CN103664924A - 3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法，该方法包括在羟基氯代反应条件下，在有机溶剂存在下，将维生素B1和氯化剂接触。本发明提供的3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法简单，原料易得，反应条件温和，所得产品纯度高，为维生素B1相关物质的鉴定提供了保证，同时也为在生产中改善提高维生素B1的质量提供了依据。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素B1的关键相关物质—3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法。
背景技术
3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑，又名氯代硫胺素，其英文名称为：{3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-chloroethyl)-4-methyl-thiazolium(chlorothiamine)}，其结构式如下：
氯代硫胺素是在制备维生素B1过程中伴随产生的关键相关物质，其含量高低直接影响着维生素B1产品品质。欧洲药典对其含量有严格的规定，通过高纯度的氯代硫胺素的含量来确定其对维生素B1产品的影响，对高端注册认证来说是必须的。但是，目前并没有制备氯代硫胺素的方法，更没有能够用于维生素B1产品中氯代硫胺素含量测定的高纯度的氯代硫胺素标准品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法，其中，该方法包括：在羟基氯代反应条件下，在有机溶剂存在下，将维生素B1和氯化剂接触。
本发明的突出优点在于，采用本发明的方法能够制备得到高纯度的3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑，此外，本发明的制备方法简单，反应原料易得，反应条件温和，反应产物易分离纯化。本发明提供的高纯度的3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法也为生产维生素B1时的重要相关物质的鉴定提供了保证，同时也为在生产过程中改善、提高维生素B1的质量提供了依据。
附图说明
图1为根据本发明一实施例的氯代硫胺素的质谱分析图谱；
图2为根据本发明一实施例的氯代硫胺素的红外分析图谱；
图3a、图3b和图3c是根据本发明一实施例的氯代硫胺素的紫外-可见光吸收分析图谱；
图4a、图4b、图4c、图4d、图4e和图4f是根据本发明一实施例的氯代硫胺素的1H-NMR图谱、13C-NMR谱、DEPT135°、HMQC（碳氢相关）谱、HMBC（碳氢远程相关）谱和1H-1H COSY（氢氢相关）图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
按照本发明，所述3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法包括：在羟基氯代反应条件下，在有机溶剂存在下，将维生素B1和氯化剂接触。
维生素B1又叫硫胺素或抗神经炎素，维生素B1可以以盐酸盐的形式存在，也可以以硝酸盐的形式存在，用于医药用途的维生素B1一般以盐酸盐的形式存在，其化学式如下：
其中，所述羟基氯代反应指的是将维生素B1和氯化剂接触，使维生素B1结构中的羟基乙基中的羟基被氯化剂中的氯取代。
根据本发明的方法，对于维生素B1与所述氯化剂的用量比没有特别的限制，一般情况下，所述氯化剂为过量，优选，维生素B1与所述氯化剂的摩尔比为1:1-20；更优选，维生素B1与所述氯化剂的摩尔比为1:1-10。
根据本发明的方法，对于所述氯化剂的种类没有特别的限制，可以是本领域中常用的各种氯化剂，优选，所述氯化剂选自氯化亚砜、磺酰氯、草酰氯、氯气、三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种或多种。更优选，所述氯化剂为氯化亚砜和/或三氯化磷。
