MX2013012484A - Proceso. - Google Patents

Abstract

Se describen rocesos para la preparación del compuesto de fórmula II (ver fórmula) y compuestos intermediarios para su uso en los procesos.

Description

PROCESO I > I DESCRIPCION DE LA INVENCION I! : La presente invención se refiere a procesos para la preparación de compuestos químicos que tienen actividad I MABA e intermediarios para su uso en las preparaciones i El tratamiento de primera línea para una variedad de trastornos pulmonares, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma consiste en él üsjo de broncodilatadores . Los antagonistas del receptor muscarínico (anti -colinérgicos ) son broncodilatadoresj 1 que ejercen su eficacia al reducir el tono colinérgico vJgal , el principal componente reversible de la constricción de las vías respiratorias en la EPOC. Los agonistas I del adrenoceptor ß también son broncodilatadores debido a su i capacidad de antagonizar funcionalmente las respuestas i broncoconstrictoras para varios mediadores, incluyendo í ' acetilcolma . i Además de mejorar la función pulmonar, estos i mejoran la disnea (falta de aire) , calidad de vida, í i . tolerancia al ejercicio y reducen las exacerbaciones. i Varios estudios clínicos han demostrado que i 1 la I ' administración combinada de un anti-colinérgico y ¡ un agonista del adrenoceptor ß2 es más eficaz que cualquiera i de sus componentes individuales (van Noord, J.A., Aumann, i¦ i REF. :244593 I¦ J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse1, B., Mueller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. "Compairison of tiotropium once daily, formoterol twice daily añdj both combined once daily in patients with COPD" , Eur. Respir. J. , vol 26, pp 214-222.) . Una sola molécula que jposea actividad en los receptores muscarínicos y ß2 (MABA) puede proporcionar beneficios adicionales a los pacientes! con EPOC en términos de eficacia y perfil dé efjectos secundarios en comparación con un agente solo. Más aun, una molécula que posea actividad dual también puede ofrecer beneficios en términos de facilidad de uso y cumplimiento por parte del paciente en comparación con la administración conjunta de terapias individuales1. Un agente solo también puede ser beneficioso deáde la perspectiva de la formulación dos compuestos separados, ofreciendo si se combina con otro agente terapéutico, de terapias de i triple acción. j El compuesto de Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y procesos para su preparac se describen en la solicitud de patente PCT, publicación no. WO2009/098448.

Los inventores de la presente han ideado procesos novedosos para la preparación del compuesto de fórmula II.

En un primer aspecto de la invención, los inventores de la del c que comprende hacer reaccionar el compuesto órmula III o cualquier otra sal alternativa del mismó y el compuesto de fórmula V en un disolvente adecuado, por ejemplo, N-metilpirolidinona o dimetilformamida , a una temperatura adecuada, por ejemplo, en el intervalo de 10 a 70 °C y en condiciones reductoras, tal como hidrógeno en presencia de un catalizador de metal tal como Iridio, de forma tal de proporcionar el compuesto de fórmula II .

Los inventores de la presente han descubierto que el uso de aminación reductora catalizada con iridio tal ; como se describe anteriormente proporciona el compuesto de fórmula II con un rendimiento de aproximadamente 70-80%. Esto se compara al rendimiento típico del 30-50% cuando se utilizan condiciones de aminación reductora convencionales tales como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o paladio sobre carbón. Más aun, la calidad del material que se obtiene de la aminación reductora catalizada con iridio es suficiente como para permitir que el compuesto de fórmula I (ver Esquema de Reacción 1 más adelante) se cristalice directamente de la mezcla de reacción luego de que se vuelve acuosa . |¦ El compuesto de fórmula III se prepara a partir del compuesto IV en donde IV se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol , en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso; a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 0 a 70 °C en condiciones reductores, tal como hidrógeno en presenci catalizador de metal. El compuesto de fórmula prepararse utilizando el método descrito en el WO-2009/098448 en el Ejemplo 1 en la página 51.

El compuesto de fórmula V se prepara convenientemente a par sal alter mediante la adición de VI a un ácido adecuado, ! por ejemplo, ácido clorhídrico a una temperatura, por ejemplo, i ; en el intervalo de 10 a 70 °C. ¡ El compuesto de fórmula VI se prepara a partir ¡del compuesto de fórmula VII I , metiltetrahidrofurano; a una temperatura, por ejemplo, I en el intervalo de 10 a 60 °C, mediante la adición de ácido oxálico .

El compuesto de fórmula VII se prepara mediante reacción del compuesto de fórmula VIII | sal alter en donde el compuesto IX en un disolvente adecuado, por ejemplo, met il tetrahidrofurano o dielorómetano ;! en ! presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de sodio o i ¦ trietilamina ; se hace reaccionar con VIII o Villa (después i de la liberación del aldehido precursor VIII mediante ! tratamiento con base, por ejemplo, bicarbonato de sodio) i en presencia de un agente de reducción, por ejemplo, I i i triacetoxiborohidruro de sodio. I i : i ¦ El compuesto de fórmula Villa se prepara a partir ¡del I compuesto de fórmula VIII j i -^ '/X^X ' ! I¦ ' VI II I I ¦ I mediante reacción con metabisulf ito de sodio en i un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol a una temperatura entre O - 70 °C . \, h El compuesto de fórmula VIII se prepara convenientemente utilizando el método descrito en el documento O 2009/098448 en el Ejemplo 47E en la p'ágina 202. I1 El compuesto de fórmula IX se prepara mediante I reacción del compuesto de fórmula X j en un disolvente adecuado, por ejemplo, alephol isopropílico; mediante adición de un ácido adecuado,! por I i ejemplo, ácido clorhídrico en alcohol isopropílico. ! I El compuesto de fórmula X se prepara mediante I' reacción del compuesto de fórmula XI alternativa adecuada del mismo en un disolvente adecuado, por ejemplo, metiltetrahidrofurano; en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina; mediante la adición de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, anhídrido de ácido 2-propanofosfónico (T3P) . 1 El compuesto de fórmula XI puede obtenerse utilizando el proceso descrito en el documento WO-1999/038862 (pagina 37, preparación 4) . ! El compuesto de fórmula XII puede obtenerse de uXi Pharma Tech .

La ruta precedente se ilustra convenientemente ten el Esquema de Reacción 1.

Ruta 2 En un aspecto adicional los inventores de la presente proporcionan un proceso para la preparación del compuesto de fórmula II comprendiendo el proceso hacer reaccionar compuesto de fórmula XX o cualquier otra sal alternativa adecuada (o la ' amina precursora neutra) del mismo con el compuesto de fórmula XIV en un disolvente adecuado, por ejemplo, | N,N-dimetilformamida , N, N-dimetilacetamida , dimetilsulfóxido o 4 -metil-2 -pentanol ; en presencia de una base (no es necesario cuando se utiliza la amina precursora XX, i i neutra), por ejemplo, bis (trimetilsilil) amida de ¡sqdio o carbonato de potasio; a una temperatura, por ejempljo, en el intervalo de 20 a 150°C para proporcionar el compuesto de fórmula XIII con posterior desprotección de forma tal de proporcionar el compuesto de fórmula II. ¡ Los inventores de la presente han descubierto que las benzotiazolonas simples protectores (O, O' u O, permitiendo el aislamiento y la posterior manipulación química. Inesperadamente, los inventores de la re!sente han descubierto que la combinación específica de grupos t- butilo e isopropilo tal como se muestran es I suficientemente estable como para permitir la química ¦ P utilizada en la formación del derivado de epóxido j iy la lí benzotiazolona precursora; puede alcanzarse la post!erior apertura del epóxido y estos grupos protectores I específicos pueden eliminarse fácilmente para permitir la formación del compuesto de fórmula II o su sal I. ' conve XV en un disolvente adecuado, N, -dimetilformamida, ¡ , N- I dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o 4-metil-2-penfcanol I mediante la adición de una base; por ejemplo, I hexametildisilazida de sodio o carbonato de potasio; a| una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 90 °G. | El compuesto de fórmula XIV puede y aislarse a partir del compuesto de fórmula XV XV fórmu 2004/ El compuesto de fórmula XV también puede prepararse a partir del compuesto de fórmula XVI \' ejemplo, H2 o trietilamina/ácido fórmico en presencia de un complejo de ligando/metal homoquiral adecuado, por I ejemplo, [ {S, S) -TsDpen-R (p-cimeno) Cl] en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo o diclorometano a ¡ una temperatura entre 0 y 100°C. j ' I ' El compuesto de fórmula XVI puede prepararse a partir ! del compuesto de fórmula XVII i en un disolvente adecuado, por ejemplo, éter jmetil t-butílico; mediante la adición de una base, por ejemplo, n-but illitio ; a una temperatura, por ejemplo, entre r80 y i 0°C; con posterior adición de un compuesto de cloroácetilo i adecuado, por ejemplo, 2 -cloro-W-metoxi-W-metil acét mida o cloruro de cloroácetilo o puede obtenerse directamente a partir del compuesto de fórmula XIX í (como se describe en los documentos WO-2004/016;601 , ? página 27, preparación 28) . I I¦ El compuesto de formula XVII se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XVIII tetrahidrofurano , mediante la adición de un reactivo' de i bromación electrófila, por ejemplo, N-bromosuccinimida ; a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 0 a 90¡°C.

