醇、乙醇中的一种，所用的缚酸剂为吡啶、无水K₂CO₃、无水Na₂CO₃、三乙胺的一种；

步骤2：取化合物3 溶于溶剂中，冰浴下加入碱，加入完毕后放置室温下搅拌反应，TLC监测反应完毕，后处理得到化合物4即α-芳基-β-羟基-γ-甲基丁烯内酯；其中所用的溶剂为CH₂Cl₂、DMF、DMSO、甲醇中的一种，所用的碱为CH₃ONa、C₂H₅ONa、NaOH、NaHCO₃、NaH、无水K₂CO₃、无水Na₂CO₃、t-BuOK中的一种；

步骤3：将化合物4溶于溶剂中，在碱的存在下加入烷基化试剂，TLC监测反应完毕，后处理得到化合物5即α-芳基-β-甲氧基-γ-丁烯内酯；其中所用的烷基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或溴乙烷；其中所用的溶剂为CH₂Cl₂、THF、DMF、EtOAc、丙酮的一种，所用的碱为CH₃ONa、NaOH、NaHCO₃、NaH、K₂CO₃、Na₂CO₃中的一种；

步骤4：化合物5溶于溶剂中，在碱的存在下加入多聚甲醛，TLC监测反应完毕，后处理得到化合物6即α-芳基-β-甲氧基-γ-甲基-γ-羟甲基丁烯内酯；其中所用溶剂为CH₂Cl₂、THF、DMF、CHCl₃中的一种，所用的碱为CH₃ONa、C₂H₅ONa、NaOH、NaHCO₃、NaH、无水K₂CO₃、无水Na₂CO₃、t-BuOK中的一种；

步骤5：取化合物6溶于溶剂中，加入甲基磺酰氯和缚酸剂，TLC监测反应完毕，后处理得到化合物7 α-芳基-β-甲氧基-γ-甲基-γ-甲基磺酰亚甲基丁烯内酯；其中所用的溶剂为CH₂Cl₂、THF、DMF，CHCl₃中的一种，所用的缚酸剂为吡啶、无水K₂CO₃、无水Na₂CO₃、三乙胺中的一种；

步骤6：取化合物7溶于溶剂中，室温下加入碱，TLC监测反应完毕，后处理的得到化合物I，所用的碱为CH₃ONa、DBU、NaOH、NaHCO₃、NaH、Na₂CO₃中的一种；

以上式中：R为氢、单取代或多取代的甲氧基、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基，多取代基团相同。

4.如权利要求1或2所述的含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物的在制备药物方面的应用，其特征是，将其作为活性成份，用于制备抗HCV药物。

5.如权利要求4所述的含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物的在制备药物方面的应用，其特征是，将其作为活性成份与其它药物组合，与制药中可以接受的辅助和/或添加成份混合后，按常规的制药方法和工艺要求，制成用于治疗或预防抗HCV的口服型制剂、注射型制剂药物。

6.如权利要求5所述的含磺酰内酯的丁烯内酯类化合物的在制备药物方面的应用，其特征是，口服型制剂为片剂、丸剂、胶囊、冲剂或糖浆；注射型制剂为注射液或冻干粉针剂型。