根据本发明的方法，对于所述有机溶剂的用量没有特别的限制，只要能够充分溶解分散各反应物即可，优选，以每克维生素B1为准，所述有机溶剂的用量为10-500ml；更优选，以每克维生素B1为准，所述有机溶剂的用量为20-100ml。
根据本发明的方法，对于所述有机溶剂的种类没有特别的限制，只要满足低沸点、能够溶解维生素B1且不与原料和产物反应的有机溶剂都可以使用，优选，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、环己烷，N,N-二甲基甲酰胺和石油醚中的一种或多种；更优选，所述有机溶剂为三氯甲烷和/或石油醚，其中，石油醚的沸程优选为60-90℃。
根据本发明的方法，对于所述羟基氯代反应条件可以在较大的范围变动，为了保证一定的反应速率和产率并使原料充分反应，优选，所述羟基氯化反应条件包括：反应温度为0-70℃，反应时间为1-24小时；更优选，反应温度为20-40℃，反应时间为5-10小时。
更优选情况下，为了保证维生素B1和氯化剂的充分反应，所述维生素B1和氯化剂的接触在搅拌下进行。
根据本发明的方法，为了获得更高纯度的产品，该方法还包括对维生素B1和氯化剂接触得到的产物进行精制提纯的步骤。优选，所述精制提纯步骤包括：将维生素B1和氯化剂接触得到的产物中的有机溶剂和过量的氯化剂除去，并将除去有机溶剂和过量的氯化剂后得到的产物与无水乙醇接触，使所得产物溶解澄清，结晶后进行固液分离，并依次洗涤、干燥得到的固相产物。
根据本发明的方法，对维生素B1和氯化剂接触得到的产物中的有机溶剂和过量的氯化剂除去的方法没有特别的限制，可以采用本领域技术人员公知的方法进行，优选通过蒸馏，更优选减压蒸馏的方法除去。
将维生素B1和氯化剂接触得到的产物中的有机溶剂和过量的氯化剂通过蒸馏除去之后得到浸膏，将所述浸膏与无水乙醇接触，接触的温度可以为15-70℃，接触的时间可以为0.5-2小时；优选，接触的温度为25-50℃，接触的时间为0.5-1小时。通常所述接触的方式为混合，并优选在搅拌下混合。
通过将除去有机溶剂和过量的氯化剂后得到的产物与无水乙醇接触使产物完全溶解得到澄清溶液，通过后续的冷却，所述澄清溶液中的目标产物重结晶并从溶液中析出，而杂质依然溶解在无水乙醇中，最后通过固液分离弃去滤液得到纯度高的目标产物。
根据本发明的方法，对于所述固液分离的方法没有特别的限制，可以是本领域常用的各种固液分离方法，例如：离心分离、布鲁斯漏斗抽滤等。
根据本发明的方法，对于将目标产物洗涤、干燥的方法没有特别的限制，可以是本领域常用的各种方法，例如：洗涤方法可以是用无水乙醇洗涤，洗涤的温度优选为0-30℃，干燥方法可以是真空干燥等。
以下参照实施例详细说明本发明的制备方法。
维生素B1为江西天新药业有限公司生产的维生素B1（盐酸硫胺）。
实施例1
在带有搅拌装置的500ml的三口烧瓶中加入400ml三氯甲烷及20g维生素B1，开启搅拌，室温（25℃，以下相同）下缓慢加入48.3ml氯化亚砜，投料结束后，在室温继续搅拌反应5小时。减压蒸出三氯甲烷及过量的氯化亚砜，得到白色浸膏，接着加入400ml无水乙醇，在搅拌条件下升温至40℃，溶解、澄清0.5小时，得到透明澄清液体，静置，冷却结晶，过滤，滤饼用0℃冷无水乙醇洗涤，真空干燥得白色固体物10.6g。
实施例2
按照与实施例1相同的方法制备，不同的是，氯化亚砜的用量为5ml，得到的白色固体物为5.5g。
实施例3
按照与实施例1相同的方法制备，不同的是，氯化亚砜的用量为26ml，得到的白色固体物为8.3g。
实施例4
在带有搅拌装置的500ml的三口烧瓶中加入400ml石油醚（沸程60-90℃）及20.0g维生素B1，开启搅拌，在40℃下，缓慢加入52ml三氯化磷，投料结束后，在40℃下继续搅拌反应10小时。减压蒸出石油醚及多余的三氯化磷，得到白色浸膏，接着加入400ml无水乙醇，在搅拌条件下升温至50℃，溶解、澄清0.5小时，得到透明澄清液体，静置，冷却结晶，过滤，滤饼用0℃冷无水乙醇洗涤，真空干燥得白色固体物9.8g。
实施例5
按照与实施例1相同的方法制备，不同的是，溶剂为2000ml的环己烷，氯化剂为48ml的磺酰氯，最终得到7.1g的白色固体。
实施例6
按照与实施例1相同的方法制备，不同的是，溶剂为1000ml的1,2-二氯乙烷，氯化剂为100ml的草酰氯，最终得到4.6g的白色固体。
试验实施例1化学结构测定
1．质谱（ESI-MS）
