CN114853671A - 诺氟沙星杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种诺氟沙星杂质的制备方法，先将哌嗪和7‑氯‑1‑乙基‑6‑氟‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯作为原料制备中间产物7‑氯‑1‑乙基‑4‑氧亚基‑6‑(哌嗪‑1‑基)喹啉‑3‑甲酸乙酯)；再将得到的上述中间产物与一定量的无机碱混合后，加入质子性溶剂反应得到中间产物4‑[7‑氯‑3‑(乙氧基羰基)‑1‑乙基‑4‑氧亚基喹啉‑6‑基]哌嗪‑1‑甲酸乙酯；最后在中间产物4‑[7‑氯‑3‑(乙氧基羰基)‑1‑乙基‑4‑氧亚基喹啉‑6‑基]哌嗪‑1‑甲酸乙酯中依次加入适量的甲酰乙酯化试剂、非质子性溶剂和有机碱从而制备出诺氟沙星杂质。本发明的原料是已知的公开发表的化合物，且所得到的诺氟沙星杂质的高效液相色谱纯度好，适宜用于对药物杂质的检查和研究。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种诺氟沙星杂质的制备方法。
背景技术
诺氟沙星是喹诺酮类抗菌药，化学名称：1-乙基-6-氟1，4-二氢-4-氧代7(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸诺。诺氟沙星是一种广谱抗生素，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有活性。诺氟沙星通过抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV从而抑制细菌细胞分裂，是治疗肠炎痢疾的常用药。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。
发明内容
基于此，本发明旨在提供一种诺氟沙星杂质的制备方法，以获得诺氟沙星杂质对照品，用于对药物杂质的检查和研究。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案。
本发明提供一种诺氟沙星杂质的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将哌嗪和7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯作为原料，以一定比例混合后倒入有机溶剂中进行搅拌，在40-160℃的条件下反应完全后降温，过滤所得到的固体，将固体溶解后使用柱层析法提纯，得到中间产物7-氯-1-乙基-4-氧亚基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯)；
步骤2：将步骤1中得到的中间产物与一定量的无机碱混合后，加入质子性溶剂，搅拌至反应完全，待降温后过滤得到的固体状的中间产物4-[7-氯-3-(乙氧基羰基)-1-乙基-4-氧亚基喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酸乙酯；
步骤3：在步骤2中得到的中间产物中依次加入适量的甲酰乙酯化试剂、非质子性溶剂和有机碱，在0-50℃的条件下搅拌，待反应完全后降温，淬灭过量的甲酰乙酯化试剂后，用非质子性溶剂萃取，然后减压蒸干非质子溶剂，提纯后得到诺氟沙星杂质。
优选地，步骤1中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
优选地，步骤1中，所述哌嗪和7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的份量比为10:1至1:1(摩尔数)。
优选地，步骤1中，所述有机溶剂与哌嗪的配比为1～100毫升每毫摩尔。
优选地，步骤2中，所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
优选地，步骤2中，所述质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇的纯液或水溶液。
优选地，步骤3中，所述甲酰乙酯化试剂为氯甲酸乙酯、碳酸二乙酯或焦碳酸二乙酯；所述非质子性溶剂为乙醚，二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲基亚砜。
优选地，步骤3中，所述有机碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
优选地，步骤2还包括以下步骤：
使用盐酸将溶剂的酸碱值调至pH＝6。
优选地，步骤1和步骤3中，采用乙酸乙酯和正己烷为洗脱剂进行柱层析提纯。
本发明采用7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯为原料合成诺氟沙星杂质，该原料是已知的公开发表的化合物，有关该化合物的性状分析和合成路线较为成熟，因此原料易得且成本低。而且，本发明的合成路线产生的中间产物收率高，且所得到的诺氟沙星杂质的高效液相色谱纯度好，适宜用于对药物杂质的检查和研究。
附图说明
图1为本发明实施例中诺氟沙星杂质的合成路线图。
本发明目的的实现及其功能、原理将在具体实施方式中结合附图作进一步阐述。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例做进一步说明。
诺氟沙星杂质是欧洲药典(10.0版本)中明确收录的杂质结构中的一种，但是该杂质的合成制备方法尚未见报道。本实施例公开了一种诺氟沙星杂质的化学合成制备路线。
实施例1：
参照图1所示，本实施例提供一种诺氟沙星杂质的制备方法，主要包括以下步骤：
步骤1：将哌嗪和7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(以下简称“化合物1”)作为原料，以一定比例混合后倒入有机溶剂中进行搅拌，在40-160℃的条件下反应完全后降温，过滤所得到的固体，将固体溶解后使用柱层析法提纯，得到中间产物7-氯-1-乙基-4-氧亚基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯)(以下简称“化合物2”)；
步骤2：将步骤1中得到的中间产物与一定量的无机碱混合后，加入质子性溶剂，搅拌至反应完全，待降温后过滤得到的固体状的中间产物4-[7-氯-3-(乙氧基羰基)-1-乙基-4-氧亚基喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酸乙酯(以下简称“化合物3”)；
