CN103649060A - 方法 - Google Patents

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CN103649060A CN201280034581.XA CN201280034581A CN103649060A CN 103649060 A CN103649060 A CN 103649060A CN 201280034581 A CN201280034581 A CN 201280034581A CN 103649060 A CN103649060 A CN 103649060A
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N.巴恩维尔
P.康沃尔
D.M.吉尔
G.P.豪厄尔
R.E.梅多斯
E.梅里菲尔德
C.W.米歇尔
A.穆鲁干
P.奥基夫
Z.M.帕特尔
J.B.罗斯
J.辛格尔顿
J.维斯纳尔
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Abstract

本申请涉及式(II)的化合物的制备方法和该方法中使用的中间体化合物的制备方法，所述式(II)为：

Description

方法
技术领域
本发明涉及制备具有MABA活性的化合物的方法和用于所述制备的中间体的方法。
背景技术
包括慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的多种肺病的一线治疗是使用支气管扩张剂。毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱能药物)为通过降低COPD中气道收缩的主要可逆性组分、迷走神经胆碱能紧张性(cholinergic tone)发挥其效能的支气管扩张剂。β-肾上腺素受体激动剂也是支气管扩张剂，这是由于它们功能上拮抗支气管括约肌对一系列介质(包括乙酰胆碱)响应的能力。
除了改善肺功能之外，这些药剂还改善呼吸困难(气促)、生命质量、运动耐量并且它们减少恶化。多种临床研究已经证明，组合给予抗胆碱能药和β2-受体激动剂比给予任一种单一组分更加有效(van Noord,J.A.,Aumann,J-L.,Janssens,E.,Smeets,J.J.,Verhaert,J.,Disse,B.,Mueller,A.&Cornelissen,P.J.G.,2005.Comparison of tiotropium once daily,formoterol twice daily andboth combined once daily in patients with COPD,Eur.Respir.J,vol26,pp214-222.).对毒蕈碱受体和β2-受体具有活性(MABA)的单一分子可在效能和副作用特征方面为COPD患者提供超过任一种单一药剂的额外益处。此外，具有双重活性的分子还可在易用性和患者顺应性方面提供超过共同给予单一疗法的益处。相比于两种单独的化合物，单一药剂在制剂前景方面可以是有益的，如果与另一种治疗剂组合，单一药剂还提供了三重功效疗法的可能性。
发明内容
PCT专利申请公开号WO2009/098448中披露了式II的化合物及其可药用盐和它们的制备方法。
发明人现已设计出制备式II的化合物的新颖方法。
Figure BDA0000456023140000021
具体实施方式
路线1
在本发明的一个方面中，发明人提供了制备式II的化合物的方法，所述式II为：
Figure BDA0000456023140000022
所述方法包括式III的化合物或它的任何其它适合的替换盐(alternatesalt)与式V的化合物，在适合的溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺)中，在适合的温度(例如10-70℃)并在还原条件下(如在金属催化剂(如铱)存在下的氢气)反应，从而得到式II的化合物，所述式III为：
Figure BDA0000456023140000023
所述式V为：
Figure BDA0000456023140000024
发明人已经发现使用上述铱催化的还原胺化以约70-80%产率得到式II的化合物。这可相比于与当使用标准还原胺化条件(例如三乙酰氧基硼氢化钠或钯碳)时通常30-50%的产率。此外，由铱催化的还原胺化得到的物质的质量足以使得式I的化合物(见下面方案1)从水性后处理之后的反应混合物中直接结晶。
在酸(例如盐酸水溶液)存在下，在一定温度(例如0-70℃)，在还原条件(如在金属催化剂存在下的氢气)下，由化合物IV制备式III的化合物，所述式IV为：
Figure BDA0000456023140000031
其中IV溶解在适合的溶剂(例如甲醇)中。可使用WO-2009/098448的第51页实施例1中所披露的方法制备式IV的化合物。
经由VI与适合的酸(例如盐酸)在一定温度(例如10-70℃)加成，由式VI的化合物或它的任何其它适合的替换盐方便地制备式V的化合物，所述式VI为：
Figure BDA0000456023140000032
在适合的溶剂(例如甲基四氢呋喃)中，在一定温度(例如10-60℃)，由式VII的化合物，经由草酸加成，制备式VI的化合物，所述式VII为：
Figure BDA0000456023140000033
通过VIII的化合物或化合物VIIIa与式IX的化合物或它的任何其它适合的替换盐反应制备式VII的化合物，所述式VIII为：
Figure BDA0000456023140000034
所述式VIIIa为：
Figure BDA0000456023140000035
所述式IX为：
Figure BDA0000456023140000041
其中在适合的溶剂(例如甲基四氢呋喃或二氯甲烷)中，在碱(例如氢氧化钠或三乙胺)存在下，化合物IX与VIII或VIIIa(在经由碱(例如碳酸氢钠)处理释放醛母体VIII后)在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下反应。
经由与偏亚硫酸氢钠在适合的溶剂(例如乙醇)在一定温度(0-70℃)反应，由式VIII的化合物制备式VIIIa的化合物，所述式VIII为：
Figure BDA0000456023140000042
使用WO2009/098448第202页实施例47E中所披露的方法方便地制备式VIII的化合物。
式X的化合物在适合的溶剂(例如异丙醇)中，加入适合的酸(例如盐酸的异丙醇溶液)反应，制备式IX的化合物，所述式X为：
在适合的溶剂(例如甲基四氢呋喃)中，在碱(例如三乙胺)存在下，通过加入偶联剂(例如2-丙基膦酸酐(T3P))，式XI的化合物与式XII的化合物或它的任何其它适合的替换盐反应，制备式X的化合物，所述式XI为：
Figure BDA0000456023140000044
所述式XII为：
可使用WO-1999/038862(第37页，制备4)中所述方法得到式XI的化合物。
可从WuXi Pharma Tech得到式XII的化合物。
上述路线方便地在方案1中说明。
路线2
在另一个方面中，发明人提供了制备式II的化合物的方法
Figure BDA0000456023140000051
所述方法包括在适合的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或4-甲基-2-戊醇)中，在碱(当使用中性的母体胺XX时不需要)(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或碳酸钾)存在下，在一定温度(例如20-150℃)，式XX的化合物或它的任何其它适合的替换盐(或中性的母体胺)与式XIV的化合物反应，得到式XIII的化合物，随后脱保护得到式II的化合物，所述式XX为：
Figure BDA0000456023140000052
所述式XIV为：
Figure BDA0000456023140000053
所述式XIII为：
Figure BDA0000456023140000061
发明人已经发现XIV型的简单苯并噻唑酮(benzothiazolones)需要保护基团(O,O'或O,N)，从而增加稳定性，容许分离和后续的化学操控(manipulation)。发明人已经出乎意料地发现，所示叔丁基和异丙基的具体组合足够稳定，从而允许用于形成母体苯并噻唑酮和环氧化物衍生物的化学反应；可实现后续的环氧化物开环并可容易地除去这些具体的保护基团，从而形成式II的化合物或其盐I。
在适合的溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或4-甲基-2-戊醇)中，通过加入碱(例如六甲基二硅氨基钠(sodiumhexamethyldisilazide)或碳酸钾)，在一定温度(例如20-90℃)，可方便地由式XV的化合物制备式XIV的化合物并原位使用，所述式XV为：
Figure BDA0000456023140000062
按照WO-2004/016601(制备30,第28页)中所述方法，可由XV的化合物制备并分离式XIV的化合物，所述式XV为：
Figure BDA0000456023140000063
使用WO-2004/016601(第27页,制备29)中所披露的方法，可由式XVI的化合物制备式XV的化合物，所述式XVI为：
还可在适合的金属/纯手性配体络合物(例如[(S,S)-TsDpen-Ru(对伞花烃)Cl])([(S,S)-TsDpen-Ru(p-cymene)Cl])存在下，在适合的溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)中，在0-100℃温度，还可用氢气源(例如H2)或三乙胺/甲酸处理，由式XVI的化合物制备式XV的化合物，所述式XV为：
Figure BDA0000456023140000072
在适合的溶剂(例如甲基叔丁基醚)中，在一定温度(例如-80-0℃)，通过加入碱(例如正丁基锂)，随后加入适合的氯乙酰基化合物(例如2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺或氯乙酰氯)，可由XVII的化合物制备式XVI的化合物，所述式XVII为：
Figure BDA0000456023140000073
或者其可由式XIX的化合物直接得到(如WO-2004/016601,第27页,制备28中所述)，所述式XIX为：
Figure BDA0000456023140000074
在适合的溶剂(例如2-甲基四氢呋喃)中，在一定温度(例如0-90℃)，通过加入亲电溴化试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)，可方便地由式XVIII的化合物制备式XVII的化合物，所述式XVIII为：
Figure BDA0000456023140000081
在适合的溶剂(例如2-甲基四氢呋喃)中，在一定温度(例如-80-0℃)，通过加入碱(例如正丁基锂和二异丙基乙基胺(二异丙基氨基锂)或叔丁基锂的组合)，可方便地由式XIX的化合物制备式XVIII的化合物，所述式XIX为：
