CN103690608A - 一种辛香喷鼻纳米乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种辛香喷鼻纳米乳剂及其制备方法，涉及医药领域。本发明将辛夷、广藿香、苍耳子、细辛四味中药材用挥发油提取器提取挥发油，然后对挥发油进行包合，最后将包合物复溶于含有对羟基苯甲酸乙酯的超纯水中制得辛香喷鼻纳米乳剂。该乳剂对于治疗儿童变应性鼻炎能有效改善喷嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻痒以及次症症状，减轻下鼻甲肿胀，并且在治疗前后均未发现有不良反应者。

Description

一种辛香喷鼻纳米乳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及的是一种辛香喷鼻纳米乳剂及其制备方法。

背景技术

变应性鼻炎又称过敏性鼻炎(allergic rhinitisAR)，临床以突然发作性鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞等为主症，属中医“鼻鼽”范畴。此病病情反复，病程较长，鼻息肉和支气管哮喘为其常见的并发症，到目前为止还没有根治的方法。本病发病率较高，且呈逐步上升趋势，给社会、家庭及个人带来巨大的经济压力和精神负担。目前现代医学治疗AR一般包括远离过敏原、药物、免疫和手术治疗等。用于AR治疗的药物主要有抗组胺药、糖皮质激素类药、抗胆碱类药、白三烯受体拮抗剂、减充血剂药、抗IgE单克隆抗体、肥大细胞膜稳定剂以及特异性免疫治疗八类。上述药物只能缓解AR的症状，其中局部用糖皮质激素类药物性价比最好，为一线药物。并且这些药物长期运用，容易产生不良反应，包括有喷嚏、鼻干、灼烧感、针刺感和鼻出血，中枢神经系统的抑制、儿童生长速度的短期减缓、认知和运动功能的损伤、Q-T间期的延长等。而中医则完全不同，它以整体观念来进行辨证论治，制定个体化的治疗方案，标本兼治，疗效显著，药效缓和，毒副作用小，而且有鲜明的自身特色。因此研制开发有确切疗效、可靠安全的中药制剂必定会产生良好的社会和经济效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的缺陷，提供了一种辛香喷鼻纳米乳剂及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种辛香喷鼻纳米乳剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)挥发油的提取

将辛夷、广藿香、苍耳子、细辛四味中药材(其中辛夷和苍耳子两味进行粗粉碎以利于提取)加入水浸泡3h，然后再补水，用挥发油提取器提取挥发油6h；

(2)挥发油的包合

取β-环糊精80g置入1000mL纯水中，在60℃下搅拌至充分溶解，过滤除去不溶物，得β-环糊精澄清饱和溶液；取(1)所述挥发油加入无水乙醇中稀释均匀，缓慢滴入所述β-环糊精澄清饱和溶液中，搅拌2h，直至包合均匀；最后放入4℃冰箱，冷藏沉淀过夜；

(3)包合物复溶

取出步骤(2)中挥发油的包合物溶液，倾倒上层上清液，将下层沉淀过滤，沉淀物用无水乙醇和超纯水洗涤；然后将沉淀物复溶于含有质量浓度0.02％对羟基苯甲酸乙酯的超纯水中；最后加入防腐剂对羟基苯甲酸乙酯，防腐剂在溶液中的质量浓度为0.3％。

所述的辛夷、广藿香、苍耳子、细辛的质量比为5：3：3：1。

所述的制备方法，步骤(1)中，水的总质量是四味中药材总质量的5倍。

所述的制备方法，步骤(2)中，挥发油为5ml，无水乙醇的量是挥发油体积的5倍。

所述的制备方法，步骤(3)中，沉淀物和含有对羟基苯甲酸乙酯的超纯水的质量比为1：20。

所述的制备方法制得辛香喷鼻纳米乳剂。

所述的辛香喷鼻纳米乳剂在常温下能保质1年。

本发明的辛香喷鼻纳米乳剂对于治疗儿童变应性鼻炎能有效改善喷嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻痒以及次症症状，减轻下鼻甲肿胀，并且在治疗前后均未发现有不良反应者。本发明为研制一种安全、有效的中药新药打下了基础。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。

