CN103667459A - 微小核苷酸在高血压诊断和制备降血压药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及微小核苷酸表达水平在高血压和高血压前期诊断，及其拮抗剂、抑制剂或模拟剂在制备降血压药物中的应用。本发明优点在于：本发明收集高血压前期，高血压患者和正常人的血浆对全基因组miR表达谱进行研究。研究结果揭示了一系列miRs与高血压前期和高血压相关，这些差异表达的miRs有助于阐释高血压发病的分子机制；为高血压前期和高血压的进展评估提供分子标记物；为有效控制血压，治疗高血压前期和高血压提供全新的治疗靶点，同时采用单一miR或结合多个miRs的拮抗剂、模拟剂，为高血压前期和高血压的治疗提供全新的手段。

Description

微小核苷酸在高血压诊断和制备降血压药物中的应用
技术领域
本发明涉及微小核苷酸新用途，具体地说，是微小核苷酸（microRNA）表达水平在高血压和高血压前期诊断，及其拮抗剂、抑制剂或模拟剂在制备降血压药物中的应用。
背景技术
高血压（hypertension）是一种常见的以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，指在静息状态下动脉收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。而收缩压在120-139mmHg和/或舒张压在80-89mmHg之间称为高血压前期或正常高值。
高血压是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。大量长期的临床观察表明高血压前期也是心脑血管疾病和肾病的独立危险因素。我国人群50年来高血压患病率的明显上升趋势。根据2002年调查数据，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，估计目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。高血压前期在我国的发病率约为44%-60%，以中青年为主；其中45%的高血压前期在十年内发展为高血压，是我国高血压患者的“后备军”。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。
微小核苷酸(microRNA，miR)通常由15-22个核苷酸组成，是一类短链的，保守的非编码RNAs。miR对基因表达具有重要的调控功能，主要通过降解目标mRNA或抑制其翻译而达到抑制基因转录后表达的效应。miR介导的基因表达调控特点是一个miR通常有多个靶基因，涉及多个信号通路；而一个基因可同时受到多个miR的调控，因此miR相关的基因表达调控具有网络状及相关对话的特点。miR的生物学效应涉及广泛的生物学过程，包括细胞增殖、分化、生长、凋亡等。miRNAs表达异常涉及多种病理生理状态的发生机制，包括器官发育、衰老、肿瘤、心脏疾病、神经退行性病变等。因此，miRs是理解疾病发生发展的重要分子生物学环节，同时亦是相关疾病治疗的重要靶点。基于miRs的治疗模式主要包括两方面的途径：miR拮抗剂（miR antagonists）或抑制剂(microRNA inhibitors）和miR模拟剂(microRNA mimics)。miR拮抗剂主要用于抑制在疾病状态下内源性miRs表达或功能的上调，而miR模拟剂主要是用来恢复疾病过程中内源性miRs表达或功能的下调。通过对miR的调节，可对其调控的一系列靶基因的表达进行协同有效的调节，从而起到对疾病的干预效应。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供微小核苷酸在制备降血压及靶器官保护的靶点药物中的应用。
本发明的第二个目的是，提供微小核苷酸作为靶点在筛选降血压及靶器官保护的药物中的应用。
本发明的第三个目的是，提供单个或联合的微小核苷酸拮抗剂或抑制剂在制备降血压及靶器官保护的药物中的应用。
本发明的第四个目的是，提供单个或联合的微小核苷酸模拟剂在制备降血压及靶器官保护的药物中的应用。
本发明的第五个目的是，提供微小核苷酸在制备诊断高血压的医疗器械中的应用。
本发明的第六个目的是，提供微小核苷酸在制备评估高血压的疾病进展的医疗器械中的应用。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：微小核苷酸在制备降血压及靶器官保护的靶点药物中的应用，所述的降血压及靶器官保护的靶点药物以微小核苷酸作为药物靶点。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：微小核苷酸作为靶点在筛选降血压及靶器官保护的药物中的应用。
所述的微小核苷酸为与高血压或高血压前期相关的表达上调或下调的微小核苷酸，如下所示：
Figure 2013106056504100002DEST_PATH_IMAGE001
。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：单个或联合的微小核苷酸拮抗剂或抑制剂在制备降血压及靶器官保护的药物中的应用，所述的微小核苷酸拮抗剂或抑制剂为与高血压或高血压前期相关的表达上调的微小核苷酸的拮抗剂或抑制剂。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：单个或联合的微小核苷酸模拟剂在制备降血压及靶器官保护的药物中的应用，所述的微小核苷酸模拟剂为与高血压或高血压前期相关的表达下调的微小核苷酸的模拟剂。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：微小核苷酸在制备诊断高血压的医疗器械中的应用，所述的诊断高血压的医疗器械以微小核苷酸作为诊断分子标志物。