使用WO2004/016601(制备9,第23页)中所披露的方法可方便地制备式XIX的化合物。
在适合的溶剂(例如乙腈)中，在(例如20-90℃)温度，通过加入高价碘化合物(例如[双(三氟乙酰氧基)碘]苯)或类似的氧化剂进行称为Hofmann重排的反应，并用酸(例如硫酸)处理所得混合物，可由式XXI的化合物方便地制备式XX的化合物。经由加入盐酸(例如15%盐酸的异丙醇溶液)的形式制备二盐酸盐，所述式XXI为：
Figure BDA0000456023140000083
在适合的溶剂(例如甲醇)中，通过加入金属催化剂(例如10%Pd/C)并经受氢气气氛，可由式XXII的化合物方便地制备式XXI的化合物，所述式XXII为：
Figure BDA0000456023140000084
在适合的溶剂(例如乙腈)中，通过加入丙烯酰胺，在金属催化剂(例如二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)[Pd-115])和碱(例如二异丙基乙基胺)存在下，进行称为Heck反应的反应，可由XXIII的化合物方便地制备式XXII的化合物，所述式XXIII为：
Figure BDA0000456023140000091
在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(例如二异丙基乙基胺)存在下，通过加入还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)，式XXIV的化合物与式IX的化合物或它的任何其它适合的替换盐反应，制备式XXIII的化合物，所述式XXIV为：
Figure BDA0000456023140000092
所述式IX为：
由式X的化合物制备式IX的化合物，所述式X为：
Figure BDA0000456023140000094
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XI的化合物与式XII的化合物反应，方便地制备式X的化合物，所述式XI为：
Figure BDA0000456023140000095
所述式XII为：
Figure BDA0000456023140000096
其中方便的反应条件在上文中披露。
可使用WO-1999/038862(第37页,制备4)中所述方法得到式XI的化合物。
可从WuXi Pharma Tech得到式XII的化合物。
可从Sigma Aldrich得到式XXIV的化合物。
上述路线方便地在方案2中说明。
路线3
根据本发明的另一个方面，发明人提供了制备式II的化合物的方法，
Figure BDA0000456023140000101
所述方法包括在适合的溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)中，在碱(例如二异丙基乙基胺)和碘化物源(例如碘化钠)存在下，式XVI的化合物与式XXVII的化合物反应，得到式XXVI的化合物，所述式XVI为：
Figure BDA0000456023140000102
所述式XXVII为：
Figure BDA0000456023140000103
所述式XXVI为：
Figure BDA0000456023140000104
然后将式XXVI的化合物在适合的醇溶剂(例如异丙醇)中，历时一段时间(例如1-10小时)，在转移氢化条件(例如甲酸和三乙胺的混合物)下，使用纯手性过渡金属/配体络合物(例如[(S,S)-teth-TsDpen-RuCl])还原，得到式XXV的化合物：
Figure BDA0000456023140000111
然后将式XXV的化合物在适合的溶剂(例如甲酸)中，在金属催化剂(例如钯黑(palladium black))存在下脱保护，从而得到式II的化合物。
发明人已经发现，式XXI的化合物的苄基保护是在生成式XXVI的化合物中防止形成杂质的关键。发明人不希望受到理论因素的限制，苄基、叔丁基和异丙基是提供位于邻近苯并噻唑的羰基周围的必要大体积的关键，从而通过加入络合物手性还原催化剂使得式XIV的化合物立体选择性地进行后续还原。发明人相信保护基团苄基、叔丁基和异丙基的选择，不但对于还原，而且对于苯并噻唑酮环的装配及脱保护形成式II的化合物或其盐I的容易程度，都是关键的。
由式XVII的化合物制备式XVI的化合物，所述式XVII为：
Figure BDA0000456023140000112
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XVIII的化合物制备式XVII的化合物，所述式XVIII为：
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XIX的化合物制备式XVIII的化合物，所述式XIX为：
Figure BDA0000456023140000121
其中方便的反应条件在上文中披露。
使用WO2004/016601(制备9,第23页)中所披露的方法可方便地制备式XIX的化合物。
在适合的溶剂(例如乙醇)中，通过加入苄基胺、金属催化剂(例如铱/碳酸钙)，然后在一定温度(例如10-60℃)将混合物进行氢化(例如1-10巴的氢气气氛)，由式XX的化合物或它的任何其它适合的替换盐(或中性的母体胺)可方便地制备式XXVII的化合物，所述式XX为：
Figure BDA0000456023140000122
由式XXI的化合物制备式XX的化合物，所述式XXI为：
Figure BDA0000456023140000123
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XXII的化合物制备式XXI的化合物，所述式XXII为：
Figure BDA0000456023140000124
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XXIII的化合物制备式XXII的化合物，所述式XXIII为：
其中方便的反应条件在上文中披露。
通过式IX的化合物与式XXIV的化合物反应方便地制备式XXIII的化合物，所述式IX为：
所述式XXIV为：
Figure BDA0000456023140000132
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式X的化合物制备式IX的化合物，所述式X为：
Figure BDA0000456023140000133
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XI的化合物与式XII的化合物反应方便地制备式X的化合物，所述式XI为：
Figure BDA0000456023140000134
所述式XII为：
Figure BDA0000456023140000135
其中方便的反应条件在上文中披露。
可使用WO-1999/038862(第37页，制备4)中所述方法得到式XI的化合物。
可从WuXi Pharma Tech得到式XII的化合物。
可从Sigma Aldrich得到式XXIV的化合物。
上述路线方便地在方案3中说明。
路线4
根据本发明的另一个方面，发明人提供了制备式II的化合物的方法，所述方法包括在适合的溶剂(例如2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮)中，通过加入叔丁基乙烯基醚、金属催化剂(例如乙酸钯(II))、配体/相转移催化剂/碱组合(例如二环己基甲基胺、四丁基溴化铵或四丁基乙酸铵)，使式XXIII的化合物反应得到式XXVIII的化合物，所述式XXIII为：
Figure BDA0000456023140000141
所述式XXVIII为：
Figure BDA0000456023140000142
然后经由在一定温度(例如10-70℃)，加入适合的酸(例如盐酸)，将式XXVIII的化合物转化为式V的化合物：
Figure BDA0000456023140000143
然后在适合的溶剂(例如2-甲基四氢呋喃和/或N-甲基吡咯烷酮)中，在氢化条件(例如1-10巴氢气)下，在金属催化剂或基于硼的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，式V的化合物与式III的化合物或它的任何替换盐反应，从而得到式II的化合物，所述式III为：
发明人已经发现在上述方法中，式XXIII的化合物作为控制点起作用，其中它可分离为固体。对于后续的Heck反应，大部分文献指出不稳定的分支区域异构体将占优势，或者至多生成不利的混合物，然而一些文献指出乙烯基醚可得到直链的产物。同时发明人不希望受到理论因素的束缚，后续XXVIII水解的容易程度可更好地得到不稳定的醛V。
由式IV的化合物方便地制备式III的化合物，所述式IV为：
Figure BDA0000456023140000151
其中方便的反应条件在上文中披露。
还可使用WO2007027134第47页实施例1中所披露的方法制备式III的化合物。
通过式IX的化合物或它的其它适合的替换盐与式XXIV的化合物反应，方便地制备式XXIII的化合物，所述式IX为：
Figure BDA0000456023140000152
所述式XXIV为：
Figure BDA0000456023140000153
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式X的化合物方便地制备式IX的化合物，所述式X为：
Figure BDA0000456023140000154
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XI的化合物与式XII的化合物或它的其它适合的替换盐反应，方便地制备式X的化合物，所述式XI为：
Figure BDA0000456023140000155
所述式XII为：
Figure BDA0000456023140000161
其中方便的反应条件在上文中披露。
可使用WO-1999/038862(第37页，制备4)中所述方法得到式XI的化合物。
可从WuXi Pharma Tech得到式XII的化合物。
可从Sigma Aldrich得到式XXIV的化合物。
上述路线方便地在方案4中说明。
路线5
在本发明的另一个方面中，发明人提供了制备式II的化合物的方法，所述方法包括在适合的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或4-甲基-2-戊醇)中，在碱(例如双(二甲基甲硅烷基)氨基钠)存在下，在一定温度(例如20-150℃)，式XX的化合物或它的任何其它适合的替换盐(或中性的母体胺)与式XXIX的化合物反应，得到式XIII的化合物，所述式XX为：
Figure BDA0000456023140000162
所述式XXIX为：
Figure BDA0000456023140000163
