CN103694251B - 一种制备盐酸普拉格雷的新工艺 - Google Patents

一种制备盐酸普拉格雷的新工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了普拉格雷的新型合成工艺，提出了以4，5，6，7‑四氢噻吩并[3，2‑c]吡啶，苯甲醛，三乙酰氧基硼氢化钠为起始原料先经苄基保护生成5‑苄基‑4，5，6，7‑四氢噻吩并[3，2‑c]吡啶。再与氢溴酸溴化得到2‑溴‑5‑苄基‑4，5，6，7‑四氢噻吩并[3，2‑c]吡啶。然后以醋酸钯为催化剂，XPhos为配体催化合成2‑乙酰氧基‑5‑苄基‑4，5，6，7‑四氢噻吩并[3，2‑c]吡啶。再经加氢脱苄，最后与α‑溴代邻氟苄基环丙基酮偶联得到目标分子2‑乙酰氧基‑5‑(α‑环丙基羰基‑2‑氟苄基)‑4，5，6，7‑四氢噻吩并[3，2‑c]吡啶盐酸盐，即盐酸普拉格雷。此方法路线简便新颖、原料易得、条件温和、操作方便，总收率80‑90％，适合放大生产。

Description

一种制备盐酸普拉格雷的新工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸普拉格雷的制备方法。
背景技术
血栓可使主要器官发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷和阿西单抗。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强、副作用小，临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药物。
普拉格雷的化学名称为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，日本Sankyo公司在中国的专利ZL92111584.9公开了一种普拉格雷的合成方法，该方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶和α-溴代邻氟苄基环丙基酮2为原料，碱性条件下偶联得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶3，然后经酰基化得到2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。上述方法的缺陷在于2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶作为制备普拉格雷的重要原料，目前在市场上并没有廉价的工业品可买。美国专利US470510公开的现有技术中，其合成方法是由4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到的。其反应条 件比较苛刻，需要-40℃的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给放大生产带来危险。
鉴于普拉格雷良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全、简便的制备普拉格雷的新方法。
发明内容
本发明提供了一种普拉格雷的制备方法，该制备方法在制备中间体时使有催化量的金属催化剂醋酸钯一步合成2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，克服了传统工艺中原料采购难、反应条件苛刻、路线繁琐等缺陷，采用本路线合成普拉格雷，总收率达到80-90％，比现有的方法高。此外，原料易得、催化剂可回收、操作简单，适合于工业放大生产。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明普拉格雷的制备方法包括如下步骤：
1)以4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，苯甲醛，三乙酰氧基硼氢化钠为起始原料，二氯甲烷为溶剂，经还原胺化合成5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。
2)将5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在氢溴酸、双氧水共同作用下溴化得到2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。
3)2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在以醋酸钯为催化剂，XPhos为配体，醋酸钠为碱和乙酰氧基化试剂，DMF为溶剂，经偶联反应得到关键中间体2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶PL-4。
4)2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶PL-4再经氢化脱苄基得到2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。
5)2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与重要原料α-溴代邻氟苄基环丙基酮偶联得到目标分子2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐，即盐酸普拉格雷。
本发明发现了一种合成普拉格雷的新方法，关键中间体合成使用醋酸钯作为催化剂具有新颖性，总收率在80-90％之间，工艺操作方便，原料经济，适用 于大规模的工业化生产。
具体实施方式
实施例15-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
取1000mL的烧瓶，置于0℃的冰浴中，倒入500mL的二氯甲烷，依次加入准确称取的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶55.6g(0.4mol)，苯甲醛42.4g(0.4mol)，冰醋酸2ml，搅拌30min。接着加入三乙酰氧基硼氢化钠170.0g(0.8mol)，慢慢升温至室温，继续搅拌5小时。反应结束后，加氢氧化钠溶液淬灭，中和至弱碱性。继续搅拌1h，分出有机层，水相继续用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相，浓缩有机相得到5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶174g粗品，收率95％。
实施例22-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的合成
取干净的5000mL的三口烧瓶，加入实施例1得到的化合物5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶粗品174g(0.76mol)，加入500mL的醋酸溶解，40％氢溴酸560ml，甲醇500ml，冰水冷却下滴加30％双氧水247.5ml的甲醇(500ml)溶液，室温搅拌3小时。滴加硫代硫酸钠溶液1100ml，再滴加饱和碳酸钠溶液至pH为9，二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，干燥，浓缩至干得到浅黄色固体粗品222.4g，粗品经重结晶得到210g2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，收率90％。
实施例32-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
30.8g(0.1mol)2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶加入到180mlDMF中，搅拌溶解，然后氮气保护下依次加入醋酸钯1.23g(0.005mol)，2-二环己基磷-2’，4’，6’-三异丙基联苯(XPhos)4.76g(0.01mol)，醋酸钠32.8g(0.4mol)，反应液慢慢升温至100℃，然后搅拌24h，待反应结束后慢慢加入 500ml水，大量固体析出，冰浴下搅拌5h，过滤，滤饼水洗，干燥得到2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶25.8g白色固体。
实施例42-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
向高压氢化反应釜中依次加入2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶25.8g，氢氧化钯碳5g，乙醇250ml，安装好反应釜后，置换氢气3次至氢气压力50psi，常温搅拌，至氢气压力不再下降为止，将反应液经硅藻土过滤，浓缩反应液得到淡黄色液体，称重得到17.4g2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，收率98％。
实施例5(2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
取一干净的500mL的烧瓶，冰浴下加入氢化钠7.0g(0.18mol)，干燥的四氢呋喃30ml，搅拌溶解。另取一干净的烧瓶，依次加入2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶17.4g(0.08mol)，α-溴代邻氟苄基环丙基酮20.6g(0.08mol)，二氯甲烷150ml溶解，将溶液慢慢滴加至500ml烧瓶中，滴加完毕，室温搅拌3h，TLC显示无原料剩余，冰醋酸淬灭至中性，加150ml水，分出有机相，水相二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，减压去掉溶剂，乙醚重新溶解，然后滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌1h，过滤并用乙醚洗，烘干得白色固体29.5g，收率90％。