步骤3：在步骤2中得到的中间产物中依次加入适量的甲酰乙酯化试剂、非质子性溶剂和有机碱，在0-50℃的条件下搅拌，待反应完全后降温，淬灭过量的甲酰乙酯化试剂后，用非质子性溶剂萃取，然后减压蒸干非质子溶剂，提纯后得到诺氟沙星杂质。
上述有机溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
上述哌嗪(又名对二氮己环，化学式为C4H10N2)和化合物1的份量比为10:1至1:1(摩尔数)，即每1摩尔的化合物1与1～10摩尔的哌嗪进行混合。有机溶剂与哌嗪的份量比优选按1～100毫升每毫摩尔来调配。
上述步骤2中，所述无机碱可选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。所述质子性溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇的纯液或水溶液。反应完全后，将反应物作降温处理，并调节pH值为6左右的弱酸性，使固体状的物质析出，该固体状物质的主要成分为化合物3。
在步骤3中，甲酰乙酯化试剂优选为氯甲酸乙酯、碳酸二乙酯或焦碳酸二乙酯；所述非质子性溶剂可选自乙醚，二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲基亚砜。有机碱作为缓和剂使用，在0-50℃的条件下搅拌，反应完全后降温处理，并加水淬灭过量的甲酰乙酯化试剂，最后萃取、提纯，得到本发明所需的诺氟沙星杂质。
上述步骤1和步骤3中，可采用乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂进行柱层析提纯，具有较好的纯化效果。
实施例2：
将18.4g的化合物1和5.4g的哌嗪依次加入三口瓶，然后加入100mL的二甲基亚砜，随后加热至80℃搅拌5小时，将反应后的混合液降至25～30℃，析出白色固体，然后过滤。过滤得到的固体物质用乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂经柱层析法纯化得到化合物2共9.2g，收率40.9％。
实施例3：
将4.0g的化合物2和6g的氢氧化钠依次加入三口瓶，然后室温条件下加入100mL体积分数为50％的甲醇的水溶液，室温搅拌30分钟，使用4mol/L的HCl(盐酸)将反应体系酸化至pH＝6的弱酸性，待析出灰白色固体后，于30～40摄氏度真空干燥24小时，得化合物3共3.0g，收率81.3％。
实施例4：
将3.0g的化合物3加入三口瓶随后依次加入50mL二甲基亚砜中、2.71g三乙胺，然后加入1.74g焦碳酸二乙酯，室温搅拌反应60小时，冷却至5摄氏度后加入100mL水，搅拌10分钟，每次加入100mL二氯甲烷萃取3次，合并有机层，有机层饱和后用食盐水洗涤一次，分液后对有机层浓缩，用乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂经柱层析纯化，得1.0g诺氟沙星杂质I灰白色固体，收率27.47％，HPL(高效液相色谱)纯度97.8％。
综上所述，本发明采用7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯为原料合成诺氟沙星杂质，该原料是已知的公开发表的化合物，有关该化合物的性状分析和合成路线较为成熟，因此原料易得且成本低。而且，本发明的合成路线产生的中间产物收率高，且所得到的诺氟沙星杂质的高效液相色谱纯度好，适宜用于对药物杂质的检查和研究。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种诺氟沙星杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将哌嗪和7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯作为原料，以一定比例混合后倒入有机溶剂中进行搅拌，在40-160℃的条件下反应完全后降温，过滤所得到的固体，将固体溶解后使用柱层析法提纯，得到中间产物7-氯-1-乙基-4-氧亚基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯)；
步骤2：将步骤1中得到的中间产物与一定量的无机碱混合后，加入质子性溶剂，搅拌至反应完全，待降温后过滤得到的固体状的中间产物4-[7-氯-3-(乙氧基羰基)-1-乙基-4-氧亚基喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酸乙酯；
步骤3：在步骤2中得到的中间产物中依次加入适量的甲酰乙酯化试剂、非质子性溶剂和有机碱，在0-50℃的条件下搅拌，待反应完全后降温，淬灭过量的甲酰乙酯化试剂后，用非质子性溶剂萃取，然后减压蒸干非质子溶剂，提纯后得到诺氟沙星杂质。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述哌嗪和7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的份量比为10:1至1:1(摩尔数)。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述有机溶剂与哌嗪的配比为1～100毫升每毫摩尔。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇的纯液或水溶液。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述甲酰乙酯化试剂为氯甲酸乙酯、碳酸二乙酯或焦碳酸二乙酯；所述非质子性溶剂为乙醚，二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲基亚砜。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述有机碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2还包括以下步骤：
使用盐酸将溶剂的酸碱值调至pH＝6。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1和步骤3中，采用乙酸乙酯和正己烷为洗脱剂进行柱层析提纯。
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