I : El compuesto de fórmula XVIII se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XIX il- tetrahidrofurano ; mediante adición a una base, j por ejemplo, una combinación de n-butillitio i y diisopropilamina (diisopropilamida de litio) o| t-butillitio; a una temperatura de, por ejemplo, -80 a O^C El compuesto de fórmula XIX se prépara convenientemente utilizando el proceso descrito ení el documento WO 2004/016601 (preparación 9, página 23) . |, I El compuesto de fórmula XX se prépara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXl?i en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo , mediante la adición de un compuesto de yodo hipervaleñte , por ejemplo, [bis (trif luoroacetoxi) yodo] benceno o¡ un i ! agente de oxidación similar para llevar a cabo lo g_ue se conoce como una trasposición de Hofmann; a i!una I temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 9Ó°G; y I tratamiento de la mezcla resultante con un ácido, | por ejemplo, ácido sulfúrico. La sal diclorhidrato se prepara mediante adición de una forma de ácido clorhídricoj, por ejemplo, 15% de ácido clorhídrico en alcohol isoprópílico.

El compuesto de fórmula XXI se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXII en un disolvente adecuado, por ejemplo metánol, mediante la adición de un catalizador de metal1 por ejemplo, 10% Pd/C y bajo atmósfera de hidrógeno. ! El compuesto de fórmula XXII se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXIII XXIII en un disolvente adecuado, por ejemplo acetónitirilo , mediante la adición de acrilamida en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo, diclorobis ( ri-prto-tolilfosfina) paladio (II) [Pd-115] y una basej' por ejemplo, diisopropile ilamina para efectuar lo que se conoce como reacción de Heck . El compuesto de fórmula XXIII se prepara mediante reacción del compuesto de fórmula XXIV alter diclo diiso reduc convenientemente a partir del compuesto de fórmula X en donde las condiciones de reacción adecuadas ; se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula X se prepara convenientemente a partir de la reacción del compuesto de fórmula XI | con el compuesto de fórmula XII se describen anteriormente en la presente. .

El compuesto de fórmula XI puede obtenerse utilizando el proceso descrito en el documento W0- 1999/ 038862 (página 37, preparación 4) . j El compuesto de fórmula XII puede obtenerse de jtfuXi Pharma Tech. Jl El compuesto de fórmula XXIV puede obtenerse de Siigma i¦ Aldrich. G i La ruta precedente se ilustra convenientemente en ; el Esquema de Reacción 2 | ' Ruta 3 De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los inventores de la presente proporcionan un proceso para preparar el compuesto de fórmula II I comprendiendo el proceso hacer reacciona el compuesto de fórmula XVI metil diisopropilamina y una fuente de yoduro, por ejemplo, yoduro de sodio para proporcionar el compuesto de fórmula XXVI i que luego se reduce en un disolvente alcohólico I : adecuado, por ejemplo, alcohol isopropílico; durante jiun tiempo, por ejemplo, durante 1-10 hrs; en condicionesj de hidrogenación por transferencia, por ejemplo, una mezcla de ácido fórmico y trietilamina ; utilizando un complejo! de ligando/metal de transición homoquiral, por ejemplo, [ (S , S) -tet-TsDpen-RuCl] para proporcionar el compuesto jde fórmula XXV ! que luego se desprotege en un disolvente adecuado, I por ejemplo, ácido fórmico en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo negro de paladio, de forma tal de ¦ ' I proporcionar el compuesto de fórmula II. ¡ Los inventores de la presente han descubierto que la protección de bencilo en el compuesto de fórmula XXI es clave para prevenir la formación de impurezas producción del compuesto de fórmula XXVI. Sin quedar restringidos a consideraciones teóricas grupos bencilo, t-butilo e isopropilo son clave i : para proporcionar el volumen necesario alrededor i : del grupo carbonilo adyacente al benzot iazol , ¡ lo i que permite la posterior reducción al compuesto de fórmula XIV para proceder es t ereos e1 ec t i ameht e mediante adición a un catalizador de reducción i ; quiral complejo. Los inventores de la presente creen que la elección de los grupos protectores I ' bencilo, t-butilo e isopropilo es clave, j no I solamente para la reducción, sino para el ensamblaje del anillo benzatiazolona y facilitar la desprotección para formar el compuesto de fórmula II o su sal I. | El compuesto de fórmula XVI se prepara a partir del compuesto de fórmula XVII ¡, en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. |i El compuesto de fórmula XVII se prepara a partir, del compuesto de fórmula XVIII I' en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. j El compuesto de fórmula XVIII se prepara a parti-j del compuesto de fórmula XIX en donde las condiciones de reacción adecuadas se " ' l¡ describen anteriormente en la presente. |! El compuesto de fórmula XIX se prepara convenientemente utilizando el proceso descrito en el documento WO 2004/016601 (preparación 9, página 23) l I El compuesto de formula XXVII se ¡prepara I convenientemente a partir del compuesto de fórmula jXX o cualquier otra sal alternativa adecuada del mismo j(p la I : amina precursora neutra) I : en un disolvente adecuado, por ejemplo, étánol; I mediante la adición de bencilamma, un catalizador de i metal; por ejemplo, iridio en carbonato de calcio; ii sometiéndose luego la mezcla a una hidrogenacióñ ; J'; por ejemplo, 1-10 bares de atmósfera de hidrogenó; a I 1 una temperatura, por ejemplo, 10 a 60 °C. |: í ' El compuesto de fórmula XX se prepara conve en donde las condiciones de reacción adecuadas^ se describen anteriormente en la presente. j El compuesto de fórmula XXI se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXllj en donde las condiciones de reacción adecuadás se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula XXII se prjépara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXÍIl en donde las condiciones de reacción adecuadas se I describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula XXIII se convenientemente mediante reacción del compuestoj'. de fórmula IX ! ; con el compuesto de fórmula XXIV en donde las condiciones de reacción adecuadasj se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula IX se convenientemente a partir del compuesto de fórmula en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. i a con el compuesto de fórmula XII o cualquier otra sal alternativa adecuada del mismo en donde las condiciones de reacción adecuadas' se describen anteriormente en la presente. ; El compuesto de fórmula XI puede obtenerse ut el proceso descrito en el documento O- 1999/ 038862 37, preparación 4) . i El compuesto de fórmula XII puede obtenerse de uXi Pharma Tech. ! I , El compuesto de fórmula XXIV puede obtenerse de Sigma i ; Aldrich. i I · L ruta precedente se ilustra convenientemente en! el Esquema de Reacción 3.

Ruta 4 De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, i I los inventores de la presente proporcionan un proceso para la preparación del compuesto de fórmula II, comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII XXIII en un disolvente adecuado, por ej emplo , 2-met iltetrahidrofurano , N-metilpirolidinona ; mediante la I : adición de éter t-butilvinílico; un catalizador de mjetal , ? por ejemplo, acetato de paladio (II) ; y combinación de ligando / catalizador de transferencia de fase / base por 1 ejemplo, diciclohexilmet il amina, bromuro , de tetrabutilamonio o tetrabut ilacetato de amonio I para proporcionar un compuesto de fórmula XXVIII ¡ XXVIII que luego se convierte en un compuesto de fórmula J v i i mediante adición a un ácido adecuado, por ejemplo, I¦ ácido clorhídrico; a una temperatura, por ejemplo, en el I i intervalo de 10 a 70 °C, que luego se hace reaccionar ] 'con I : el co un I disolvente adecuado, por ejemplo, 2 -metiltetrahidrofurano i ; y/o N-metilpirrolidinona ; en condiciones de hidrogenáción por ejemplo, hidrógeno 1-10 bar; en presencia de un catalizador boro, por ej tal de proporcionar el compuesto de fórmula II . ! I i Los inventores de la presente han descubierto que en el proceso previo, el compuesto de fórmula XXIII actúa como un punto de control en el sentido de que puede ? aislarse como un sólido. Para la posterior reacción?! de Heck, la mayor parte de la bibliografía indica j: que i ¦ predominarán los regioisómeros ramificados que no pueden utilizarse o, en el mejor de los casos, el resultado será una mezcla desfavorable. indica que los éteres productos lineales. Sin I consideraciones teóricas, la posterior facilidad con i : i respecto a la hidrólisis de XXVIII puede permitir un mejor acceso al aldehido V inestable. i i El compuesto de fórmula III se prepjara conve describen anteriormente en la presente.

I i El compuesto de fórmula III también puede prepararse utilizando el método descrito en el documento WO2007027134 i en el Ejemplo 1 en la pagina 47. j I El compuesto de fórmula XXIII se prepara i > I convenientemente mediante reacción del compuesto! de I fórmula IX o cualquier otra sal alternativa adecuada] del I ; mismo I con el compuesto de fórmula XXIV en donde las condiciones de reacción adecuadas' se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula IX se prepara conve descr El compuesto de fórmula X se prepara convenientemente 1 a partir de la reacción del compuesto de formula XI \ . con el compuesto de fórmula XII o cualquier ótrái sal alternativa adecuada del mismo en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. ¦ " II''¡ I ¡ El compuesto de fórmula XI puede obtenerse utilizando i I I el proceso descrito en el documento WO- 1999/038862 (páglina bis (trimetilsilil ) amida de sodio; a una temperatura , J por ejemplo, en el intervalo de 20 a 150 °C para propofcibnar I¦ un compuesto del compuesto de fórmula XIII \\ con posterior desprotección, en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en | la presente, para proporcionar un compuesto de fórmula II. j Los inventores de la presente han descubierto que las i¦ benzotiazolonas simples del tipo XIV necesitan grupos protectores (0, O' u O, N) para aumentar la estabilidad, permitiendo el aislamiento y la posterior manipulación química. Inesperadamente, los inventores de la presente han descubierto que la combinación específica de grupjps t-butilo e isopropilo tal como se muestran , es suficientemente estable como para permitir la química utilizada en la formación del derivado de epóxido Jy la benzotiazolona precursora; puede alcanzarse la posterior apertura del epóxido y estos grupos protectores I específicos pueden eliminarse fácilmente para permitir la formación del compuesto de fórmula II o su sal I.