实施例1辛香喷鼻纳米乳剂的制备

1、挥发油的提取

将辛夷、广藿香、苍耳子、细辛四味中药材(其中辛夷和苍耳子两味进行粗粉碎以利于提取)，按药材质量5：3：3：1的比例混合，加入适量水浸泡3h，然后再补足药材总质量5倍量的水，最后用挥发油提取器提取挥发油6h。

2、挥发油的包合

取β-环糊精80g置入1000mL纯水中，在60℃下搅拌至充分溶解，过滤除去不溶物，得β-环糊精澄清饱和溶液。取1所述挥发油5mL，加入5倍体积的无水乙醇中稀释均匀，缓慢滴入β-环糊精澄清饱和溶液中，搅拌2h，直至包合均匀。最后放入4℃冰箱，冷藏沉淀过夜。

3、包合物复溶

取出2所述的挥发油的包合物溶液，倾倒上层上清液，将下层沉淀过滤，沉淀物用无水乙醇和超纯水洗涤若干次。然后将包合物复溶于含有质量浓度0.02％对羟基苯甲酸乙酯的超纯水中(包合物：超纯水的质量比为1：20)，得到辛香喷鼻纳米乳剂。

最后为了保证辛香喷鼻纳米乳剂在常温下能保质1年，按照药典的相关规定加入了防腐剂(对羟基苯甲酸乙酯)，其在乳剂中的质量浓度为0.3％。

实施例2临床研究

1、临床资料

1.1病例来源

该病例来源于南京中医药大学附属医院门诊，选择符合儿童变应性鼻炎肺气虚寒证诊断的120例患儿为研究对象。

1.2病例选择

1.2.1诊断标准

(1)西医诊断标准

参照《儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南》(2010年，重庆)的诊断标准制定。

①症状

清水样涕、鼻痒、鼻塞、喷嚏等症状出现2项以上(含2项)，每天症状持续或累计约1h以上。可伴有眼痒、结膜充血等眼部症状。症状严重的患儿可有所谓的“变应性敬礼”(allergic salute)动作，即为减轻鼻痒和使鼻腔通畅而用手掌或手指向上揉鼻。

②体征：

常见鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔水样分泌物。症状严重的患儿可出现：①变应性黑眼圈(allergic shiner)：由于下眼睑肿胀而出现的下睑暗影；②变应性皱褶(allergic crease)：由于经常向上揉搓鼻尖而在鼻部皮肤表面出现横行皱纹。

③皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)

④血清特异性IgE检测

适用于任何年龄，是诊断儿童变应性鼻炎重要的实验室指标之一。

具有上述临床表现(症状、体征)，并同时具备皮肤点刺试验或血清特异性IgE检测2项中任何一项的阳性结果，方能确诊为儿童变应性鼻炎。

(2)中医证候辨证标准

参照国家中医药管理局医政司2010年颁布的《22个专业95个病种中医诊疗方案·耳鼻喉科中医诊疗方案·鼻鼽(变应性鼻炎)诊疗方案》。

肺气虚寒证：鼻痒，喷嚏，流清涕，鼻塞；平素畏风怕冷，自汗，咳嗽痰稀，气短，面色苍白；鼻黏膜肿胀淡白，鼻腔分泌物清晰；舌质淡，苔薄白，脉虚弱。

具备鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞主症及其他3项以上(包括3项)症状，并结合舌、脉即可辨为本证。