所述式XIII为：
Figure BDA0000456023140000171
随后脱保护得到式II的化合物，其中方便的反应条件在上文中披露。
发明人已经发现XIV型的简单苯并噻唑酮需要保护基团(O,O'或O,N)，从而增加稳定性，容许分离和后续的化学操控。发明人已经出乎意料地发现，所示叔丁基和异丙基的具体组合足够稳定，从而允许用于形成母体苯并噻唑酮和环氧化物衍生物的化学反应；可实现后续的环氧化物开环并可容易地除去这些具体的保护基团，从而形成式II的化合物或其盐I。
由式XXI的化合物方便地制备式XX的化合物，所述式XXI为：
Figure BDA0000456023140000172
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XXII的化合物方便地制备式XXI的化合物，所述式XXII为：
Figure BDA0000456023140000173
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XXIII的化合物方便地制备式XXII的化合物，所述式XXIII为：
Figure BDA0000456023140000174
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式IX的化合物与式XXIV的化合物反应，方便地制备式XXIII的化合物，所述式IX为：
Figure BDA0000456023140000175
所述式XXIV为：
Figure BDA0000456023140000181
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式X的化合物方便地制备式IX的化合物，所述式X为：
Figure BDA0000456023140000182
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XI的化合物与式XII的化合物或它的其它适合的替换盐反应，方便地制备式X的化合物，所述式XI为：
Figure BDA0000456023140000183
所述式XII为：
Figure BDA0000456023140000184
其中方便的反应条件在上文中披露。
可使用WO-1999/038862(第37页，制备4)中所述方法得到式XI的化合物。
可从WuXi Pharma Tech得到式XII的化合物。
可从Sigma Aldrich得到式XXIV的化合物。
在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在适合的碱(例如三乙胺)存在下，通过加入甲苯磺酰化剂(例如甲苯磺酰氯或甲苯磺酰基三氟甲磺酸酯(tosyltriflate))，在适合的反应温度(例如-10-30℃)，由式XXX的化合物方便地制备式XXIX的化合物，所述式XXX为：
在适合的溶剂(例如叔丁醇)中，通过将其加入到AD-mix-β和甲磺酰胺在水中的溶液中，在适合的反应温度(例如-10-30℃)，由式XXXI的化合物方便地制备式XXX的化合物，所述式XXXI为：
Figure BDA0000456023140000192
在适合的溶剂(例如乙腈)中，通过加入本领域的技术人员已知的钯催化剂、碱和乙烯基合成子的混合物(例如二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)]二茂铁钯(II)[Pd-118]、碳酸钾和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)，产生期望的Heck偶联，由式XVII的化合物方便地制备式XXXI的化合物，所述式XVII为：
Figure BDA0000456023140000193
由式XVIII的化合物方便地制备式XVII的化合物，所述式XVIII为：
Figure BDA0000456023140000194
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XIX的化合物方便地制备式XVIII的化合物，所述式XIX为：
Figure BDA0000456023140000201
其中方便的反应条件在上文中披露。
使用WO2004/016601(制备9,第23页)中所披露的方法可方便地制备式XIX的化合物。
上述路线方便地在方案5中说明。
路线6
根据本发明的另一个方面，发明人提供了制备式II的化合物的方法，所述方法包括在适合的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或4-甲基-2-戊醇)中，在一定温度(例如20-150℃)，式XXVII的化合物与式XIV的化合物反应，得到式XXV的化合物，所述式XXVII为：
所述式XIV为：
所述式XXV为：
Figure BDA0000456023140000204
随后脱保护得到式II的化合物，其中方便的反应条件在上文中披露。
发明人已经发现XIV型的简单苯并噻唑酮需要保护基团(O,O'或O,N)，从而增加稳定性，容许分离和后续的化学操控。发明人已经出乎意料地发现，所示叔丁基和异丙基的具体组合足够稳定，从而允许用于形成母体苯并噻唑酮和环氧化物衍生物的化学反应；可实现后续的环氧化物开环并可容易地除去这些具体的保护基团，从而形成式II的化合物或其盐I。
此外，发明人还发现在式XX的胺上使用苄基保护基团产生更干净的偶联反应，得到较高产率和/或较高纯度的式XXV的产物。尽管加入苄基化和脱苄基化阶段，但是式II的化合物或其盐的总产率和分离容易程度对于上文方案2中所概述的方法是有优势的。
由XX的化合物或它的任何其它适合的替换盐(或中性的母体胺)方便地制备式XXVII的化合物，所述式XX为：
Figure BDA0000456023140000211
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XXI的化合物方便地制备式XX的化合物，所述式XXI为：
Figure BDA0000456023140000212
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XXII的化合物方便地制备式XXI的化合物，所述式XXII为：
Figure BDA0000456023140000213
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XXIII的化合物方便地制备式XXII的化合物，所述式XXIII为：
其中方便的反应条件在上文中披露。
通过式IX的化合物与式XXIV的化合物反应，方便地制备式XXIII的化合物，所述式IX为：
Figure BDA0000456023140000221
所述式XXIV为：
Figure BDA0000456023140000222
其中方便的反应条件在上文中披露。
通过式X的化合物反应，制备式IX的化合物，所述式X为：
Figure BDA0000456023140000223
其中方便的反应条件在上文中披露。
通过式XI的化合物与式XII的化合物或它的任何其它适合的替换盐反应，制备式X的化合物，所述式XI为：
Figure BDA0000456023140000224
所述式XII为：
Figure BDA0000456023140000225
其中方便的反应条件在上文中披露。
可使用WO-1999/038862(第37页，制备4)中所述方法得到式XI的化合物。
可从WuXi Pharma Tech得到式XII的化合物。
可从Sigma Aldrich得到式XXIV的化合物。
方便地原位制备或从式XV的化合物分离出式XIV的化合物，所述式XV为：
Figure BDA0000456023140000231
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XVI的化合物方便地制备式XV的化合物，所述式XVI为：
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XVII的化合物方便地制备式XVI的化合物，所述式XVII为：
Figure BDA0000456023140000233
其中方便的反应条件在上文中披露，
或者由式XIX的化合物直接得到式XVI的化合物，所述式XIX为：
Figure BDA0000456023140000234
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XVIII的化合物方便地制备式XVII的化合物，所述式XVIII为：
Figure BDA0000456023140000241
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XIX的化合物方便地制备式XVIII的化合物，所述式XIX为：
Figure BDA0000456023140000242
其中方便的反应条件在上文中披露。
使用WO2004/016601(制备9,第23页)中所披露的方法可方便地制备式XIX的化合物。
上述路线方便地在方案6中说明。
路线7
在本发明的另一个方面中，发明人提供了制备式II的化合物的方法，所述式II为：
Figure BDA0000456023140000243
所述方法包括式III的化合物或它的任何其它适合的替换盐与式V的化合物反应，所述式III为：
Figure BDA0000456023140000244
所述式V为：
Figure BDA0000456023140000251
其中方便的反应条件在上文中披露。
在5-75℃温度，在适合的溶剂(例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃)中，用氨基化剂(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠)处理，随后在5-75℃温度，在适合的溶剂(例如异丙醇)中，用盐酸处理，由式XV的化合物可方便地制备式III的化合物，所述式XV为：
Figure BDA0000456023140000252
由式XVI的化合物可方便地制备式XV的化合物，所述式XVI为：
Figure BDA0000456023140000253
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XVII的化合物可方便地制备式XVI的化合物，所述式XVII为：
Figure BDA0000456023140000254
其中方便的反应条件在上文中披露，
或者由式XIX的化合物可直接得到式XVI的化合物，所述式XIX为：
Figure BDA0000456023140000261
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XVIII的化合物可方便地制备式XVII的化合物，所述式XVIII为：