El compuesto de fórmula XX se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXl' ¡ se describen anteriormente en la presente. | El compuesto de fórmula XXI se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XxJí en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. ompuesto de fórmula XXII se convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXÍ XXIII en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente El compuesto de fórmula XXIII se prepara convenientemente mediante reacción del compuesto de fórmula IX I i con el compuesto de fórmula XXIV en donde las condiciones de reacción adecuadás se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula IX se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula X en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. ' El compuesto de fórmula X se prepara convenientemente a partir de la reacción del compuesto de fórmula XI sal alter en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. ! El compuesto de fórmula XI puede obtenerse utilizando el proceso descrito en el documento O-1999/038862 (págjina 37, preparación 4) . j El compuesto de fórmula XII puede obtenerse de l«JüXi l; Pharma Tech. j! El compuesto de fórmula XXIV puede obtenerse de Sigma Aldrich.

El compuesto de fórmula XXIX se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXX , diclorometano ; en presencia de una base adecuada, p|ór ejemplo, trietilamina; mediante la adición de un agente de tosilación, por ejemplo, cloruro de tosilo o triflato de tosilo; a una temperatura de reacción adecuada,j por ejemplo, -10 a 30°C. |? i ¡ El compuesto de fórmula XXX se prepara - í convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXXÍ en un disolvente adecuado, por ejemplo, terc-butahol ; med ante su adi .ci.ó,n a una solución de AD-mix-PS y i metanosulfonamida en agua; a una temperatura de reacción adecuada, por ejemplo, -10 a 30°C. I i i El compuesto de fórmula XXXI se prepara I I · convenientemente a partir del compuesto de fórmula XVli ; mediante adición a una mezcla de un catalizador j de i paladio, una base y un sintón de vinilo, tal como conocen los expertos en la técnica, para proporcionar j¡ el i : acoplamiento de Heck deseado; por ejemplo, Dicloro [i:l! i bis (di - terc-butilfosfino) ] ferroceno paladio (II) [Pd-ll¡8] , I , carbonato de potasio y 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -2 -vinil - 1 , 3¡, 2 - I dioxaborolano . ', conve en donde las condiciones de reacción adecuadas se i describen anteriormente en la presente. I El compuesto de fórmula XVIII se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XIX : descr convenientemente utilizando el proceso descrito en, el 1 documento WO 2004/016601 (preparación 9, página 23) .

La ruta precedente se ilustra convenientemente en el Esquema de Reacción 5 Ruta 6 i ! ! De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los inventores de la presente proporcionan un proceso para 1 r la preparación del compuesto de fórmula II, comprendiendo í ; el proceso hacer reaccionar el compuesto de fórmula XXVII XXVII con el compuesto de fórmula XIV con posterior desprotección, en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente, para proporcionar un compuesto de fórmula II j.

Los inventores de la presente han descubierto1 que las benzotiazolonas simples del tipo XIV necesitan grupos protectores (O, O' u O, N) para aumentar la estábilidad, permitiendo el aislamiento y la posterior manipulación química. Inesperadamente, los inventores de la presente han descubierto que la combinación específica de grupos t- butilo e isopropilo tal como se muestran suficientemente estable como para permitir la química utilizada en la formación del derivado de epóxidó ¡y la benzot iazolona precursora; puede alcanzarse la posterior apertura del epóxido y estos grupos protectores específicos pueden eliminarse fácilmente para permitir la formación del compuesto de fórmula II o su sal I. \ i Más aun, los inventores de la presente j i han descubierto que el uso de un amina de fórmula XX produce más limpia proporcionando un producto de fórmula XXV mayor rendimiento y/o de mayor pureza. A pesar dé agregar las etapas de bencilación y desbencilación, general y facilidad de aislamiento del fórmula II o su sal puede ser ventajoso con respectó al proceso descrito en el Esquema de Reacción 2 anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula XXVII se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XX o I . cualquier otra sal alternativa adecuada del mismo (o pía amina descr E conve e descr .

El compuesto de fórmula XXI se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXI en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. j ! i El compuesto de fórmula XXII se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XXIII XXIII en donde las condiciones de reacción adecuadas! se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula XXIII se prepara convenientemente mediante reacción del compuesto J de fórmula IX en donde las condiciones de reacción adecuadas se i describen anteriormente en la presente. \ ' i El compuesto de fórmula IX se prepara mediante i reacción del compuesto de fórmula X ¡ ? en donde las condiciones de reacción adecuadas] se j 1 describen anteriormente en la presente. i 1 I ' ' I El compuesto de fórmula X se prepara mediante i reacción del compuesto de fórmula XI ¡ y el compuesto de fórmula XII o cualquier otra sal alternativa adecuada del mismo en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula XI puede obtenerse utilizando el proceso descrito en el documento WO-1999/038862 (página 37, preparación 4) .

El compuesto de fórmula XII puede obtenerse de WuXi Pharma Tech .

El compuesto de fórmula XXIV puede obtenerse de |sigma Aldrich. | El compuesto de fórmula XIV se prepara convenientemente in-situ o se aisla del compuesto de fórmula XV en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. | El compuesto de fórmula XV puede prepararse convenientemente a partir del compuesto de fórmula XVI en donde las condiciones de reacción adecuada's se describen anteriormente en la presente. |j El compuesto de fórmula XVI puede prepararse convenientemente a partir del compuesto de fórmula XvLl en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente I o puede obtenerse directamente a partir del compuesto de fórmula XIX en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. !' El compuesto de fórmula XVII puede prepararse convenientemente a partir del compuesto de fórmula XVÍII j en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula XVIII se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula XIX en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula XIX se prepara convenientemente utilizando el proceso descrito en el documento WO 2004/016601 (preparación 9, página 23) , La ruta precedente se ilustra convenientemente |en el Esquema de Reacción 6 Ruta 7 ! ? En un aspecto adicional de la invención, los inventores de la presente proporcionan un proceso para la preparación del compuesto de fórmula II que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula III o cualquier otra sal alternativa adecuada del mismo y el compuesto de fórmula V en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente.

El compuesto III puede prepararse convenientemente a partir del compuesto XV mediante tratamiento con un agente de aminación, por ejemplo, bis (trimetilsilil) amida de sodio en un diísolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano o metiltetrahidrofurano a una temperatura entre 5-75cG con posterior tratamiento con ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, por ejemplo, alcohol isopropilico a una temperatura entre 5-75°C.

El compuesto de fórmula XV puede prepararse convenientemente a partir del compuesto de fórmula XVI en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente. | conve en donde las condiciones de reacción adecuadas se I describen anteriormente en la presente i o puede obtenerse directamente a partir del compuesto de fórmula XIX I¡ en donde las condiciones de reacción adecuadas'¦ se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula XVII puede prepararse convenientemente a partir del compuesto de fórmula XVIII j; I en donde las condiciones de reacción adecuadas ¡!se i ¦ i describen anteriormente en la presente. 1 I; El compuesto de fórmula XVIII se prepara i convenientemente a partir del compuesto de fórmula XIX se descr El compuesto de fórmula XIX se prepara convenientemente utilizando el proceso descrito el documento WO 2004/016601 (preparación 9, página 23) .

El compuesto de fórmula V se prepara convenientemente a partir del compuesto de fórmula VI o cualquier otra! sal alternativa adecuada del mismo !. en donde las condiciones de reacción adecuadas se describen anteriormente en la presente.