所述的微小核苷酸为与高血压发病相关的微小核苷酸hsa-miR939和hsa-miR574-3p。
为实现上述第六个目的，本发明采取的技术方案是：微小核苷酸在制备评估高血压的疾病进展的医疗器械中的应用，所述的医疗器械以微小核苷酸作为诊断分子标志物。
所述的微小核苷酸为微小核苷酸hsa-miR-3620，hsv1-miR-H18，hsa-miR-1226*，hsa-miR-1237和ebv-miR-BART13。
本发明优点在于：
本发明收集高血压前期，高血压患者和正常人的血浆对全基因组miR表达谱进行研究。研究结果揭示了一系列miRs与高血压前期和高血压相关，这些差异表达的miRs有助于阐释高血压发病的分子机制；为高血压前期和高血压的进展评估提供分子标记物；为有效控制血压，治疗高血压前期和高血压提供全新的治疗靶点，同时采用单一miR或结合多个miRs的拮抗剂、模拟剂，为高血压前期和高血压的治疗提供全新的手段。
附图说明
图1. 在正常vs高血压前期，正常vs高血压和高血压前期vs高血压两两比较分析中具有显著差异（p<0.05）的miRs进行交集。
图2. 在正常vs高血压前期，正常vs高血压和高血压前期vs高血压两两比较分析中表达差异倍数大于2的miRs进行交集。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
在本实施方案中，本发明主要通过miR表达谱芯片的研究手段，探讨并明确了高血压前期及高血压形成过程中差异表达的miRs。这一研究首次揭示高血压前期及高血压相关的表达变化的miRs，不仅有助于更加全面地阐明高血压发病的分子机制，同时为高血压疾病进展的评估提供了一系列全新的分子标志物，并提供了一系列全新的基于miR的治疗靶点，为基于miR的降低血压及高血压病靶器官保护的治疗手段的研发奠定了良好的基础。
一、方法
1. 临床研究样本收集
用于本发明的样本全部来自本院，并且所有研究对象都认真阅读并签署知情同意书，符合伦理学标准。研究对象均为男性，年龄在36-50岁之间。在不使用药物的情况下，使用水银血压计对研究对象动脉血压进行测量，并重复三次。收缩压≤120mmHg和舒张压≤90mmHg纳入正常对照组；收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg的研究对象纳入高血压组；而使用24小时动态血压计监测全天平均收缩压在120-139mmHg和/或舒张压在80-89mmHg的研究对象纳入高血压前期组。所有研究对象通过进行心电图和其他生化指标检测排除患有心脏病，肾病和糖尿病，同时使用EDTA抗凝采血管收集2ml血液。收集的血样离心（3000转/分）10分钟，取上层血浆用于本研究。
2. 血浆miR表达谱芯片
采用mirVana? miRNA Isolation Kit (Cat#AM1561, Ambion, Austin, TX, US)并且根据生产厂商提供的标准操作流程进行血浆样品的total RNA抽提，抽提所得total RNA经Agilent Bioanalyzer 2100 (Agilent technologies, Santa Clara, CA, US)电泳质检合格后备用。实验样品RNA采用Agilent miRNA芯片配套的试剂盒，miRNA Complete Labeling and Hyb Kit(Cat#5190-0456, Agilent technologies, Santa Clara, CA, US)，按照标准操作流程的标记部分对样品中的miRNA分子进行荧光标记，用于Agilent human miRNA microarray进行全基因组miR表达谱分析。芯片试验按照Agilent miRNA芯片配套提供的标准操作流程和配套试剂盒，miRNA Complete Labeling and Hyb Kit(Cat#5190-0456, Agilent technologies, Santa Clara, CA, US)的杂交部分，进行样品的杂交实验。在滚动杂交炉中，Hybridization Oven(Cat#G2545A, Agilent technologies, Santa Clara, CA, US)，55℃，20rpm，滚动杂交20小时。杂交完成后在洗缸staining dishes (Cat#121, Thermo Shandon, Waltham, MA, US)中洗片，洗片所用的试剂为 Gene Expression Wash Buffer Kit (Cat#5188-5327, Agilent technologies, Santa Clara, CA, US)。芯片结果采用Agilent Microarray Scanner(Cat#G2565BA，Agilent technologies, Santa Clara, CA, US)进行扫描，用Feature Extraction software 10.7 (Agilent technologies, Santa Clara, CA, US)读取数据，软件设置Scan resolution=5μm, PMT 100%，5% 最后采用Gene Spring Software 11.0(Agilent technologies, Santa Clara, CA, US) 进行归一化处理，所用的算法为Quantile。