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式XIX的化合物方便地制备式XVIII的化合物，所述式XIX为：
其中方便的反应条件在上文中披露。
使用WO2004/016601(制备9,第23页)中所披露的方法可方便地制备式XIX的化合物。
由式VI的化合物或它的任何其它适合的替换盐方便地制备式V的化合物，所述式VI为：
Figure BDA0000456023140000264
其中方便的反应条件在上文中披露。
由式VII的化合物制备式VI的化合物，所述式VII为：
Figure BDA0000456023140000265
其中方便的反应条件在上文中披露。
通过式VIII的化合物或化合物VIIIa与式IX的化合物或它的任何其它适合的替换盐反应，方便地制备式VII的化合物，所述式VIII为：
Figure BDA0000456023140000271
所述式VIIIa为：
Figure BDA0000456023140000272
所述式IX为：
Figure BDA0000456023140000273
其中方便的反应条件在上文中披露。
使用WO2009/098448第202页实施例47E中所披露的方法方便地制备式VIII的化合物。
通过式X的化合物反应制备式IX的化合物，所述式X为：
其中方便的反应条件在上文中披露。
通过式XI的化合物与式XII的化合物或它的其它适合的替换盐反应制备式X的化合物，所述式XI为：
所述式XII为：
其中方便的反应条件在上文中披露。
可使用WO-1999/038862(第37页，制备4)中所述方法得到式XI的化合物。
可从WuXi Pharma Tech得到式XII的化合物。
上述路线方便地在方案7中说明。
根据本发明的另一个方面，使用上面所披露的路线1-6的任一种且适当时使用包含基团R1、R2、R3和R4的中间体产物，发明人提供了制备下述式IIa或IIb的化合物及其可药用盐的方法，所述式IIa或IIb为：
Figure BDA0000456023140000281
其中R1表示适合的保护基团，例如苄基、甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基(nosyl)、BOC、TMS、FMOC；
其中R2表示适合的保护基团，例如苄基、BOC、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基；
其中R3和R4表示适合的保护基团，例如乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、异戊二烯基、苄基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
在另一个方面中，由加入适合的酸形成的溶液(例如使用前述II的甲基四氢呋喃溶液并用樟脑磺酸处理)，将式II的化合物直接转化成可药用盐(如它的二樟脑磺酸盐或富马酸盐)。
中间体
下列中间体化合物是新颖的且各代表本发明单独且独立的方面。
表1
Figure BDA0000456023140000282
Figure BDA0000456023140000291
Figure BDA0000456023140000301
现将举例说明本发明，而非受下列具体描述和实施例参考限制。
实施例1
7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮-二[[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲磺酸]盐
Figure BDA0000456023140000311
将[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲磺酸(7.80g;33.10毫摩尔)在去离子水(1.5mL)和异丙醇(11.4mL)中的溶液RT(室温)搅拌30分钟。然后加入7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮II在2-甲基四氢呋喃(131.20g4.3%w=5.69g;8.50毫摩尔)中的粗溶液并将混合物搅拌30分钟。加入标题化合物I的晶种(7mg)并将混合物在RT搅拌至少24小时。然后经由过滤收集所得固体并用异丙醇(17mL)洗涤滤饼，然后在40℃真空干燥，得到标题化合物I，为白色固体(8.58g89.9%w=7.71g;26.48毫摩尔)。
m/z670.20[M+H]+
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.01-7.84(m,1H),7.84-7.67(m,1H),7.57-7.40(m,1H),7.28-7.13(m,1H),7.08-6.93(m,1H),6.82-6.69(m,1H),5.07(dt,J=7.9,15.8Hz,1H),4.54-4.22(m,2H),4.01-3.55(m,6H),3.55-3.02(m,13H),2.77(d,J=14.8Hz,2H),2.67-2.52(m,2H),2.39-2.27(m,2H),2.27-2.10(m,2H),2.09-1.69(m,8H),1.62(ddd,J=4.7,9.3,14.0Hz,2H),1.54-1.23(m,8H),1.08(s,6H),0.83(s,6H).
实施例2
7-[(1R-)-2-[2-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
Figure BDA0000456023140000321
a)始自[3-[[4-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]苯基]甲基]-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]-十一烷-10-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮VII
容器1中装入盐酸(2M;5.5L)并加热至50℃搅拌30分钟。向其中加入[3-[[4-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]苯基]甲基]-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]-十一烷-10-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮VII在2-甲基四氢呋喃(10.47kg16.1%w=3.56摩尔)中的溶液。将混合物在50℃搅拌2小时，然后冷却至0℃并分离各相。将下层水相用碳酸氢钠水溶液(8.0%w;7.9L)碱化并萃取至2-甲基四氢呋喃(6.6L)中。收集上层相，干燥(硫酸钠)并在-18℃储存。向单独的氢化容器(容器2)中装入7-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐III(0.65Kg;2.87摩尔)、5%铱/碳酸钙(0.59Kg)、硫酸钠(1.05Kg)和N-甲基吡咯烷酮(8.9L)。在加入先前制备的溶液(容器1)之前，将混合物在RT搅拌20分钟。在4.5巴氢气气氛下将所得混合物加热至50℃搅拌21小时。然后将混合物冷却至RT并过滤。先后向所得滤液中装入2-甲基四氢呋喃(9.8L)、柠檬酸水溶液(0.5%w;47.2L)。将混合物冷却至5℃并搅拌20分钟，然后过滤。向滤液中加入另一份2-甲基四氢呋喃(9.8L)并将混合物用碳酸钾水溶液(18%w;2.8L)碱化，然后收集上层有机相。然后用2-甲基四氢呋喃(9.9L and4.9L)萃取下层水相两次。合并全部有机相并用氯化钠水溶液(20%w;2.3L)洗涤，得到标题化合物II在2-甲基四氢呋喃中的溶液(8.56kg12.5%w=1.07kg;1.59摩尔)。
b)始自[3-[[4-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]苯基]甲基]-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]-十一烷-10-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮草酸盐VI
向容器1中装入[3-[[4-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]苯基]甲基]-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]-十一烷-10-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮草酸盐VI(28.70g;45.44毫摩尔)和HCl水溶液(2M;73ml)。将混合物加热至40℃并搅拌2小时。将混合物冷却至10℃并用碳酸钾水溶液(30%w;70mL)碱化，然后用2-甲基四氢呋喃(109ml)萃取。分离下层水相并用2-甲基四氢呋喃(109ml)再萃取。合并有机相并储存。向容器2(氢化容器)中装入7-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐III(10.00g;36.35毫摩尔)、5%铱/碳酸钙(7.00g)和N-甲基吡咯烷酮(129ml)。将该混合物在RT搅拌20分钟，然后加入来自容器1的溶液。将混合物在65℃加热并在3.9巴搅拌22-36小时。将反应混合物冷却至RT并过滤，用2-甲基四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮(4:1以体积计;53mL)的混合物洗涤滤饼。在15-20℃用柠檬酸水溶液(0.85%w;669mL)处理所得滤液并搅拌30分钟。过滤所得浆状物并用2-甲基四氢呋喃(19mL)洗涤滤饼。然后将所得滤液在2-甲基四氢呋喃(143mL)和碳酸钾水溶液(2M;334mL)之间分配并在RT搅拌10分钟。除去下层水相并用2-甲基四氢呋喃萃取两次(2x143mL)。用盐水(20%w;72mL)洗涤合并的有机相，然后在30-35℃真空浓缩，得到标题化合物II在2-甲基四氢呋喃中的溶液(298.0g5.41%w=16.12g;24.07毫摩尔)。
m/z C33H41FN5O5S2[M+H]+计算值670.2528实测值670.2540
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.92-7.67(m,1H),7.25-7.01(m,2H),7.01-6.87(m,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=8.3Hz,1H),4.71(dd,J=4.1,8.5Hz,1H),3.97-3.32(m,8H),3.32-3.20(m,1H),3.02-2.62(m,6H),2.61-2.17(m,4H),1.89-1.40(m,4H),1.33(d,J=6.8Hz,6H).