El compuesto de fórmula VI se prepara a partir | del i ; compuesto de fórmula VII ¡ en donde las condiciones de reacción adecuadási se I; describen anteriormente en la presente. j I : El compuesto de fórmula VII se prepara mediante reacción del compuesto de fórmula VIII |; o compuesto Villa sal alternativa adecuada del mismo I ! se descr El compuesto de fórmula VIII se prepara convenientemente utilizando el método descrito en1 el documento WO 2009/098448 en el Ejemplo 47E en la pagina 202. ! El compuesto de fórmula IX se prepara reacción del compuesto de fórmula X : en donde las condiciones de reacción se describen anteriormente en la presente. j El compuesto de fórmula X se prepara mediante reacción del compuesto de fórmula XI i sal alter en donde las condiciones de reacción adecuada's se describen anteriormente en la presente. , El compuesto de el proceso descrito 37, preparación 4) . !! El compuesto de fórmula XII puede obtenerse de |WuXi Pharma Tech . 1 1 1 La ruta precedente se ilustra convenientemente: en el Esquema de Reacción 7. J De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, l : los inventores de la presente proporcionan un proceso jpara la preparación de un compuesto de fórmula lia o Ilb (como se describe a continuación y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, ! I en donde Rl representa un grupo protector adecuado, i por ejemplo, bencilo, tosilo, nosilo, BOC, TMS , FMOC ¡ en donde R2 representa un grupo protector adecuado, por ejemplo, bencilo, BOC, trimetil'aili;ilo, : Ü triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo o fcerc- i : butildifenilsililo . J , en donde R3 y R4 representan un grupo adecuado, por ejemplo, etilo, isopropilo, t-buti i · prenilo, bencilo, trisopropilo sililo, terc-butil dimetil I sililo o terc-butil difenilsililo, ]> utilizando cualquiera anteriormente y utilizando comprenden grupos Rl , R2 , R3 En un aspecto adicional, el compuesto de fórmula : II se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable, | tal I ; como su dicamsilato o fumarato, directamente a partir] ! de la solución en la que se formó mediante la ácido adecuado, por ejemplo, mediante el I solución de met iltetrahidrofurano de II como sé describe 1 previamente y tratamiento con ácido canforsulfónicó . | Intermediarios j ' I Los siguientes compuestos intermediarios j son i novedosos y cada uno representa un aspecto separa!do e independiente de la invención. j Tabla 1 Estructura Nombre Fórmula [9- [ (3-bromo-4-fluoro- XXIII fenil) metil] -l-oxa-4, 9- diazaspiro [5.5] undecan-4 - il] - (2-isopropiltiazol-4- il) metanona 2- [bencil- [2- [2-fluoro- XXVI 5- [ [4- (2-isopropiltiazol-4- carbonil) -l-oxa-4, 9- diazaspiro [5.5] undecan- 9- il] metil] fenil] etil] amino] - 1- (4-terc-butoxi-2- isopropoxi-1 , 3 -benzotiazol- 7-il) etanona [9- [ [3- [2- XXVlI (bencilamino) etil] -4-fluoro- fenil] metil] -l-oxa-4 , 9- diazaspiro- [5.5] undecan- - il] - (2-isopropiltiazol-4- il) metanona [9- [ [3- [ (E) -2-terc- XXVIII, o butoxivinil] -4-fluoro- fenil] metil] -l-oxa-4 , 9- diazaspiro [5.5] undecan-4 - il] - (2-isopropil-tiazol-4- A continuación la invención se ilustrará a taxativo con referencia a la siguiente des específica y los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Sal de ácido 7- [ (IR) -2- [2- [2-f luoro-5 isopropiltiazol-4-carbonil) -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il] metil] fenil] etilamino] -hidroxi-etil] -4 -hidroxi -3H- 1 , 3 -benzot iazol -2 -ona-di [ [ (1S, 4R) -7, 7-dimetil-2 -oxo-norbornan- 1 -il] metanosulfónico] Una solución de ácido [ (1S , 4R) -7 , 7-dimetil-2 roxo- I-norbornan-l-il] metanosul fónico (7.80 g; 33.10 mmol) en agua desionizada (1.5 mL) e isopropanol (11.4 mL) se agitó a TA durante 30 minutos. Luego se agregó una solución bruta de 7- [ (IR) -2- [2- [2-f luoro-5- [ [4- ( 2 - isopropil ti zol -4-carbonil) -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il] metil] fenil] etilamino] -1-hidroxi-etil] -4 -hidroxi- 3 ! 1 , 3 -benzotiazol - 2 -ona II en 2 -met il tetrahidrofurano ¦ i ' (131.20 g a 4.3%p = 5.69 g; 8.50 mmol) y la mezcla; se agitó durante 30 minutos. Se agregó una simientej del compuesto del título I (7 mg) y la mezcla se agitó a1 TA I durante al menos 24 horas. El sólido resultante luego se I recogió por filtración y la torta de filtrado se lavó| con isopropanol (17 mL) luego se secó al vacío a proporcionar el compuesto del título I como blanco (8.58 g a 89.9%p = 7.71 g; 26.48 mmol) . m/z 670.20 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.01 - 7.84 (m, 1 7.67 (m, 1H) , 7.57 - 7.40 (m, 1H) , 7.28 - 7.13 (m, 1H) , 7.08 - 6.93 (m, 1H) , 6.82 - 6.69 (m, 1H) , 5.07 (dt[ J = 7.9, 15.8 Hz, 1H) , 4.54 - 4.22 (m, 2H) , 4.01 - 3.55, (m, 6H) , 3.55 - 3.02 (m, 13H) , 2.77 (d, J = 14.8 Hz , 2H) J¡2.67 - 2.52 (m, 2H) , 2.39 - 2.27 (m, 2H) , 2.27 - 2.10 (m,|;2H), 2.09 - 1.69 (m, 8H) , 1.62 (ddd, J = 4.7, 9.3, 1 . i), Hz , 2H) , 1.54 - 1.23 (m, 8H) , 1.08 (s, 6H) , 0.83 (s, 6H) . j Ejemplo 2 7- [ (IR) -2- [2- [2-fluoro-5- [ [4- (2 - isopropiltiazol -4 carbonil) -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il] metil] fenil] etilamino] - 1-hidroxi - etil] - 4 -hidroxi - 3H 1 , 3 -benzotiazol - 2 -ona L a) a partir de [3 - [ [4 - fluoro- 3(- [2 -metoxivinil] fenil] metil] -7-oxa-3 ,10- j, diazaspiro [5.5] undecan- 10 -il] - (2 - isopropiltiazol -4- I' il)metanona VII |! El recipiente 1 se cargó con ácido clorhídrico (2 M; 5.5 L) y se calentó hasta alcanzar 50 °C con agitapión durante 30 minutos. A esto se agregó una solución de! [3- 53 [ [4-fluoro-3- [2 -metoxivinil] fenil] metil] -7-oxa-3 10-diazaspiro [5.5] undecan- 10 -il ] - (2 - isópropiltiazol ^4 ·÷ il)metanona VII en 2 -metiltetrahidrofurano (10.47 |kg a 16.1%p = 3.56 mol) . La mezcla se agitó a 50 °C durarite 2 horas, luego se enfrió hasta alcanzar 0°C y las s se separaron. La fase acuosa inferior se basificój , con bicarbonato de sodio acuoso (8.0%p; 7.9 L) y se extrajo y colocó en 2 -metiltetrahidrofurano (6.6 L) . La j fase superior se recogió, se secó (sulfato de sodio) |y se III (0.65 Kg; 2.87 mol), 5% iridio en carbonato de calcio (0.59 Kg) , sulfato de sodio (1.05 Kg) y N-metilpi (8.9 L) . La mezcla se agitó durante 20 minutos a TA antes de que se (Recipiente alcanzar 50 con agitación durante 21 horas. La mezcla luego sé enfrió hasta alcanzar TA y se filtró. Al filtrado resultante se cargó 2 -metiltetrahidrofurano (9.8 L) y luego solución acuosa de ácido cítrico (0.5%p 47.2 L) . La mezcla1 se enfrió hasta alcanzar 5°C y se agitó durante 20 minutos antes de filtrarse. Al filtrado se agregó una porción adicional de 2 -metiltetrahidrofurano (9.8 L) y la cla se basificó con solución acuosa de carbonato de potasio (18%p; 2.8 L) y luego se recogió la fase orgánica superior. La fase acuosa inferior luego se extrajo dos veces con 2-metiltetrahidrofurano (9.9 L y 4.9 L) < JlOdas las fases orgánicas se combinaron y se lavaron! 1 con solución acuosa de cloruro de sodio (20%p; 2.3 L) j para proporcionar una solución del compuesto del título II en 2-metiltetrahidrofurano, (8.56 kg a 12.5¾p = 1.07 1.59 mol ) . b) a partir de [3- [ [4 - fluoro- 3- [2-metoxivinil] fenil] metil] -7-oxa-3 ,10-diazaspiro [5.5] undecan- 10 -il] - (2 - isopropiltiazol -4 - | il)metanona; ácido oxálico VI j El recipiente 1 se cargó con [3- [ [4-fluoro-3- [2-metoxivinil] fenil] metil] -7-oxa-3 , 10- |, diazaspiro [5.5] undecan- 10 -il] - (2-isopropiltiazol-4- I ' il) metanona ; ácido oxálico VI (28.70 g; 45. acuoso (2 M; 73 mi) . La mezcla se calentó 40°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió Hasta ¡ ! alcanzar 10°C y se basifico con carbonato de potasio i I acuoso (30%p; 70 mL) y luego se extrajo con1 2-metiltetrahidrofurano (109 mi) . La fase acuosa inferio'r se separó y se extrajo nuevamente con 2-metiltetrahidrofurano (109 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y almacenaron . j í El recipiente 2 (recipiente de hidrogenación) se cargó1 con clorhidrato de 7- [ (IR) -2-amino-l-hidroxi-etil] -4 3H-1, 3-benzotiazol-2-ona III (10.00 g ; 36.35 mmol)',; 5% iridio en carbonato de calcio (7.00 g) y; N-metilpirrolidona (129 mi) . Esta mezcla se agitó duranjte 20 minutos a TA antes de que se agregara la solución del recipiente 1. La mezcla se calentó a 65 °C a 3.9 barg con I agitación durante 22-36 horas. La reacción se enfrió hasta I alcanzar TA y se filtró; la torta de filtrado se lavó1 con una mezcla de 2 -metiltetrahidrofurano y ¡ N- i i durante 10 minutos. La fase acuosa inferior se eliminó y se extrajo dos veces con 2 -metiltetrahidrofurano (2 xjl43 i ; mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron i con i salmuera acuosa (20%p; 72 mL) y luego se concentraron ' al I ' I vacío a 30-35°C para proporcionar una solución ¡del i ' compuesto del título II en 2 -metiltetrahidrofurano (29;8.0 i ' g a 5.41%p = 16.12 g; 24.07 mmol). j m/z C33H41F sOsS2 [M+H] + calculado 670.2528 encontrado 670.2540 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.92 - 7.67 (m, 1H) , 7|.25 -7.01 (m, 2H) , 7.01 - 6.87 (m, 1H) , 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.62 (d, J" = 8.3 Hz , 1H) , 4.71 (dd, J = 4.1, 8.5; Hz , 1H) , 3.97 - 3.32 (m, 8H) , 3.32 - 3.20 (m, 1H) , 3.02 -¡2.62 (m, 6H) , 2.61 - 2.17 (m, 4H) , 1.89 - 1.40 (m, 4H), !l.33 (d, J" = 6.8 Hz, 6H) .