利用液相色谱-质谱联用仪（仪器型号：Bruker Esquire 3000plus，美国布鲁克·道尔顿公司）分别对实施例1-6得到的白色固体产物进行质谱分析。将样品在ESI-MS正离子质谱图中在m/z283处的较强离子峰对应于样品的正离子部分，由此可知样品的正离子部分分子量为283。同时存在分子量大2的同位素离子峰，同位素比为3:1，表明样品正离子部分含有一个氯原子。由此可以确定由实施例1-6得到的白色固体产物的分子量与氯代硫胺素分子量一致。
图1为由实施例1得到的白色固体产物的质谱分析图谱。
2．红外吸收光谱（IR）：
利用红外光谱仪（仪器型号：Nicolet Avatar 360，美国尼高力公司）分别对实施例1-6得到的白色固体产物进行红外分析。红外光谱图均显示出明显的伯胺基、芳环、甲基、亚甲基、碳氮键的振动吸收峰，表明由实施例1-6得到的固体产物中含有伯胺基、芳环、甲基、亚甲基、碳氮键等基团。由此可以确定由实施例1-6得到的白色固体产物与氯代硫胺素分子结构相一致。
图2为由实施例1得到的白色固体产物的红外分析图谱。具体红外光谱图数据如下表1所示。
表1
3．紫外-可见光吸收光谱（UV-VIS）
利用紫外-可见分光光度仪（仪器型号：Jasco V-530型紫外可见光谱仪，日本JASCO公司）分别对实施例1-6得到的白色固体产物进行紫外-可见光吸收分析。将各实施例样品分别用水、0.1M盐酸溶液、0.1M氢氧化钠水溶液溶解稀释，所有样品在上述溶液中的紫外吸收图谱均显示出较强紫外活性，样品在233nm左右出现的紫外吸收为芳环的E吸收带，在265nm左右出现的紫外吸收为芳环的K吸收带，样品在水溶液与0.1M盐酸溶液和0.1M氢氧化钠水溶液中的紫外吸收基本一致。这些特征与氯代硫胺素分子结构特征相符。紫外光谱图显示样品具有芳环，具有较强紫外活性，由此可以确定由实施例1-6得到的白色固体产物与氯代硫胺素分子结构相符。
图3a、图3b和图3c分别表示将由实施例1得到的白色固体产物溶解于水、盐酸溶液和氢氧化钠水溶液测得的紫外-可见光吸收分析图谱。具体紫外吸收光谱数据及解析如下表2所示。
表2
4．核磁共振氢谱（1H-NMR）、碳谱（13C-NMR，DEPT135°）以及相关谱（HMQC、HMBC、1H-1H COSY）
利用核磁共振波谱仪（仪器型号：BRUKERAVANCE DMX500，德国布鲁克公司），以水作为溶剂，分别对由实施例1-6得到的白色固体产物进行核磁共振分析。
图4a至图4f为由实施例1得到的白色固体产物的1H-NMR图谱、13C-NMR图谱、DEPT135°、1H-1H COSY（氢氢相关）图谱、HMQC（碳氢相关）图谱和HMBC（碳氢远程相关）图谱。
1H-NMR谱中显示分子中共有7组质子信号，共14个质子。δ4.72的质子为溶剂信号，分子中的活泼质子NH2被溶剂交换。
1H-1HCOSY谱中显示，δ3.48的质子与δ3.91的质子有耦合关系，因此可知上述质子分别处于相邻位置。
13C-NMR示出样品分子有12组C信号，因此分子中含有12个碳。DEPT135°谱显示出3个仲碳，4组叔碳或伯碳，其余为季碳。HMQC谱可以确认各组碳与氢的连接关系。
1H-1HCOSY谱中显示δ3.48的仲碳质子与δ3.91的仲碳质子有耦合关系，结合化学环境，确定质子信号δ3.48为H-10质子，δ3.91为H-11质子，相应的仲碳δ29.40和δ43.97分别为C10、C11。
HMBC谱显示，季碳135.79同时与H-10，11质子以及δ2.57的甲基质子有远程相关，由此判断该季碳为C8。同时可知δ2.57的甲基质子对应H-12质子，HMQC谱中与其相连的伯碳δ11.42为C12。
HMBC谱显示，季碳δ143.98同时与H-10，12质子以及δ5.58的仲碳质子有远程相关，由此判断该季碳为C9。同时可知δ5.58的仲碳质子对应H-6质子，HMQC谱中与该质子相连的碳δ50.21为C6。
HMBC谱显示C8和C9都与δ9.72的质子有远程相关，判断该组质子为H-7质子，HMQC谱显示质子信号与叔碳δ155.03相连，判断该叔碳为C7。
HMBC谱显示C6与δ8.04的质子有远程相关，判断该组质子为H-4质子，HMQC谱显示质子信号与叔碳δ144.89相连，判断该叔碳为C4。