实施例3
[3-[[4-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]苯基]甲基]-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]-十一烷-10-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮草酸盐
Figure BDA0000456023140000331
将[3-[[4-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]苯基]甲基]-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]-十一烷-10-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮VII(412g;0.87摩尔)在2-甲基四氢呋喃(2.5L)中的溶液搅拌并加热至50℃。向其中加入草酸(94.3g;1.05摩尔)在2-甲基四氢呋喃(1.5L)中的溶液，保持搅拌混合物的温度为50℃。然后向混合物中加入标题化合物VI的晶种(0.04g)，然后历时2小时将溶液冷却至5℃。在5℃搅拌过夜后，过滤固体并用2-甲基四氢呋喃(0.8L)洗涤。然后将固体在50℃真空干燥至恒重，得到标题化合物VI(E和Z异构体的混合物)，为白色固体(503g;0.81摩尔)。
m/z474[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18*(s,1H),7.89(s,1H),7.51
Figure BDA0000456023140000342
(d,J=5.9Hz,1H),7.25(d,J=13.1Hz,2H),7.14-6.98(m,1H),6.37*(d,J=7.2Hz,1H),6.25
Figure BDA0000456023140000343
(s,1H),5.84
Figure BDA0000456023140000344
(d,J=13.0Hz,1H),5.38*(d,J=7.1Hz,1H),4.05-3.47(m,11H),3.47-3.01(m,9H),2.34-2.00(m,3H),1.99-1.64(m,3H),1.37(d,J=6.8Hz,8H),1.19*(t,J=8.1Hz,1H).
Figure BDA0000456023140000345
主要的异构体；*次要的异构体
实施例4
[3-[[4-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]苯基]甲基]-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]-十一烷-10-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮
Figure BDA0000456023140000341
a)始自4-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]苯甲醛VIII
在RT将(2-异丙基噻唑-4-基)-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基)甲酮二盐酸盐IX(2.50Kg,6.46摩尔)在2-甲基四氢呋喃(15.1L)中浆化并用氢氧化钠水溶液(5M;5.0L)处理。将两相混合物搅拌20分钟并将水层和有机层分离并保留。将水层与2-甲基四氢呋喃(17.5L)搅拌20分钟，分离水层并弃去。合并有机萃取物并在大气压力蒸馏至小体积，得到定量产率的(2-异丙基噻唑-4-基)-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基)甲酮的2-甲基四氢呋喃溶液(1.99kg;6.46摩尔)。将其与4-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]苯甲醛VIII在甲苯(1.28kg;7.11摩尔)中的混合物合并，并搅拌至少20分钟，然后在RT历时3-4小时将其加入到三乙酰氧基硼氢化钠(4.23Kg;19.97摩尔)在甲苯(22.2L)中的浆料中。将所得混合物在RT搅拌12小时。
在RT淬灭混合物并用乙酸水溶液(50%w;12.5L)小心稀释。将两相混合物搅拌20分钟，分离水层并保留(<5℃)。将反应混合物再用乙酸水溶液(50%w;3x12.5L)洗涤，每次保留并合并酸性含水萃取物。然后用2-甲基四氢呋喃(12.1L)稀释合并的酸性含水萃取物，并在RT用氢氧化钠水溶液(10M;39.0L)碱化混合物直至达到pH>8.5。将所得两相混合物温热至33℃并搅拌15分钟，然后分离下层水相并弃去。剩余的有机层含有标题化合物VII的顺式和反式异构体的2:3混合物，为在2-甲基四氢呋喃中的溶液(15.19kg18.0%w=2.73kg;5.76摩尔)。
b)始自[[4-氟-3-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯基]-羟基-甲基]磺酰基氧基钠VIIIa
在容器1中，将(2-异丙基噻唑-4-基)-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基)甲酮二盐酸盐IX(16.3kg;42.6摩尔)在2-甲基四氢呋喃(97.0kg)中的浆料在<30℃搅拌30分钟，然后用氢氧化钠水溶液(5M,35.9kg)处理并再搅拌30分钟。分离所得两相混合物并用2-甲基四氢呋喃(43.0kg)萃取下层水相。然后真空浓缩合并的有机相直至达到77-78℃的蒸馏头温度且浓缩溶液的水含量小于1.0%w(Karl Fischer)。向容器2中先后装入[[4-氟-3-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯基]-羟基-甲基]磺酰基氧基钠VIIIa(13.3kg;47.0摩尔)和甲苯(127.1kg)、碳酸氢钠水溶液(11%w;308.1kg)。将所得两相在15-20℃搅拌30分钟直至所有物质溶解。然后分离各相并用甲苯(60.1kg)萃取下层水相。然后合并有机相并用盐水(29%w;84.4kg)洗涤。然后历时30分钟随着搅拌向容器1中加入容器2的内容物，维持温度为15-20℃。向容器3中装入三乙酰氧基硼氢化钠(27.1kg;128.0摩尔)和甲苯(127.1kg)并在<20℃搅拌30分钟。然后历时至少1小时的时间，随着搅拌向容器3中加入容器1的内容物，维持温度为15-20℃。然后将所得混合物在15-20℃搅拌16小时。然后将混合物冷却至0-5℃，并历时至少45分钟的时间随着搅拌用乙酸水溶液(50%w;86.9kg)淬灭，维持温度<25℃。除去下层水相并用乙酸水溶液(50%w;5x86.9kg)萃取有机相。然后将合并的水相与去离子水(86.4kg)和2-甲基四氢呋喃(70.1kg)在15-20℃搅拌30分钟。使用氢氧化钠水溶液(40%w;78.2kg)将水相的pH调节至7.8-8.5，将混合物加热至30-35℃并搅拌30分钟。除去下层水相并分析(HPLC)有机层，为标题化合物VII(18.7kg100%w;39.5摩尔)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(s,2H),7.83(s,1H),7.47-6.90(m,7H),6.42*(d,J=7.1Hz,1H),5.81
Figure BDA0000456023140000351
(d,J=13.1Hz,1H),5.31*(d,J=6.9Hz,1H),4.05-2.99(m,27H),2.82-2.02(m,31H),2.00-0.95(m,24H).