Ejemplo 3 [3- [ [4-fluoro-3- [2 -metoxivinil] fenil] metil] -7-oxa 3,10-diazas iro[5.5] undecan-10-il] - ( 2 - isopropiltiazol -4 -il ) me metox v n en me - -oxa- , - 1 I ; diazaspiro [5.5] undecan- 10 -il] - (2 - isopropiltiazol -4- ¡ ! 1 il) metanona VII (412 g; 0.87 mol) en | 2- I 1 metiltetrahidrofurano (2.5 L) y se calentó hasta alcanjzar 50 °C. A esto se agregó una solución de ácido oxálico (94.3 I ; g; 1.05 mol) en 2 -metiltetrahidrofurano (1.5 ! L) manteniendo la temperatura de la mezcla agitada a BO 'C. 1 I Luego se agregó a la mezcla una simiente del compuesto del i título VI (0.04 g) y la solución luego se enfrió hasta alcanzar 5°C durante 2 horas. Después de agitar toda la noche a 5°C el sólido se filtró y se lavó cón 2-metiltetrahidrofurano (0.8 L) . El sólido luego se ¡! dejó secar al vacío a 50°C hasta obtener un peso constante 1 para proporcionar el compuesto del título VI (mezcla de I; isómeros E y Z) como un sólido blanco (503 g; 0.81 mol) . m/z 474 [M+H]+ NM (400 MHz, CD3OD) d 8.18* (s, 1H) , 7.89 (s, , 7.51† (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 13.1 Hz, 2H> , 4 - 6.98 (m, 1H) , 6.37* (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 6.25† (s, , 5.84† (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 5.38* (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 5 - 3.47 (m, 11H) , 3.47 - 3.01 (m, 9H) , 2.34 - 2.00 (m, , 1.99 - 1.64 (tn, 3H) , 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 8H) , 1.19* J = 8.1 Hz, 1H) . 1 Isómero mayor; *Isómero menor Ejemplo 4 [3- [ [4-fluoro-3- [2-metoxivinil] fenil] metil] -7-oxa-í < 3 , 10 -diazaspiro [5.5] undecan-10-il] - ( 2 - isopropiltiazol -4-il ) metanona 1 a) a partir de 4 - fluoro- 3 - [2 -metoxivinil ] benzaldehiído viii j Se suspendió diclorhidrato de (2-isopropiltiazolL4-il ) - ( 1 -oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-4 - il ) metanona IX (2.50 Kg, 6.46 mol) en 2 -metiltetrahidrofurano (15,1 L) a TA y se trató con hidróxido de sodio acuoso (5 M; B.jÓ L) La mezcla bifásica se agitó durante 20 minutos y las |capas l: acuosa y orgánica se separaron y retuvieron. La | capa acuosa se agitó con 2 -metiltetrahidrofurano (17.5 L) durante 20 minutos y la capa acuosa se separó y descartó. Los extractos orgánicos se combinaron y destilaron a I i presión atmosférica para obtener un volumen fnenor proporcionando un rendimiento cuantitativo dé , (2-isopropiltiazol-4-il) - (l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecari-4-il)metanona como una solución de 2 -metiltetrahidrofurano (1.99 kg; 6.46 mol) . Esto se combinó con una mezcla de 4-fluoro-3 - [2 -metoxivinil] benzaldehído VIII en tolueno jfl.28 kg; 7.11 mol) y se agitó durante al menos 20 minutos antes í ; de agregarse durante 3-4 horas a una suspensión1 de I1 triacetoxiborohidruro de sodio (4.23 Kg; 19.97 mol) en tolueno (22.2 L) a TA. La mezcla resultante se agitó !á TA durante 12 horas .

La mezcla se aplacó y se diluyó cuidadosamente ¡ ; con ácido acético acuoso (50%p; 12.5 L) a TA. La mezcla bifásica se agitó durante 20 minutos y la capa acuosa se i; separó y se retuvo (< 5°C) . La mezcla de reacción sé jlavó adicionalmente con ácido acético acuoso (50%p; 3 x ¡12.5 L) , reteniendo y combinando en cada ocasión los extractos ácidos acuosos. Los extractos ácidos acuosos cómbinkdos luego se diluyeron con 2 -metiltetrahidrofurano (12.lj L) y la mezcla se basificó con solución acuosa de hidróxijdo de sodio (10 M; 39.0 L) a TA hasta obtener un pH > 8.5. La mezcla bifásica resultante se entibió hasta alcanzar| , 33 °C I y se agitó durante 15 minutos antes de que la fase acuosa inferior se separara y descartara. La capa orgánica remanente contenía una mezcla 2:3 de isómeros cis y trans I del compuesto del título VII como una solución en 2-metiltetrahidrofurano (15.19 kg a 18.0%p = 2.73 kg; 5.76 mo1) · I : i : b) a partir de [ [4 - fluoro-3 - [ (E) -2 -metoxivinil] fenil] -hidroxi-metil] sulfoniloxisodio Villa En el recipiente 1, se agitó una suspensiórí: de diclorhidrato de (2-isopropiltiazol-4-il) - (l-oxa-1?41 , 9- I ! diazaspiro [5.5] undecan-4 - il ) metanona IX (16.3 kg,; ¡42.6 mol) en 2 -metiltetrahidrofurano (97.0 kg) a < 30 °C dUrjánte I · 30 minutos antes de tratarse con hidróxido de sodio acuoso (5 M, 35.9 kg) y se agitó durante otros 30 minutos!: La j ! mezcla bifásica resultante se separó y la fase aciiosa I : inferior se extrajo con 2 -metiltetrahidrofurano (43.0 kg) .

Las fases orgánicas combinadas luego se concentraron al vacío hasta que se alcanzó una temperatura de cabezai' de I' destilador de 77-78 °C y el contenido de agua deJ la solución concentrada fue menor que 1.0%p (Karl Fischer) . El recipiente 2 se cargó con [ [4 - fluoro-3 - [ (E)i, - 2 - metoxivinil] fenil] -hidroxi-metil ] sulfoniloxisodió (13.3 kg; 47.0 mol) y tolueno (127.1 kg) bicarbonato de sodio acuoso (ll%p; 308.1 kg) . resultante se agitó a 15-20 °C durante 30 minutos se disolvió todo el material . Las fases luego se y la fase acuosa inferior se extrajo con tolu kg) . Las fases orgánicas luego se combinaron y con salmuera acuosa (29%p; 84.4 kg) . El contenido del recipiente 2 se agregó luego al recipiente 1 con agitación período de al menos 1 hora manteniendo una temperatura' de i i 15-20°C. La mezcla resultante luego se agitó a 15-2;0°C durante 16 horas. La mezcla luego se enfrió hasta alcani!z:ar 0-5°C y se aplacó con ácido acético acuoso (50¾p; 86.9 kg) con agitación durante un período de al menos 45 minutos manteniendo una temperatura < 25 °C. inferior se eliminó y la fase orgánica ácido acético acuoso (50%p; 5 x 86.9 acuosas combinadas luego se agitaron con (86.4 kg) y 2 -metiltetrahidrofurano (70.1 kg) durante '30 i minutos a 15-20 °C. El pH de la fase acuosa se ajustó has't-a alcanzar 7.8-8.5 utilizando hidróxido de sodio acuoso I (40¾p; 78.2 kg) y la mezcla se calentó hasta alcan ¦ z-arI i 30- 35°C y se agitó durante 30 minutos. La f inferior se eliminó y la capa orgánica se ev para verificar la presencia del compuesto del (18.7 kg a 100%p; 39.5 mol) .

XH NMR (400 MHz , DMSO) d 8.00 (s, 2H) , 7.8 7.47 - 6.90 (m, 7H) , 6.42* (d, J = 7.1 Hz , 1H) , = 13.1 Hz, 1H) , 5.31* (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.05 27H) , 2.82 - 2.02 (m, 31H), 2.00 - 0.95 (m, 24H) † Isómero mayor; * Isómero menor Ejemplo 5 Diclorhidrato de (2-isopropiltiazol-4-il) - diazaspiro [5.5] undecan-4 - il ) metanona ! I '< Un recipiente se cargó con clorhidrato de terc-buttil- I 7-oxa-3 , 10-diazaspiro [5.5] undecano-3 -carboxilato XII {4.00 i Kg, 13.66 mol), acido 2-isopropiltiazol-4-carboxxMco (2.41 Kg, 14.08 mol) y 2 -metiltetrahidrofurano (28. Ú IL) . La mezcla se agitó a 5°C y se agregó trietilamina (6.9j!L, 68.19 mol) . A continuación, se agregó anhídrido de ác¾do 2 -propanofosfónico (T3P) en tetrahidrofurano (1.62 M; 10.9 L, 17.66 mol) y la reacción se entibió hasta alcanzar TA y i se agitó durante 1 hora. Se agregó agua (28.0 L) y las capas se separaron. La capa orgánica se retuvo y se lavó con agua (16.0 L) . La capa orgánica luego se concentró a 30°C al vacio hasta obtener -20 L y se diluyó con, alcohol 11 isopropílico (16.0 L) . Luego se repitió este ciclo de I concentración/dilución y una destilación final a 30 *?C al I vacío proporcionó una solución de terc-butil-4- (2 -isopropiltiazol - 4 -carbonil) -l-oxa-4 ,9- ! diazaspiro [5.5] undecano- 9 -carboxilato X en alcohol isopropílico y 2 -metiltetrahidrofurano (-20:1) . Luegjp se agregó una solución de HC1 en alcohol isopropílico ( 5 -| 6 N; 16.2 L; 89.00 mol) y la reacción se calentó a 40°C durante 3 horas . La reacción luego se enfrió hasta alcanzar !?? y se agregó metil terc-butil éter (8.0 L) al recipi Ie'nte durante un período de 1 hora; la mezcla se agitó durante 24 horas. El sólido precipitado sé recogió mediante filtración y se lavó con metil tejrc-bUtil (8.0 L) . El solido luego se secó a 50°C al vacío obtener un peso constante proporcionando el compuest título IX como un sólido blanco (4.61 Kg; 12.05 mol) . m/z C15H24 3O2S [ +H] + calculado 310.1589 encontrado i: 310.1583 I1 I : XH NMR (400 MHz, d6-DMS0) d 9.2 - 8.95 (m, 2.H) , 8.05 (s, 1H) , 3.85 - 3.5 (m, 6H) , 3.32 (m, 1H) , 3.15 - 3.0 | ;(m, 2H) , 3.0 - 2.85 (m, 2H) , 2.0 - 1.90 (m, 2H) , 1.85 - l.60 (m, 2H) , 1.34 (d( J = 6.4 Hz , 6H) .