HMBC谱显示，季碳δ163.21与季碳δ106.13同时与H-6，4质子有远程相关，结合化学环境，判断季碳δ106.13为C3。季碳δ163.21为C2。
HMBC谱显示，季碳163.43同时与H-4质子以及δ2.64的甲基质子有远程相关，由此判断该季碳为C1。同时可知δ2.64的甲基质子对应H-5质子，HMQC谱中与它相连的伯碳δ21.16为C5。
至此，已对氯代硫胺素分子中的碳氢进行全部归属。1H-NMR及1H-1HCOSY数据如表3所示，13C-NMR、DEPT135°、HMQC、HMBC数据如表4所示。
表3
表4
1H-NMR，1H-1HCOSY，13C-NMR，DEPT135°，HMQC和HMBC等谱图数据确证由实施例1得到的样品分子结构与氯代硫胺素分子结构一致，实施例2-6的结果也与实施例1的一致。
综上所述，ESI质谱结果证明样品正离子的分子量为283，综合红外光谱图，紫外-可见光谱图，核磁共振氢谱（1H-NMR）、碳谱（13C-NMR，DEPT135°）以及HMQC、HMBC、1H-1HCOSY等相关谱，可以确证样品与氯代硫胺素的分子结构一致。
试验实施例2纯度测定
通过按照欧洲药典7.0(第3072-3073页)中记载的方法对维生素B1以及将由实施例1-6制得的白色固体样品进行HPLC分析，通过比较找出与维生素B1的HPLC图谱中的3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的出峰位置对应的峰，并根据峰面积计算其纯度，其结果如表5所示。
表5
| 实施例编号 | 氯代硫胺素纯度（重量%） |
| 实施例1 | 99.3 |
| 实施例2 | 99.4 |
| 实施例3 | 99.3 |
| 实施例4 | 99.2 |
| 实施例5 | 99.2 |
| 实施例6 | 99.1 |
从表5可以看出，采用本发明的方法得的氯代硫胺素具有99.1%以上的纯度，完全符合标准品的纯度要求，而可以作为标准品使用。
Claims (10)
1.3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的制备方法，其特征在于，该方法包括：在羟基氯代反应条件下，在有机溶剂存在下，将维生素B1和氯化剂接触。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，维生素B1与氯化剂的摩尔比为1:1-20。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，维生素B1与氯化剂的摩尔比为1:1-10。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，所述氯化剂选自氯化亚砜、磺酰氯、草酰氯、氯气、三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述氯化剂为氯化亚砜和/或三氯化磷。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，以每克维生素B1为准，所述有机溶剂用量为10-500ml。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、环己烷，N,N-二甲基甲酰胺和石油醚中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述的有机溶剂为三氯甲烷和/或石油醚，其中，石油醚的沸程为60-90℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述羟基氯化反应条件包括：反应温度为0-70℃，反应时间为1-24小时；优选，反应温度为20-40℃，反应时间为5-10小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，该方法还包括对维生素B1和氯化剂接触得到的产物进行精制提纯的步骤，精制提纯的方法包括：将维生素B1和氯化剂接触得到的产物中的有机溶剂和过量的氯化剂除去，并将除去有机溶剂和过量的氯化剂后得到的产物与无水乙醇接触，使所得产物溶解澄清，结晶后进行固液分离，并依次洗涤、干燥得到的固相产物。
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