主要的异构体；*次要的异构体
实施例5
(2-异丙基噻唑-4-基)-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基)甲酮二盐酸盐
Figure BDA0000456023140000361
向容器中装入7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯盐酸盐XII(4.00Kg,13.66摩尔)、2-二异丙基噻唑-4-甲酸(2.41Kg,14.08摩尔)和2-甲基四氢呋喃(28.0L)。将混合物在5℃搅拌并加入三乙胺(6.9L,68.19摩尔)。接下来加入2-丙基膦酸酐(T3P)的四氢呋喃溶液(1.62M;10.9L,17.66摩尔)，将反应混合物温热至RT并搅拌1小时，加入水(28.0L)并分离各层。保留有机层并用水(16.0L)洗涤。然后在30℃将有机层真空浓缩直至～20L并用异丙醇(16.0L)稀释。然后重复该浓缩/稀释循环，并且在30℃在真空进行最终的蒸馏得到4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯X在异丙醇和2-甲基四氢呋喃(～20:1)中的溶液。然后加入HCl在异丙醇中的溶液(5-6N;16.2L;89.00摩尔)并将反应混合物在40℃加热3小时。然后将反应混合物冷却至RT并历时1小时向容器中加入叔丁基醚(8.0L)；将所得混合物搅拌24小时。经由过滤收集沉淀出的固体并用甲基叔丁基醚(8.0L)洗涤。然后将固体在50℃真空干燥至恒重，得到标题化合物IX，为白色固体(4.61Kg;12.05摩尔)。
m/z C15H24N3O2S[M+H]+计算值310.1589实测值310.1583
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.2-8.95(m,2H),8.05(s,1H),3.85-3.5(m,6H),3.32(m,1H),3.15-3.0(m,2H),3.0-2.85(m,2H),2.0-1.90(m,2H),1.85-1.60(m,2H),1.34(d,J=6.4Hz,6H).
实施例6
7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
a)始自[9-[[3-[2-[[(2R)-2-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基]乙基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮XIII
将[9-[[3-[2-[[(2R)-2-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基]乙基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮XIII(7.00g;9.11毫摩尔)在2-甲基四氢呋喃(12mL)中的溶液用HCl水溶液(5M;40mL;200.00毫摩尔)处理，并将所得混合物在RT搅拌16小时。加入另一份2-甲基四氢呋喃(25mL)后，使用NaOH水溶液(10M)将混合物碱化至pH～14。分离所得两相并用2-甲基四氢呋喃(25mL)洗涤下层水相。使用HCl水溶液(5M)将水相酸化至pH～8并用2-甲基四氢呋喃(2x25mL)萃取。然后以硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物II在2-甲基四氢呋喃中的溶液(21.17g18.09%w=3.83g;5.71毫摩尔)。
b)始自[9-[[3-[2-[苄基-[(2R)-2-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基]乙基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮XXV
将[9-[[3-[2-[苄基-[(2R)-2-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基]乙基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮XXV(100mg,0.12mmol)在甲酸(2mL)中的溶液用钯黑(100mg,100%w)处理，并将所得混悬液搅拌16小时。然后过滤混悬液并蒸发，得到粗产物，为玻璃状物/树脂状物。通过快速色谱(DCM/MeOH/NH3,90/9/1)纯化，得到标题化合物II，为白色固体(60mg,90μM)。
分析数据在实施例2中给出。
实施例7
[9-[[3-[2-[[(2R)-2-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基]乙基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮
Figure BDA0000456023140000381
在容器1中，在55℃将(1R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇XV(40.0g;105.9毫摩尔)和碳酸钾(29.6g;211.7毫摩尔)的混合物溶解到二甲基乙酰胺(190mL)和水(10mL)中并搅拌4小时。在容器2中，将[9-[[3-(2-氨基乙基)-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮二盐酸盐XX(62.32g;116.5毫摩尔)、NaOH水溶液(2M;300mL)和2-甲基四氢呋喃(300mL)的混合物搅拌30分钟。分离所得两相混合物并用2-甲基四氢呋喃(300mL)萃取水相。将合并的有机相真空蒸发至干，然后再溶解在二甲基乙酰胺(190mL)和水(10mL)中。向容器1的内容物中加入所得溶液，加热至80℃并搅拌16小时。冷却后，将混合物在甲基叔丁基醚(600mL)和水(600mL)之间分配；然后用甲基叔丁基醚洗涤下层水相两次(2x400mL)。将合并的有机相与柠檬酸水溶液(10%w,400mL)和甲醇(100mL)搅拌，得到两相混合物。然后用柠檬酸水溶液(10%w,400mL)萃取有机相两次。使用NaOH水溶液(10M)将合并的柠檬酸碱化至pH>13-14并用2-甲基四氢呋喃(3x400mL)萃取，得到标题化合物XIII在2-甲基四氢呋喃(1177.5g4.4%w=52.0g;67.7毫摩尔)中的溶液。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,90℃)δ7.89(s,1H),7.20-7.13(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.01(dd,J=9.1,14.1Hz,2H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),5.29(s,1H),4.71(s,1H),3.64(d,J=10.9Hz,6H),3.39(s,2H),3.30(s,1H),2.80(d,J=5.8Hz,4H),2.72(d,J=7.0Hz,2H),2.34(d,J=21.9Hz,4H),1.76-1.64(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.42(d,J=6.2Hz,6H),1.39-1.29(m,15H).
实施例8
[9-[[3-[2-[苄基-[(2R)-2-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基]乙基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮
Figure BDA0000456023140000391
将(1R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇XV(300mg,0.87毫摩尔)和六甲基二硅氨基钠(224mg,1.22毫摩尔)的混合物溶解到甲基异丁基甲醇(4.5mL)中并在氮气下在60℃搅拌1小时。加入[9-[[3-[2-(苄基氨基)乙基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)-甲酮XX(505mg,0.92毫摩尔)的溶液，将该溶液加热至120℃并在氮气下搅拌16小时。将混合物冷却至RT并加入水(15mL)，用甲基叔丁基醚(2x30mL)萃取所得两相。用饱和的盐水溶液(15mL)洗涤合并的有机物，然后蒸发至干，得到橙色油状物。通过快速色谱(2-3%MeOH的EtOAc溶液)纯化该物质，得到标题化合物XXV，为白色固体(430mg,0.50毫摩尔)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,90℃)δ7.90(s,1H),7.27-6.80(m,10H),5.27(dt,J=6.2,12.4Hz,1H),5.08(s,1H),4.74(t,J=6.2Hz,1H),3.81-3.47(m,8H),3.46-3.17(m,3H),2.89-2.55(m,6H),2.43-2.07(m,4H),1.78-1.59(m,2H),1.60-1.45(m,2H),1.41(d,J=6.2Hz,6H),1.37-1.27(m,15H).
实施例9
(1R)-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙醇
Figure BDA0000456023140000392
向容器中装入1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙酮XVI(2.00g,5.44毫摩尔)和乙腈(20mL)。然后向反应混合物中慢慢加入预混合的甲酸(1.54mL;40.81毫摩尔)和三乙胺(3.79mL;27.20毫摩尔)复合物并将所得溶液在RT搅拌5分钟。以单份加入催化剂[(S,S)-TsDpen-Ru(对伞花烃)Cl](69mg,0.11毫摩尔)并将混合物在20-25℃搅拌2小时。历时15分钟慢慢加入水(20mL)，引起浅色固体的沉淀。再搅拌后，经由过滤收集固体；用水和乙腈的混合物(2:1以体积计;2x5mL)洗涤滤饼。在40℃真空干燥固体，得到标题化合物XV，为淡黄色固体(1.78g;5.17毫摩尔)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),5.43(七重峰,J=6.2Hz,1H),4.97-4.94(m,1H),3.77-3.71(m,2H),2.92(d,J=1.6Hz,1H),1.43(d,J=6.2Hz,6H),1.39(s,9H).
实施例10
1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-l,3-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙酮
Figure BDA0000456023140000401
将正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M,0.41mL,0.65毫摩尔)逐滴加入到预冷却的(-50℃)7-溴-4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑XVII(225mg,0.59毫摩尔)在甲基叔丁基醚(2.5mL)中的溶液中，维持温度低于-45℃。将混合物温热至-20℃并搅拌30分钟。然后逐滴加入2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(122mg,0.89毫摩尔)在甲基叔丁基醚(2.5mL)中的溶液，维持温度低于-15℃并将混合物搅拌20分钟。然后加入饱和氯化铵溶液(2.0mL)和水(10.0mL)淬灭反应。用甲基叔丁基醚(2x10mL)萃取水相并干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发，得到淡橙色固体。通过快速色谱纯化(异己烷/EtOAc,95/5至90/10)，得到标题化合物XVI，为浅褐色固体(120mg,0.35毫摩尔)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),5.46(七重峰,J=6.2Hz,1H),4.79(s,2H),1.50(s,9H),1.47(d,J=6.2Hz,6H).