(3)症状体征量化分级标准见表1。

表1症状体征量化分级标准

1.2.2受试者入选标准

同时符合以下5条，方纳入观察病例。

(1)年龄6-18岁，男女不限；

(2)符合西医诊断标准；

(3)符合中医肺气虚寒证诊断标准；

(4)近1个月内未进行变应性鼻炎的其他治疗；

(5)未参加其他临床试验者。

1.2.3排除标准

符合以下任何1条，不得纳入观察病例。

(1)不符合西医疾病诊断及中医辨证标准的患儿；

(2)年龄在6岁以下，或18岁以上者；

(3)鼻息肉、重度鼻中隔偏曲、化脓性鼻窦炎；

(4)正在接受特异性脱敏治疗；

(5)近1个月内接受过鼻腔局部治疗或全身激素治疗；

(6)半个月内有呼吸道感染史；

(7)合并过敏性哮喘。

1.2.4试验病例的终止

(1)出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床试验者；

(2)病程中病情加重，或试验中出现了其他影响试验观察的病证，根据医生判断应该停止临床试验者。作无效病例处理；

(3)临床试验方案实施中发生了严重偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应；

(4)受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出临床试验的要求者。

1.2.5病例的脱落与处理

(1)脱落的标准：经知情同意、并筛选合格进入随机化试验的受试者，因故未完成本方案所规定的疗程及观察周期，作为脱落病例。

(2)脱落病例的处理：①当受试者脱落后，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由、记录最后一次用药时间、完成所能完成的评估项目；②因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出试验病例，研究者应根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施；③脱落病例均应妥善保存有关试验资料，既作留档，也是进行全分析集统计所需。脱落病人无需另补。

1.2.6不良事件的处理

(1)观察与记录：对试验期间出现的不良事件，应将其症状体征或实验室检查结果、出现时间，持续时间、程度、处理措施、经过等记录于研究病例记录表，评价其与药物的相关性。

(2)病人的处理：发现不良反应时，根据病情决定诊治措施，并决定是否中止观察。

2、临床研究方法

2.1治疗方案

2.1.1试验组及对照组药品名称和规格

(1)试验用药：实施例1制得的辛香喷鼻纳米乳剂，规格：50μL／喷，240喷／支。

(2)对照药品：布地奈德鼻喷雾剂，由瑞典阿斯利康公司生产，规格：64μg／喷，120喷／支。

2.1.2治疗方法

试验组：辛香喷鼻纳米乳剂鼻腔喷入，每天2次，早晚各1次，每次每个鼻孔喷1下。鼻保健操。

对照组：布地奈德鼻喷雾剂，每天2次，早晚各1次，每次每个鼻孔喷1下。鼻保健操。

鼻保健操：揉迎香、揉鼻通、捏鼻、擦鼻翼、揉印堂各1-2分钟，每次5-8分钟，每日早晚各1次，有病时每日可增加1-2次。

连续治疗28天为一疗程。

2.2病例观察的具体步骤

2.2.1受试者筛选

对拟纳入病例，先诊查病史、症状体征等情况，做相关的实验室检查，符合入选条件又不符合排除标准者，在取得本人及其监护人的知情同意后，方入选。

2.2.2正式开始试验

确认入选后，开始治疗。按要求认真填写《研究病历》，记录患儿的性别、年龄、身高、体重、病史、症状、体征，以及血常规、C反应蛋白、总免疫球蛋白E、过敏原检测等内容。

2.2.3观察时点

在开始用药后第14天，复查症状体征并记录在案，观察、记录不良事件发生情况，询问合并用药情况；满28天后，复查实验室检查指标，做临床疗效评价及安全性评估；并对脱落病例的原因进行分析。

2.2.4填写《研究病历》

研究结束后及时将《研究病历》完善、核实。

2.3临床试验的评估

2.3.1观察指标

(1)生物学指标

人口学特征：性别，年龄，身高，体重。

生命体征：体温，静息心率，呼吸。

其它：过敏史。

(2)诊断指标

病程，临床症状，体征，舌质，舌苔，脉象。

理化检查：血常规，C反应蛋白，总免疫球蛋白E，过敏原检测。

(3)疗效指标

主要疗效指标：喷嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻痒记分变化及消失率。

次要指标：平素畏风怕冷，自汗，咳嗽痰稀，气短，面色苍白记分变化及消失率。

(4)安全性指标

①一般体检项目：体温，安静时心率，呼吸等。

②血常规、C反应蛋白。疗前正常疗后异常者应及时复查至完全正常或稳定。

③用药后随时观察不良反应症状。

以不良反应发生率为主要安全性评价指标。

(5)观察时点

上述各项指标，除注明者(人口学资料只在基线点诊查，可能出现的不良反应症状用药后随时观察)外，其余各项指标均在基线点、试验终点诊查。

2.3.2病证疗效评定标准

(1)疗效评定标准

参照国家中医药管理局医政司2010年颁布的《22个专业95个病种中医诊疗方案·耳鼻喉科中医诊疗方案·鼻鼽(变应性鼻炎)诊疗方案》。

疗效评定标准(参照2004年中华医学会耳鼻咽喉科学会《变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案》制定)。

疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)／治疗前积分×100％

显效：疗效指数≥66％

有效：疗效指数26％-66％

无效：疗效指数<26％

(2)安全性评价标准

一级：安全，无任何不良反应。

二级：比较安全，有轻度不良反应，不需要做任何处理可继续给药。

三级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。

四级：因严重不良反应中止试验。

3、试验结果及分析

以120例门诊患儿为研究对象，随机分为试验组、对照组各60例。收集数据，采用spss17.0软件统计分析，结果如下：

3.1各组患儿入选数量

表2各组患儿入选数量

3.2各组患儿基本情况分析及可比性

3.2.1两组患儿性别分布

表3性别分布(x±S)

注：两组资料经方差分析，P=0.71>0.05，说明治疗前两组患儿在性别分布方面比较差异无统计学意义，具有可比性。

3.2.2两组患儿年龄构成比较

表4年龄构成比较(x±S)

注：两组资料经方差分析，P=0.96>0.05，说明治疗前两组患儿在年龄分布方面比较差异无统计学意义，具有可比性。

3.2.3两组患儿病程分布

表5病程分布(x±S)

注：两组资料经方差分析，P=0.09>0.05，说明治疗前两组患儿在病程分布方面比较差异无统计学意义，具有可比性。

3.3试验结果

3.3.1两组疾病疗效比较

表6两组疾病疗效比较

注：两组资料经Ridit分析，P<0.05，差异有统计学意义。

3.3.2两组患儿主症积分比较

表7两组患儿用药前后主症积分比较(x±S)

注：经Mann-whitney Test分析，组内与首诊比较*P<0.05，与二诊比较#P<0.05；组间比较ΔP<0.05。

3.3.3两组患儿次症积分比较

表8两组患儿用药前后次症积分比较(x±S)

注：经Mann-whitney Test分析，组内与首诊比较*P<0.05，与二诊比较#P<0.05；组间比较▲P<0.05。

3.3.4两组患儿体征积分比较

表9两组患儿用药前后体征积分比较(x±S)

注：经Mann-whitney Test分析，组内与首诊比较*P<0.05；组间比较▲P<0.05。

应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (7)

1.一种辛香喷鼻纳米乳剂的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)挥发油的提取

将辛夷、广藿香、苍耳子、细辛四味中药材加入水浸泡3h，然后再补水，用挥发油提取器提取挥发油6h；

(2)挥发油的包合

取β-环糊精80g置入1000mL纯水中，在60℃下搅拌至充分溶解，过滤除去不溶物，得β-环糊精澄清饱和溶液；取(1)所述挥发油加入无水乙醇中稀释均匀，缓慢滴入所述β-环糊精澄清饱和溶液中，搅拌2h，直至包合均匀；最后放入4℃冰箱，冷藏沉淀过夜；

(3)包合物复溶

取出步骤(2)中挥发油的包合物溶液，倾倒上层上清液，将下层沉淀过滤，沉淀物用无水乙醇和超纯水洗涤；然后将沉淀物复溶于含有质量浓度0.02％对羟基苯甲酸乙酯的超纯水中；最后加入防腐剂对羟基苯甲酸乙酯，防腐剂在溶液中的质量浓度为0.3％。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，辛夷、广藿香、苍耳子、细辛的质量比为5：3：3：1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中，水的总质量是四味中药材总质量的5倍。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(2)中，挥发油为5ml，无水乙醇的量是挥发油体积的5倍。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(3)中，沉淀物和含有对羟基苯甲酸乙酯的超纯水的质量比为1：20。

6.根据权利要求1-5任一所述的制备方法制得辛香喷鼻纳米乳剂。

7.根据权利要求6所述的辛香喷鼻纳米乳剂，其特征是，在常温下能保质1年。