Ejemplo 6 7- [ (IR) -2- [2- [2-fluoro-5- [ [4- (2-isopropiltiazol÷ carbonil) -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9- il] metil] fenil] etilamino] -1-hidroxi-etil] -4-hidroxi-3H^-1 , 3-benzotiazol-2-ona '; a -2 isopr etil] amino] etil] -4 -f luoro-fenil] metil] -l-oxa-4 ,9- i¦ diazaspiro [5.5] undecan-4 - il] - (2-isopropiltiazol-4- j il) me anona XIII j Una solución de [9- [ [3- [2- [ [ (2R) -2- (4-terc-butQxi-2 I : I i isopropoxi-1 , 3-benzotiazol-7-il) -2 -hidroxi- i ! 1 etil] amino] etil] -4 -f luoro-fenil] metil] -l-oxa-4 ,9- j diazaspiro [5.5] undecan-4-il] - (2-isopropiltiazol-4- J il)metanona XIII (7.00 g; 9.11 mmol) en |i 2 metiltetrahidrofurano (12 mL) se trató con HC1 acuoso . ( i : M; 40 mL; 200.00 mmol) y la mezcla resultante se agit'ó TA durante 16 horas. Después de agregar más 1 2 acidificó hasta alcanzar pH~8 utilizando HC1 acuoso (5 M) í y se extrajo con 2 -metiltetrahidrofurano (2 x 25 mL) ¿ Los extractos orgánicos combinados luego se secaron sobre i sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar una solución del compuesto! del título II en 2 -metiltetrahidrofurano (21.17 g a 18.09¡%p = 3.83 g; 5.71 mmol) . b) A partir de [9- [ [3- [2- [bencil- [ (2R) -2- (4-terc-butoki-2-isopropoxi-1, 3-benzotiazol -7-il) -2-hidroxi-etil] amirio] etil';] -4-fluoro-fenil] metil] -l-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-ilj| - (2- I ; i i isopropiltiazol-4-il) metanona XXV ¡' I : Una solución de [9- [ [3- [2- [bencil- [ (2R) -2- (4-terc-butoi:i-2- i -4- en ácido fórmico (2 mL) se trató con negro de paladio (100 i ; mg, 100%p) y la suspensión resultante se dejó agitar i durante 16 horas. La suspensión luego se filtró yl se evaporó para proporcionar el producto bruto como | un i ; vidrio/resina. La purificación mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH/NH3 , 90/9/1) proporcionó el compuesto del título II como un sólido blanco (60 G µ ) .

Los datos analíticos son tal como se proporc ¦ en el Ej emplo 2.

Ejemplo 7 J1 I [9-[[3-[2- [[(2R)-2- (4-terc-butoxi-2-isopropoxi-l , 3- I benzotiazol-7-il) -2-hidroxi-etil] amino] etil] -4-f luo o-j ¡ ' I fenil] metil] - l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-4 - il] - (21- i isopropiltiazol-4-il) metanona 1 ) - 1- (4 - t cloro-etanol XV (40.0 g; 105.9 mmol) y carbonato}, de i: potasio (29.6 g; 211.7 mmol) en dimetilacetamida (190 jmL) y agua (10 mL) a 55 °C y se agitó durante 4 horas. En el recipiente 2, se agitó una mezcla de sal diclorhidratoj [ de [9- [ [3- (2-aminoetil) -4-fluoro-fenil] metil] -l-oxa-4 , 9- ¡ ' i '· diazaspiro [5.5] undecan-4 - il ] - (2-isopropiltiazol-4- j' i¦ il)metanona XX (62.32 g; 116.5 mmol) , NaOH acuoso ( 2j ' ; 300 mL) y 2 -met il tetrahidrofurano (300 mL) durante minutos. La mezcla bifásica resultante se separó y lamíase calentó hasta alcanzar 80 °C y se agitó durante 16 horas.

Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre metil terc-butil éter (600 mL) y agua (600 mL) ; la fase acuosa "LQ inferior luego se extrajo dos veces con metil éter (2 x 400 mL) . Las fases orgánicas combinadais se agitaron con ácido cítrico acuoso (10%p, 400 mL) y mefcanol (100 mL) para proporcionar una mezcla bifásica. La fase orgánica I i I ! luego se extrajo dos veces con acido cítrico acuoso (10%p, 400| imL) . 15 Las fases de ácido cítrico combinadas se basificaron hasta pH >13-14 utilizando NaOH acuoso (10 M) y se extrajo con 2- metiltetrahidrofurano (3 x 400 mL) para proporcionar una soljición del compuesto del título XIII en 2-metiltetrahidrofurano (ll77i.5 g a 4.4%p = 52.0 g; 67.7 mmol) . I¦ 20 XH N R (400 Hz , d6-DMSO, 90°C) d 7.89 (s, 1H) , 7-2,0 - 7.13 (m, 1H) , 7.13 - 7.07 (m, 1H) , 7.01 (dd, J = 9.1, 14.1 I Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 5.29 (s, 1H) , 4.7lj (s, I 1H) , 3.64 (d, J = 10.9 Hz , 6H) , 3.39 (s, 2H) , 3.30 ¡ (s, 1H) , 2.80 (d, J = 5.8 Hz , 4H) , 2.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 25 2.34 (d, J = 21.9 Hz, 4H) , 1.76 - 1.64 (m, 2H) , 1.60 - 1.48 (m, 2H) , 1.42 (d, J = 6.2 Hz , 6H) , 1.39 15H) .

Ejemplo 8 [9- [ [3- [2- [bencil- [ (2R) -2- (4-terc-butoxi-2 isopropoxi-1 , 3-benzotiazol-7-il) -2-hidroxi-etil] amino] etil] -4 -fluoro-fenil] metil] -l-oxa-4 , diazaspiro [5.5] undecan-4 - il] - ( 2 - isopropiltiazol il ) metanona Una mezcla de ( IR) - 1- (4 - tere-butoxi-2 - isopropoxi-j1 , 3 -benzotiazol-7-il ) -2-cloro-etanol XV (300 mg, 0.87 tnmo'l) y hexametildisilazida de sodio (224 mg, 1.22 mmol .)i|:! se i ¦ disolvió en metilisobutil carbinol (4.5 mL) y se agitó a 60 °C bajo nitrógeno durante 1 hora. Se agregó una solución de [9- [ [3- [2- (bencilamino) etil] -4 - fluoro- fenil] met -!- oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-4 - il] - (2 - isopropiltiazoí-4 -il) -metanona XX (505 mg, 0.92 mmol) y la solución'1 se t! calentó hasta alcanzar 120 °C y se dejó agitar bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta alcanzar TA y se agregó agua (15 mL) y la resultante se extrajo con metil terc-butil éter (2 x, 30 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera saturada (15 mL) luego secarse para proporcionar un aceite se purificó mediante cromatografía en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título XXV como un sólido blanco (430 mg, 0.50 mmol) . ; XH NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90°C) d 7.90 (s, 1H) 6.80 (m, 10H) , 5.27 (dt, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H) , 1H) , 4.74 (t, J- = 6.2 Hz, 1H) , 3.81 - 3.47 (m, 8H) 3.17 (m, 3H) , 2.89 - 2.55 (m, 6H) , 2.43 - 2.07 1.78 - 1.59 (m, 2H) , 1.60 - 1.45 (m, 2H) , 1.41 (d, Hz, 6H) , 1.37 - 1.27 (m, 15H) .