实施例11
7-溴-4-叔丁氧基-2-异丙氧基-l,3-苯并噻唑
向4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑XVIII(13.6g,51.2毫摩尔)在2-甲基四氢呋喃(300mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(11.0g,61.4毫摩尔)。将所得褐色溶液在RT搅拌16小时。加入饱和的盐水溶液(100mL)并将混合物在RT搅拌10分钟。分离水相并用2-甲基四氢呋喃(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发，得到粗的标题化合物XVII，为褐色油状物。通过快速色谱(异己烷/二氯甲烷,2:1)纯化该物质，得到标题化合物XVII，为橙色油状物(11.2g,32.6毫摩尔)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.14(m,2H),6.97-6.82(m,1H),5.55-5.28(m,1H),1.57-1.25(m,15H).
在同一条件下使用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲作为溴化剂也已合成了该化合物。
实施例12
4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑
Figure BDA0000456023140000412
将二异丙基胺(2.96mL,21.0毫摩尔)在2-甲基四氢呋喃(10mL)中的溶液在氮气下搅拌并冷却至-30℃。然后逐滴加入正己基锂在己烷中的溶液(2.3M,9.14mL,21.0毫摩尔)，维持温度为-25至-30℃。将所得混合物在-30℃搅拌30分钟。然后历时60分钟加入N-(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)硫代氨基甲酸O-异丙基酯XIX(2.00g,7.0毫摩尔)在2-甲基四氢呋喃(10mL)中的溶液，维持温度为-25至-30℃。一旦完成加入，历时30分钟将混合物温热至RT，用HCl水溶液(1M;25mL)小心淬灭并在RT搅拌10分钟。然后用饱和的盐水溶液(25mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到粗的标题化合物XVIII，为橙黄色油状物(1.81g79%w=1.43g;5.3毫摩尔)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J=0.9,7.9Hz,1H),7.10(t,J=7.9Hz,1H),7.04-6.93(m,1H),5.46(七重峰,J=6.2Hz,1H),1.52-1.26(m,17H).
实施例13
[9-[[3-[2-(苄基氨基)乙基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮
Figure BDA0000456023140000421
将2-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]乙醛V(11.51g;25.0毫摩尔)、苄胺(5.47mL;50.0毫摩尔)、5%铱/碳酸钙(3.45g)和乙醇(200mL)的混合物装入氢化容器中并将内容物加热至40℃。将混合物在氢气气氛(4巴)下搅拌16小时。然后滤去催化剂并用乙醇(50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并通过柱色谱(2-5%甲醇和1%氨的二氯甲烷溶液)纯化粗混合物，得到标题化合物XXVII，为黄色油状物(13.79g,19.0毫摩尔)。
m/z551[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,90℃):δ7.90(s,1H),7.27(m,4H),7.17(m,2H),7.09(m,1H),6.99(m,1H),3.72(s,2H),3.64(宽多重峰,6H),3.39(s,2H),3.31(七重峰,1H,J=6.8Hz),2.76(宽多重峰,4H),2.31(宽多重峰,5H),1.67(宽多重峰,2H),1.52(宽多重峰,2H),1.35(d,J=6.8Hz,6H)
实施例14
[9-[(3-溴-4-氟-苯基)甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮
Figure BDA0000456023140000422
在20℃在氮气气氛下向(2-异丙基噻唑-4-基)-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基)甲酮二盐酸盐IX(140g,366.2毫摩尔)在二氯甲烷(1.68L)中的混悬液中加入三乙胺(176mL,1263.4毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，然后先后加入3-溴-4-氟-苯甲醛(78.88g,380.8毫摩尔)和三乙酰氧基硼氢化钠(179.7g,805.5毫摩尔)。然后将反应混合物在20℃搅拌18小时。然后用饱和的碳酸氢钠溶液(3x630mL)洗涤反应混合物。分离有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物XXIII(211.3g80%w=169.0g;340.5毫摩尔)。该物质不需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.0(s,1H),7.70-7.61(m,1H),7.40-7.28(m,2H),3.75-3.45(m,6H),3.31-3.24(m,1H),2.70-2.43(m,6H),1.83-1.75(m,2H),1.66-1.55(m,2H)1.34-1.31(d,J=6.9Hz,6H).
实施例15
3-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺
向[9-[(3-溴-4-氟-苯基)甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮XXIII(211.0g,337.5毫摩尔)在乙腈(1.42L)中的溶液中加入丙烯酰胺(28.8g,405.0毫摩尔)、Pd-115(12.1g,16.9mmol)和二异丙基乙基胺(146.2mL,843.8毫摩尔)。将所得混合物加热至回流并搅拌16小时。浓缩反应混合物(～400mL)并加入2-甲基四氢呋喃(500mL)。用HCl水溶液(2M;3x500mL)萃取该溶液。用2-甲基四氢呋喃(205mL)洗涤合并的水相。将水相在2-甲基四氢呋喃(500mL)之间分配，并用氢氧化钠水溶液(10M,152mL)碱化。分离有机相并用2-甲基四氢呋喃(200mL)萃取水相。真空浓缩合并的有机相，得到标题化合物XXII(211.5g73%=154.4g;317.3毫摩尔)。该物质不需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.45-7.36(bs,1H),6.99-6.94(t,J=9.84Hz,1H),6.57-6.52(d,J=15.9Hz,1H),5.90-5.70(m,2H),3.91-3.21(m,9H),2.67-2.45(m,4H),1.98-1.94(m,2H),1.92-1.55(m,2H)1.34-1.31(d,J=6.9Hz,6H).
实施例16
3-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]丙酰胺
Figure BDA0000456023140000432
向3-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺XXII(211.5g73%w=154.4g;317.3毫摩尔)在甲醇(1.54L)中的溶液中加入10%Pd/C(31.72g,29.8毫摩尔)。然后将混合物在氢气(4.5巴)下在RT搅拌12小时。过滤并真空浓缩反应混合物，得到标题化合物XXI(171.0g87%w=148.8g;304.5毫摩尔)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.45-7.29(m,1H),7.06-6.98(m,1H),6.91-6.85(t,J=9.2Hz,1H),5.35-5.22(m,1H),3.95-3.20(m,10H),2.96-2.85(m,2H),2.62-2.31(m,6H),1.86-1.65(m,4H),1.34-1.31(d,J=6.9Hz,6H).
实施例17
[9-[[3-(2-氨基乙基)-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮二盐酸盐
Figure BDA0000456023140000441
在10℃历时20分钟的时间，向3-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]丙酰胺XXI(171.0g87%w=148.8g;304.4毫摩尔)在乙腈(856mL)中的溶液中逐滴加入PhI(OOCCF3)2(202.5g,457.0毫摩尔)在乙腈(513mL)中的溶液。将所得混合物温热至RT并搅拌2小时。然后向反应混合物中加入预混合的浓硫酸(119.4g)在水(744mL)中的溶液并再搅拌1小时。然后浓缩反应混合物(至～900mL)并用2-甲基四氢呋喃(744mL then372mL)萃取。收集水层并用氢氧化钠水溶液(10M;202mL)碱化。用2-甲基四氢呋喃(分别为402mL和342mL)萃取所得混合物两次。再用氢氧化钠水溶液(10M;60mL)碱化水层，然后再用2-甲基四氢呋喃(2x342mL)萃取。然后收集合并的有机层并以硫酸钠干燥。用异丙醇(867mL)稀释所得有机溶液并加入HCl在异丙醇中的溶液(5-6M;184mL)。然后将混合物在RT搅拌16小时。经由过滤收集所得固体并在50℃真空干燥至恒重，得到标题化合物XX，为白色固体(97.0g92%w=89.2g;167.0mmol)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.67(s,0.7H),7.64(s,0.3H),7.37-7.27(m,2H),7.17-7.11(m,1H),4.81-4.48(m,2H),4.20-4.16(m,2H),3.77-3.42(m,7H),3.29-2.85(m,10H),2.12-2.02(m,2H),1.80-1.75(bs,1H),1.28-1.24(d,J=6.9Hz,6H).