3. 统计学分析
对两组样品的芯片结果采用t检验及倍数差异（Fold Change, FC）计算筛选进行统计学分析。
二、结果
1. 各组样本临床资料
对正常对照，高血压前期和高血压三组样本临床信息进行分析，统计结果如表1所示，表明高血压组收缩压和舒张压明显高于正常对照组和高血压前期组，高血压前期组明显高于正常对照组。高血压组肌酐水平明显高于高血压前期和正常对照组，且与高血压前期组比较具有显著差异。年龄，BMI指数，尿素，尿酸，甘油三酯，总胆固醇，HDL和LDL在三组间都没有显著差异。
表1. 研究所用样本临床信息统计
Figure 2013106056504100002DEST_PATH_IMAGE003
    *与正常对照相比，p<0.05；#与高血压前期相比，p<0.05。
2. 根据两两比较的T-test结果（p<0.05），与高血压发病相关的差异表达miRs
如表2，与正常对照组相比，有4个miRs在高血压前期组中表达具有显著差异，3个miRs在高血压组中表达具有显著差异。而与高血压前期组比较，有12个miRs在高血压组中差异表达。通过将两两比较的结果进行交集，发现miR939和miR574-3p在正常比高血压前期，高血压前期比高血压中都具有显著差异，如图1。
表2. 三组两两比较具有显著差异的miRs
Figure 168064DEST_PATH_IMAGE004
3. 正常组与高血压前期组比较，表达差异倍数大于2的miRs
如表3所示，9个miRs在高血压前期中表达升高的，有18个miRs在高血压前期中表达下降。
表3. 与高血压前期相关表达差异倍数大于2的miRs
Figure 2013106056504100002DEST_PATH_IMAGE005
4. 正常组与高血压组比较，表达差异倍数大于2的miRs
如表4所示, 17个miRs在高血压病人血浆中水平升高，有33个miRs在高血压病人血样中水平下降。
表4. 与高血压相关表达差异倍数大于2的miRs
Figure 905076DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
5. 高血压前期组与高血压组比较，表达差异倍数大于2的miRs
如表5所示，较高血压前期，25个miRs在高血压病人血浆中水平升高，26个miRs在高血压病人血浆中水平下降。
表5. 与高血压前期比较，在高血压中表达差异倍数大于2的miRs
Figure 490778DEST_PATH_IMAGE008
6. 对两两比较中表达差异倍数大于2的miRs进行交集
如图2所示，10个miRs在正常组vs高血压前期组和正常组vs高血压组中重叠；17个miRs在正常组vs高血压前期组和高血压前期组vs高血压组中重叠；22个miRs在正常组vs高血压组和高血压前期组vs高血压组中重叠。其中5个miRs在三组比较中表达差异倍数都大于2，他们分别为hsa-miR-3620, hsv1-miR-H18, hsa-miR-1226*, hsa-miR-1237, ebv-miR-BART13。
本发明收集高血压前期，高血压患者和正常人的血浆对全基因组miR表达谱进行研究。研究结果揭示了一系列miRs与高血压前期和高血压相关，这些差异表达的miRs有助于阐释高血压发病的分子机制；为高血压前期和高血压的进展评估提供分子标记物；为有效控制血压，治疗高血压前期和高血压提供全新的治疗靶点，同时采用单一miR或结合多个miRs的拮抗剂、模拟剂，为高血压前期和高血压的治疗提供全新的手段。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.微小核苷酸在制备降血压及靶器官保护的靶点药物中的应用，所述的降血压及靶器官保护的靶点药物以微小核苷酸作为药物靶点。
2.微小核苷酸作为靶点在筛选降血压及靶器官保护的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2任一所述的应用，其特征在于，所述的微小核苷酸为与高血压或高血压前期相关的表达上调或下调的微小核苷酸，如下所示：
Figure 150174DEST_PATH_IMAGE001
Figure 819052DEST_PATH_IMAGE002
。
4.单个或联合的微小核苷酸拮抗剂或抑制剂在制备降血压及靶器官保护的药物中的应用，所述的微小核苷酸拮抗剂或抑制剂为权利要求3中与高血压或高血压前期相关的表达上调的微小核苷酸的拮抗剂或抑制剂。
5.单个或联合的微小核苷酸模拟剂在制备降血压及靶器官保护的药物中的应用，所述的微小核苷酸模拟剂为权利要求3中与高血压或高血压前期相关的表达下调的微小核苷酸的模拟剂。
6.微小核苷酸在制备诊断高血压的医疗器械中的应用，所述的诊断高血压的医疗器械以微小核苷酸作为诊断分子标志物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的微小核苷酸为与高血压发病相关的微小核苷酸hsa-miR939和hsa-miR574-3p。
8.微小核苷酸在制备评估高血压的疾病进展的医疗器械中的应用，所述的医疗器械以微小核苷酸作为诊断分子标志物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的微小核苷酸为微小核苷酸hsa-miR-3620，hsv1-miR-H18，hsa-miR-1226*，hsa-miR-1237和ebv-miR-BART13。
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