Ejemplo 9 j! (IR) -1- (4- fcerc-butoxi-2-isopropoxi-l , 3 -benzotiázol- 7 -il) -2-cloro-etanol ! Se cargó un recipiente con 1- (4-terc-butoxi-2-isopropoxi-1, 3-benzotiazol-7-il) -2-cloro-etanona XVI (¡2.00 g, 5.44 mmol) y acetonitrilo (20 mL) . Luego el compjlejo mezclado previamente de ácido fórmico (1.54 mL; 40.81 mmol) y trietilamina (3.79 mL; 27.20 mmol) se agregó lentamén e a la mezcla de reacción y la solución resultante se agitó ! TA I : durante 5 minutos. El catalizador [ (S, S) -TsDpen-jRu (p- i i cimeno)Cl] (69 mg, 0.11 mmol y la mezcla se dejó agitar lenta adición de agua (20 minutos provocó la precipitación de un sólido de Icolor I claro. Después de agitar adicionalmente , el sólido se i recogió por filtración; la torta de filtrado se lavó con una mezcla de agua y acetonitrilo (2:1 en volumen; 2 x 5 mLj) . El sólido se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título XV como un sólido amarillo claró (il .78 g; 5.17 mmol) . 1j 1 XH NMR (500 MHz , CDCl3) d = 7.03 (d, J = 8.2 Hz , 1¡ H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 5.43 (sept . , J = 6.2 Hz, 1: H) , 4.97-4.94 (m, 1 H) , 3.77-3.71 (m, 2 H) , 2.92 (d, J J ; 1.6 Hz, 1 H) , 1.43 (d, J = 6.2 Hz , 6 H) , 1.39 (s, 9 H) . ¡i 2 -clo Una solución de n-butillitio en hexanos (1.6 , Q.41 h iL, 0.65 mmol) se agregó por goteo a una solución enfriada i ! previamente (-50°C) de 7 -bromo-4-tere -butoxi- 2 -isopropoxi- 1 , 3-benzotiazol XVII (225 mg, 0.59 mmol) en metil ¡terc-butil éter (2.5 mL) manteniendo una temperatura por de -45°C. La mezcla se dejó entibiar hasta alcanzar y se dejó agitar durante 30 minutos. Una solución cloro-iV-metoxi-iV-metil acetamida (122 mg, 0.89 mmql|) en metil terc-butil éter (2.5 mL) luego se agregó por igoteo manteniendo una temperatura por debajo de -15°C y la mezcla se dejó agitar durante 20 minutos. La reacción luego se aplacó mediante la adición de solución de cloruro de amonio saturado (2.0 mL) y agua 1 (10.0 mL) . La fase acuosa se extrajo con metil terc-butil éter|.(2 x 10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron , se filtraron y se evaporaron para proporcionar un sólido naranja claro. La purificación mediante cromatografía instantánea (isohexano/EtOAc, 95/5 a 90/10) proporcionó el compuesto j del título XVI como un sólido beige (120 mg, 0.35 mmol) . |; XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.75 (d, J = 8.5 Hzf 1H) , 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.46 (hept, J = 6.2 Hz , , 4.79 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.47 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , Ejemplo 11 7 -bromo- 4 - terc-butoxi -2 - isopropoxi- 1 , 3-benzotiazol A una - benzotiazol XVIII (13.6 g, 51.2 mmol) enj 2-metiltetrahidrofurano (300 mL) (11.0 g, 61.4 mmol) . La solución TA durante 16 horas . Se agregó solución de salmuera satlürada (100 mL) y la mezcla se agitó a TA durante 10 minutos. L ¡ fase i i acuosa se separó y se lavó con 2-metiltetrahidrofurano| (100 I mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04)1, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto bruto del título XVII como un aceite marrón. El material se purificó mediante cromatografía en (isohexano/diclorometano, 2:1) para proporcionar el del título XVII como un aceite naranja (11.2 g, 32.6 mmol) I| '.

XH N R (400 MHz, CDC13) d 7.33 - 7.14 (m, 2H) , 6 ] 97 -6.82 (m, 1H) , 5.55 - 5.28 (m, 1H) , 1.57 - 1.25 (m, 15H) .

Este compuesto también se ha sintetizado utilizando 1 , 3 -dibromo-5.5 -dimetilhidantoína como un agente) de brotación en condiciones idénticas .

Ejemplo 12 4 - terc-butoxi - 2 - isopropoxi- 1 , 3 -benzotiazol Una solución de diisopropilamina (2.96 mL, 21.0 mmol' ) en 2-metiltetrahidrofurano (10 mL) se agitó bajo nitrógeno y se enfrió hasta alcanzar -30 °C. Luego se agregó por goteó una solución de n-hexillitio en hexanos (2.3 M, 9.14 mL, 21.0 i cuidadosamente se aplacó con HCl acuoso (IM; 25 mL) y se agito a TA durante 10 minutos . La fase orgánica luego se lavó con solución de salmuera saturada (25 mL) , se secó (MgS04) y se evaporó al | jvacío para proporcionar el compuesto bruto del título XVIlI eolio un aceite naranja amarillento (1.81 g a 79%p = 1.43 g; 5.3 mm'ol) .

H NMR (400 MHz , CDCl3) d 7.35 (dd, J" = 0.9, 7.9 Hz,|!lH), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.04 - 6.93 (m, 1H) , 5.46 (heptjj J = 6.2 Hz, 1H) , 1.52 - 1.26 (m, 17H) .

E emplo 13 [9- [ [3- [2- (bencilamino) etil] -4-fluoro-fenil] metil] ->l†pxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-il] - (2-isopropiltiazol-4- j il) metanona j, Una mezcla de 2- [2-fluoro-5- [ [4- (2-isopropiltiazól-4- carbonil) -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9- 1 il] metil] fenil] acetaldehído V (11.51 g; 25.0 (5.47 mL; 50.0 mmol) , 5% iridio en carbonato y etanol (200 mL) se cargó en un recipiente el contenido se calentó hasta alcanzar 40 °C. durante 16 horas bajo atmósfera de hidrógeno (4 bargj '. El catalizador luego se retiró por filtración y la tor¿a de filtrado se lavó con etanol (50 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida y la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (2-5% metanol y 1% diclorometano) para proporcionar el compuesto del como un aceite amarillo. (13.79 g, 19.0 mmol) m/z 551 [M+H]+ XH R (400 MHz, de-DMSO, 90 °C) : d 7.90 (s, 1 4H) , 7.17 (m, 2H) , 7.09 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 3 3.64 (ancho m, 6H) , 3.39 (s, 2H) , 3.31 (sep, 1H, 2.76 (ancho m, 4H) , 2.31 (ancho m, 5H) , 1.67 (ancho (ancho m, 2H) , 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 6H) Ejemplo 14 [9- [ (3-bromo-4-fluoro-fenil) metil] -l-oxa-4, 9- h I diazaspiro [5.5] undecan-4-il] - (2-isopropiltiazol-4-il) metahon A una suspensión de diclorhidrato de (2-isopropiltia'zol- ¡ I fluoro-benzaldehído (78.88 g, 380.8 mmol) y j luego i triacetoxiborohidruro de sodio (179.7 g, 805.5 mmol)| . La I ! reacción luego se agitó a 20°C durante 18 horas. La mezqla de i reacción luego se lavó con solución de bicarbonato de ¡sodio saturado (3 x 630 mL) . La capa orgánica se separó, se! secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacíojjpara proporcionar el compuesto del título XXIII (211.3 g a 80;%p = 169.0 g; 340.5 mmol). Este material se utilizó en el sigujiente paso sin purificación adicional . j , ¾ NMR (400 MHz, ds-DMS0) d 8.0 (s, 1H) , 7.70 - 7. (m, 1H) , 7.40 - 7.28 (m, 2H) , 3.75 - 3.45 (m, 6H) , 3.31-3. (m, 1H) , 2.70 - 2.43 (m, 6H) , 1.83 - 1.75 (m, 2H) , 1.66 - 1* (m, 2H) 1.34 - 1.31 (d, <J= 6.9 Hz, 6H) .

Ejemplo 15 3- [2-fluoro-5- [ [4- (2-isopropiltiazol-4-carbonil) -1-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il] metil] fenil] prop-2-enamida I una solución de [9 - [ (3 -bromo-4 - fluoro- fenil ) metil] I ! 4 , 9-diazaspi o [5.5] ndecan-4 - il] - (2 - isopropil iazpl I ; 4 - il ) metanona XXIII (211.0 g, 337.5 mmol)j, en acetonitrilo (1.42 L) se agregó acrilamida g, 405.0 mmol) , Pd-115 (12.1 g, 16.9 y diisopropiletilamina (146.2 mL , 843.8 mmol) . cla resultante se calentó hasta alcanzar refl se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se i i concentró (~ 400 mL) y se agregó J 2- i ; meti ltetrahidrofurano (500 mL) . La solución se ext'rajo con HCl acuoso (2 3 x 500 mL) . Las fases acu Iosas i ' combinadas se lavaron con 2 -met iltetrahidrofurano ¡(205 mL) . La fase acuosa se dividió entre j¡ 2-metiltetrahidrofurano (500 mL) y se basificó I con solución acuosa de hidróxido de sodio (10 M, 152 mL) .

La fase orgánica se separó y la fase acuosa se con 2 -met iltetrahidrofurano (200 mL) . Las orgánicas combinadas se concentraron al vac proporcionar el compuesto del titulo XXII (21 73% =154.4 g ; 317.3 mmol) . Este material se uti el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz , CDCl3) d 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 1H) , 7.53 - 7.49 (m, 1H) , 7.45 - 7. 1H) , 6.99 - 6.94 (t, J = 9.84 Hz , 1H) , 6.57-6.5 = 15.9 Hz, 1H) , 5.90 - 5.70 (m, 2H) , 3.91 - 3 9H), 2.67 - 2.45 (m, 4H), 1.98 - 1.94 (m, 2H), 1.92 -1-55 (m, 2H) 1.34 - 1.31 (d, J" = 6.9 Hz , 6H) . !; 3- [2-f luoro-5- [ [4- (2 - isopropil tiazol -4 -carbonil ) -jl-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9- \ il] metil] f enil] propanamida I ' A una solución de 3 - [2 - f luoro- 5 +¦ [ [¡4- (2 -i sopropil tiazol -4 -carbonil) -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] ! undecan-9-il] metil] fenil]prop-2-enamida XXII (211.5 g a = 154.4 g; 317.3 mmol) en metanol (1.54 L) se agregó 10% Pd/C 72 g, 29.8 mmol) . La mezcla luego se agitó bajo hidrógeno (4. g) durante 12 horas a TA. La mezcla de reacción se filtró se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del títuljq XXI (171.0 g a 87%p = 148.8 g; 304.5 mmol) . j ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.75 (s, 1H) , 7.45-7.29 (m, I ' 1H) , 7.06 - 6.98 (m, 1H) , 6.91-6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.35 - 5.22 (m, 1H) , 3.95 - 3.20 (m, 10H) , 2.96 - 2.85 (m, 2H) , 2.62 - 2.31 (m, 6H) , 1.86 - 1.65 (m, 4H) , 1.34 - 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6??)? .