实施例18
[9-[[3-[2-[苄基-[(2R)-2-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-羟基-乙基]氨基]乙基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮可如下制备：
Figure BDA0000456023140000451
使用纯手性的过渡金属/配体络合物氢化2-[苄基-[2-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]乙基]氨基]-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)乙酮XXVI在适合醇溶剂中的溶液。过滤并蒸发得到高对映异构纯度的标题化合物XXV。
实施例19
2-[苄基-[2-[2-氟-5-[[4-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]乙基]氨基]-1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)乙酮
Figure BDA0000456023140000452
将[9-[[3-[2-(苄基氨基)乙基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮XXVII(2.18g,3.95毫摩尔)的溶液溶解到N-甲基吡咯烷酮(12.3mL)中并在RT在氮气下搅拌10分钟。向所得溶液中先后加入1-(4-叔丁氧基-2-异丙氧基-1,3-苯并噻唑-7-基)-2-氯-乙酮XVI(1.23g,3.60毫摩尔)在N-甲基吡咯烷酮(6.1mL)中的溶液、二异丙基胺(2.51mL,14.4mmol)和碘化钠(0.06g,0.4mmol)。将混合物在RT搅拌72小时，得到橙黄色溶液。将混合物在水(30mL)和2-甲基四氢呋喃(75mL)之间分配。分离有机相并用2-甲基四氢呋喃(2x75mL)萃取水相。然后用饱和的盐水溶液(75mL)洗涤合并的有机相并真空蒸发，得到深棕色油状物。通过快速柱色谱纯化(0-2%甲醇的乙酸乙酯溶液)并蒸发，得到标题化合物XXVI，为白色固体(1.90g;2.21mmol)。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.06-7.87(m,2H),7.37-6.87(m,9H),5.33(dt,J=6.2,12.2Hz,1H),4.12(s,7H),3.86-3.41(m,4H),3.40-3.19(m,3H),2.75(d,J=48.1Hz,3H),2.43-2.01(m,4H),1.75-1.06(m,25H).
实施例20
[9-[[3-[2-叔丁氧基乙烯基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮
Figure BDA0000456023140000461
方法1
将[9-[(3-溴-4-氟-苯基)甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮XXIII(50mg;94微摩尔)在N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)中浆化。向该浆料中加入二环己基甲基胺(60μL;282微摩尔)、叔丁基乙烯基醚(49μL;375微摩尔)和Pd-116(6.2mg;9.4微摩尔)。将混合物在RT搅拌3天。此时间后，用水稀释反应混合物并用有机溶剂萃取，得到产物与其Z-异构体和α-区域异构体一起的溶液。
方法2
将[9-[(3-溴-4-氟-苯基)甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮XXIII(50mg;94微摩尔)加入到四丁基溴化铵(500mg;1550微摩尔)中。向固体混合物中加入四丁基乙酸铵(85mg;282微摩尔)、叔丁基乙烯基醚(49μL;375微摩尔)和乙酸钯(1.1mg;4.7微摩尔)。在90℃随着剧烈搅拌将反应混合物在密封容器中加热。在该温度反应混合物为流动的溶液。18小时后，用水稀释反应混合物并用有机溶剂萃取。用水反萃取有机相若干次，得到产物与其Z-异构体和α-区域异构体一起的溶液。
实施例21
2-[2-氟-5-[[4-(2-二异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-9-基]甲基]苯基]乙醛可如下制备：
Figure BDA0000456023140000471
以与其甲基类似物[3-[[4-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]苯基]甲基]-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]-十一烷-10-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮VII类似的方式，处理[9-[[3-[2-叔丁氧基乙烯基]-4-氟-苯基]甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]-十一烷-4-基]-(2-异丙基噻唑-4-基)甲酮，得到用于下游化学反应的标题化合物的溶液。
方案1
Figure BDA0000456023140000481
方案2
Figure BDA0000456023140000491
方案3
Figure BDA0000456023140000501
方案4
Figure BDA0000456023140000511
方案5
方案6
方案7

Claims (8)

1.制备式II的化合物及其可药用盐的方法，所述式II为：
Figure FDA0000456023130000011
所述方法包括在适合的溶剂中，并在适合的温度，在包括在金属催化剂存在下的氢气的还原条件下，使式III的化合物或其替换盐与式V的化合物反应，从而得到式II的化合物，随后需要时转化为可药用盐，所述式III为：
Figure FDA0000456023130000012
所述式V为：
Figure FDA0000456023130000013
2.制备式II的化合物的方法，所述式II为：
Figure FDA0000456023130000014
所述方法包括在适合的溶剂中，并在碱(当使用中性的母体胺XX时不需要)存在下，使式XX的化合物或它的任何其它适合的替换盐(或中性的母体胺)与式XIV的化合物反应，得到式XIII的化合物，随后脱保护，从而得到式II的化合物，所述式XX为：
所述式XIV为：
Figure FDA0000456023130000021
所述式XIII为：
Figure FDA0000456023130000022
3.制备式II的化合物及其可药用盐的方法，所述式II为：
Figure FDA0000456023130000023
所述方法包括在适合的溶剂中，在碱和碘化物源存在下，使式XVI的化合物与式XXVII的化合物反应，得到式XXVI的化合物；然后在适合的醇溶剂中，在转移氢化条件下并使用纯手性的过渡金属/配体络合物还原式XXVI的化合物，得到式XXV的化合物；然后在适合的溶剂中，在金属催化剂例如钯黑存在下，将式XXV的化合物脱保护，从而得到式II的化合物，随后需要时转化为可药用盐；所述式XVI为：
Figure FDA0000456023130000024
所述式XXVII为：
Figure FDA0000456023130000031
所述式XXVI为：
Figure FDA0000456023130000032
所述式XXV为：
Figure FDA0000456023130000033
4.制备式II的化合物及其可药用盐的方法，所述式II为：
Figure FDA0000456023130000034
所述方法包括在适合的溶剂中，通过加入叔丁基乙烯基醚、金属催化剂或配体/相转移催化剂/碱组合，使式XXIII的化合物反应得到式XXVIII的化合物；然后经由加入适合的酸将式XXVIII的化合物转化为式V的化合物；然后在适合的溶剂中，在氢化条件下，在金属催化剂或基于硼的还原剂存在下，使式V的化合物与式III的化合物或其任何替换盐反应，得到式II的化合物，随后需要时转化为可药用盐；所述式XXIII为：
Figure FDA0000456023130000041
所述式XXVIII为：
Figure FDA0000456023130000042
所述式V为：
所述式III为：
Figure FDA0000456023130000044
5.制备式II的化合物及其可药用盐的方法，所述式II为：
所述方法包括在适合的溶剂中，在碱存在下，使式XX的化合物或其替换盐与式XXIX的化合物反应，得到式XIII的化合物，随后脱保护，得到式II的化合物，随后需要时转化为可药用盐，所述式XX为：
Figure FDA0000456023130000046
所述式XXIX为：
Figure FDA0000456023130000051
所述式XIII为：
Figure FDA0000456023130000052
6.制备式II的化合物及其可药用盐的方法，所述方法包括在适合的溶剂和碱中，使式XXVII的化合物与式XIV的化合物反应，得到式XXV的化合物，随后脱保护，得到式II的化合物，随后需要时转化为可药用盐，所述式XXVII为：
Figure FDA0000456023130000053
所述式XIV为：
所述式XXV为：
Figure FDA0000456023130000061
7.制备式II的化合物及其可药用盐的方法，所述方法包括式III的化合物或它的任何其它适合的替换盐与式V的化合物反应，所述式III为：
Figure FDA0000456023130000062
所述式V为：
8.如本申请表1中所示新颖的中间体化合物。
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