Claims (6)

1.一种普拉格雷的合成工艺，其特征在于依次包括如下步骤：
1).4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶经还原胺化合成5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，收率85-95％；
2).5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在酸性条件下溴化得到2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，收率80-90％；
3).2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶经偶联反应得到关键中间体2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶；
4).2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶经氢化脱苄基得到2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，收率90-98％；
5).2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与α-溴代邻氟苄基环丙基酮偶联得到普拉格雷，收率80-90％；
2.根据权利要求1所述的普拉格雷的合成工艺，其特征在于所述步骤1)的反应在如下条件下进行：以4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，苯甲醛，三乙酰氧基硼氢化钠为起始原料，二氯甲烷为溶剂，经还原胺化合成5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，其为物料的摩尔比为：4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与苯甲醛的摩尔比为1∶1～3，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1∶1～5，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯，反应温度为-10～10℃，反应时间为2～5小时。
3.根据权利要求1所述的普拉格雷的合成工艺，其特征在于所述步骤2)的反应在如下条件下进行：2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的合成，用5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶、氢溴酸、双氧水为原料，乙酸、甲醇为溶剂，5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和氢溴酸的摩尔比为1∶1～4，5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和双氧水的摩尔比为1∶1～5，反应时间5～10小时，反应温度为20-30℃。
4.根据权利要求1所述的普拉格雷的合成工艺，其特征在于所述步骤3)的反应在如下条件下进行：2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的合成，在以2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶为原料，以醋酸钯为催化剂，XPhos为配体，醋酸钠为碱和乙酰氧基化试剂，DMF为溶剂，2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与醋酸钯摩尔比为1∶0.01～0.10，2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与XPhos摩尔比1∶0.01～0.20，反应温度为50～100℃，反应时间为5～15小时。
5.根据权利要求1所述的普拉格雷的合成工艺，其特征在于所述步骤4)的反应在如下条件下进行：2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的合成，反应原料为2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，反应溶剂为乙醇、甲醇，催化剂为氢氧化钯碳，2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和氢氧化钯碳的质量比为1∶0.1，反应时间为6～15小时，反应温度为20～30℃。
6.根据权利要求1所述的普拉格雷的合成工艺，其特征在于所述步骤5)的反应在如下条件下进行：以2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和α-溴代邻氟苄基环丙基酮为原料，氢化钠做碱，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷，2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和α-溴代邻氟苄基环丙基酮的摩尔比为1∶0.9～1.1，2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和氢化钠的摩尔比为1∶1～3，反应温度为20～30℃，反应时间为2～10小时。
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