Ejemplo 17 Sal diclorhidrato de [9- [ [3- (2-aminoetil) -4-fíüoro-fenil] metil] -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-4- il] - (2- j i isopropiltiazol-4-il) metanona | A una solución de 3- [2-fluoro-5- [ [4- (2-isopropiltiazól-4-carbonil) -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9- il] metil] fenil] propanamida XXI (171.0 g a 87%p = 148 L 8 g; 304.4 mmol) en acetonitrilo (856 mL) se agregó por gotejo una solución de PhI(OOCCF3)2 (202.5 g, 457.0 mmol) en acetonitrilo (513 mL) durante un período de 20 minutos a 10 °C. La mezcla resultante se entibió hasta alcanzar TA y se agitó durante 2 horas. Luego se agregó a la mezcla de reacción una solución respectivamente) . La capa acuosa se basificó adicionalmente con solución acuosa de hidróxido de sodio (10 M; 60 mL) antes extraerse adicionalmente con 2-metiltetrahidrofurano (2 342 mL) . Las capas orgánicas combinadas luego se recogieron , y se secaron sobre sulfato de sodio. La solución orgánica resultante se diluyó con isopropanol (867 mL) y se agregó una solución de HCl en isopropanol (5-6 M; 184 mL) . La m zcla luego se agitó durante 16 horas a TA. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío a 50 °C hasta obtener un peso constante proporcionando el compuesto del título XX como un sólido blanco (97.0 g a 92%p = 89.2 g; ¡167.0 mmol) . J ¾ MR (400 MHz, D20) d 7.67 (s, 0.7H), 7.64 (s, 0.3H), 7.37 - 7.27 (m, 2H) , 7.17-7.11 (m, 1H) , 4.81-4.48 (,m, 2H) , 4.20-4.16 (m, 2H) , 3.77 - 3.42 (m, 7H) , 3.29 - 2.85 (m, 10H) , 2.12 - 2.02 (m, 2H) , 1.80 - 1.75 (bs, 1H) , 1.28 - 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . I Ejemplo 18 j [9- [ [3- [2- [bencil- [ (2R) -2- (4-terc-butoxi-2 -isopropoxi- 1, 3-benzotiazol-7-il) -2-hidroxi-etil] amino] etil] -4-fluojro-fenil] metil] -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-il] - (2- | isopropiltiazol-4-il) metanona puede prepararse cómo se describe a continuación.

Una mezcla de 2- [bencil- [2- [2 -fluoro-5» [ [14- (2· isopropiltiazol-4-carbonil) -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il] metil] fenil] etil] amino] -1- (4-butoxi-2-isopropoxi-l, 3-benzotiazol-7-il) etanona en un disolvente alcohólico adecuado se hidrogena utilizando un complejo de ligando/metal de transición homoquiral . La filtración y evaporación proporcionarán el compuésto del título XXV con alta pureza enatiomé ica . j; Ejemplo 19 2- [bencil- [2- [2-fluoro-5- [ [4- (2-isopropiltiazol-4Í carbonil) -l-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9- j, il] metil] fenil] etil] amino] -1- (4-terc-butoxi-2-isopropoxi-1 , 3 -benzotiazol -7 -il) etanona I Una solución de [9 - [ [3 - [2 - (bencilamin ) eti Ijl] -4 -fluoro-fenil]metil] -l-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4-il] - (2-isopropiltiazol-4-il) metanona XXVII (2.18 g, 3.95 j j mmol) se disolvió en iV-metilpirrolidinona (12.3 mL) y se agitó a TA bajo nitrógeno durante 10 minutos. A la solución resultante se agregó una solución de l-( -Cerc- I ; butoxi -2 - isopropoxi- 1 , 3 -benzotiazol - 7- il ) -2 -cloro-e anona XVI (1.23 g, 3.60 mmol) en N-metilpirrolidinona (6.ll mL), 11 luego diisopropilamina (2.51 mL, 14.4 mmol) y yoduro de sodio (0.06 g, 0.4 mmol) . La mezcla se dejó agitar ,a TA durante 72 horas, lo que resultó en una solución naranja i amarillenta. La mezcla se dividió entre agua (30 mL) j y 2- I metiltetrahidrofurano (75 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 2 -metiltetrahidrofurano (2 x 75 mL) . Las fases orgánicas combinadas luego se layaron I con solución de salmuera saturada (75 mL) y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-2% metanol en acetato de etilo) y proporcionó el compuesto del titulo XXVI como blanco (1.90 g; 2.21 mmol) .

XH NMR (500 Hz, d6-DMSO) d 8.06 - 7.87 (m - 6.87 (m, 9H) , 5.33 (dt, J = 6.2, 12.2 Hz , 1H 7H) , 3.86 - 3.41 (m, 4H) , 3.40 - 3.19 (m, 3H) , 2.75 (d, J = 48.1 Hz, 3H) , 2.43 - 2.01 (m, 4H) , 1.75 - 1.06 (m, 25H) .

Ejemplo 20 j ; [9- t [3- [2-terc-butoxivinil] -4-fluoro-fenil] metil] -j Il'-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-4 - il] - (2 - isopropiltiázoí -4 - I; il ) metanona ! XXVIII Método 1 Se suspendió oxa-4, 9-diazaspiro [5 il)metanona XXIII (5 (1.0 mL) . A la suspensión se agregó diciclohexiímetil amina (60 µ]..; 282 µ?t???) , terc-butilvinilo éter (49 µLj;l 375 µ?t???) y Pd-116 (6.2 mg; 9.4 µp???) . La mezcla se agitó l TA I durante 3 días. Después de este tiempo la reacción se diluyó con agua y se extrajo con un disolvente orgánico para proporcionar una solución del producto junto ccjn su isómero Z y el regioisómero a. j j Método 2 I Se agregó [9- [ (3-bromo-4-fluoro-fenil) metil] -l oxa- 1 4, 9-diazaspiro [5.5] undecan-4 - il] - ( 2 -isopropiltiazol-4 - j il)metanona XXIII (50 mg; 94 µ????) a bromuroj de I : tetrabutilamonio (500 mg; 1550 µp???) . A la mezcla sólida se agregó tetrabutilacetato de amonio (85 mg; 282 µ?t???) , í ; terc-butilvinilo éter (49 µ???; 375 pmol) y acetato; de paladio (1.1 mg,- 4.7 raol) . La reacción se calentó en un I: recipiente sellado a 90 °C con agitación vigorosa. A esta I ' temperatura la reacción era una solución móvil . Después de I 18 horas la reacción se diluyó con agua y se extrajopcon un disolvente orgánico. La fase orgánica se extrajo nuevamente varias veces con agua, proporcionando 'una solución del producto junto con su isómero Z |y el regioisómero a.

Ejemplo 21 I 1 2- [2-fluoro-5- [ [4- (2 - isopropiltiazol -4-carbonil ) -jí-oxa-4 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-9- | \ il] metil] fenil] acetaldehído puede prepararse cómo; se describe a con inuación. ! Una solución de [9- [ [3 - [2 - erc-butoxivinil] -4-fluoro-fenil] metil ] - l-oxa-4 , 9-diazaspi o [5.5] ndecan-4 - il] - (2 isopropiltiazol -4 - il ) metanona se trata en forma análoga a su análogo de metilo, [3 - [ [4 - fluoro- 3;- [2 -metoxivinil] fenil] metil] -7-oxa-3 ,10- I diazaspiro [5.5] undecan-10-il] - (2-isopropiltiazol-4- j il) metanona VII, para obtener una solución del compuesto del título para su uso en procesos químicos posteriorejs .

Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 4 squema de Reacción 7 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención reclama como propiedad lo contenido reivindicaciones :

1. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizados porque hacer reaccionar el compuéstíp de fórmula III o una sal alternativa del mismo y el compuesto de fórmula V en un disolvente adecuado y a una temperatura adecuada en condiciones reductoras que comprenden hidrógeno en presencia de un catalizador de metal dé forma tal que se proporcione el compuesto de fórmula II con la posterior conversión en una sal farmacéut camente j aceptable según sea necesario. |

2. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula II caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula XX o cualquier otra sal alternativa adecuada (o la amina precursora neutra) del mismo con el compuesto de fórmula XIV en un disolvente adecuado y en presencia de una base (esto no es necesario cuando se utiliza la jámina precursora XX neutra) para proporcionar el compuesjto de fórmula XIII con posterior desprotección de forma tal qué se proporcione el compuesto de fórmula II. ¡

3. Un proceso para la preparación del compués'to de fórmula II , caracterizados porque comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula XVI i y una fuente de yoduro para proporcionar el compuesto de fórmula XXVI que luego se reduce en un disolvente alcohólico adecuado en condiciones de hidrogenación por transferencia y utilizando un complejo de ligando/metal homoquiral para proporcionar el compuesto de que luego se desprotege en un disolvente adecuado en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo negro de paladio, de forma tal que se proporcione el compuesto de fórmula II con posterior conversión en una j sal farmacéuticamente aceptable según sea necesario. ¡

4. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula II caracterizados porque comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII en un disolvente adecuado, mediante la adición de éter t-butilvinílico ; un catalizador de metal o combinación de ligando / catalizador de transferencia de fase / base para proporcionar un compuesto de fórmula XXVIII que luego se convierte en un compuesto de fórmula' V mediante adición a un ácido adecuado que luego se hace reaccionar con el compuesto de fórmula III I acep a e seg n sea necesar o. ¡

5. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula II y sales f rmacéuticamente aceptables del mjismo, caracterizados porque comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula XX o una sal alternativa del mismo con el compuesto de fórmula XXIX

6. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizados porque comprenden hacer reaccionar el compuesto de fórmula XXVII con el compuesto de fórmula XIV en un disolvente y base adecuados para proporcionar compuesto de fórmula XXV I : con posterior desprotección, para proporcionar un compuesto de fórmula II y con posterior conversión en ; una sal farmacéuticamente aceptable según sea necesario. |'

7. Un proceso para la preparación del compuestjó de fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables del mLsmo caracterizado porque comprende hacer reaccionarI1 el compu adecu y el compuesto de fórmula V se descr