KR20140045380A

KR20140045380A - 방법

Info

Publication number: KR20140045380A
Application number: KR1020137032749A
Authority: KR
Inventors: 네일 반웰; 필립 콘월; 던컨 마이클 길; 가레쓰 피. 호웰; 레베카 엘리자베쓰 메도우즈; 에릭 메리필드; 크리스토퍼 윌리엄 미첼; 안디아판 무루간; 필립 오'키프; 자카리야 모하메드 파텔; 제임스 배리 로즈; 존 싱글톤; 제인 위드날
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2014-04-16
Also published as: IL229126A0; US20140364601A1; JP2014520075A; CN103649060A; US20160002261A1; WO2012156693A1; RU2013148907A; MX2013012484A; GB201107985D0; EP2707362A1; AU2012257630A1; SG194631A1; CA2835237A1; BR112013028789A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법 및 그러한 방법에 사용하기 위한 중간체 화합물에 관한 것이다.
<화학식 II>

Description

방법 {PROCESS}

본 발명은 MABA 활성을 갖는 화학적 화합물의 제조 방법 및 그러한 제조에 사용하기 위한 중간체에 관한 것이다.

만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 천식을 비롯한 각종 폐 질환을 위한 일선의 치료는 기관지확장제를 사용하는 것으로 이루어진다. 무스카린(Muscarinic)-수용체 길항제(항콜린제)는 COPD에서 기도 협착의 주요한 가역적 요소인 미주신경 콜린성 긴장을 감소시켜 그의 효능을 나타내는 기관지확장제이다. β-아드레날린수용체 효능제는 또한 아세틸콜린을 비롯한 다양한 전달물질에 대한 기관지수축제 반응을 작용적으로 길항시키는 능력으로 인하여 기관지확장제가 된다.

폐 기능을 개선시키는 것 이외에, 이들 작용제는 호흡곤란(숨이 참), 삶의 질, 운동 내성을 개선시키며 악화를 감소시킨다. 다수의 임상 실험에 의하면, 항콜린제 및 β₂-수용체 효능제의 조합 투여가 각각의 성분보다 더 효과적인 것으로 입증되었다. 문헌 [van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. "Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD", Eur. Respir. J., vol 26, pp 214-222]. 무스카린 및 β₂-수용체(MABA)에서의 활성 보유 단일 분자는 단일 약물에 비하여 효능 및 부작용 프로파일의 면에서 COPD 환자에게 추가의 잇점을 제공할 수 있다. 게다가, 2중 활성 보유 분자는 또한 단일 요법의 동시투여에 비하여 사용 용이성 및 환자의 적응면에서 잇점을 제공할 수 있다. 단일 약물은 또한 2종의 별개의 화합물에 비하여 제제의 면에서 잇점이 될 수 있으며, 또한 3중 작용 요법의 경우 또다른 치료제와 조합할 경우의 잠재성도 제공한다.

화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제조 방법은 PCT 특허 출원 공보 번호 WO2009/098448에 개시되어 있다.

본 발명자들은 본 발명에 이르러 하기 화학식 II의 화합물의 신규한 제조 방법을 개발하였다.

<화학식 II>

경로 1

본 발명의 제1의 측면에서, 본 발명자들은 적합한 용매, 예를 들어 N-메틸피롤리디논 또는 디메틸포름아미드 중에서 적합한 온도, 예를 들어 10℃ 내지 70℃ 범위내에서 수소와 같은 환원성 조건하에서 이리듐과 같은 금속 촉매의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염 및 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 V>

본 발명자들은 상기와 같은 이리듐 촉매화 환원성 아미노화 반응의 사용이 화학식 II의 화합물을 약 70-80%의 수율로 제공한다는 것을 밝혀냈다. 이는 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 목탄상 팔라듐과 같은 표준 환원성 아미노화 조건의 사용시 통상적으로 30-50%의 수율과 비교된다. 게다가, 이리듐 촉매화 환원성 아미노화 반응으로부터 얻은 물질의 품질은 화학식 I의 화합물(하기 반응식 1 참조)이 수성 후처리 후의 반응 혼합물로부터 직접 결정화되도록 하기에 충분하다.

화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물로부터 생성되며, 화합물 IV는 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 산, 예를 들어 수성 염산의 존재하에, 예를 들어 0℃ 내지 70℃ 범위내의 온도에서 수소와 같은 환원성 조건하에서 금속 촉매의 존재하에 용해된다. 화학식 IV의 화합물은 WO 2009/098448의 제51면의 실시예 1에 개시되어 있는 방법을 사용하여 생성될 수 있다:

<화학식 IV>

화학식 V의 화합물은 예를 들어 10℃ 내지 70℃ 범위내의 온도에서 화학식 VI의 화합물을 적합한 산, 예를 들어 염산에 첨가하여 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염으로부터 간편하게 제조된다:

<화학식 VI>

화학식 VI의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 메틸 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 10℃ 내지 60℃ 범위내의 온도에서 옥살산의 첨가에 의하여 하기 화학식 VII의 화합물로부터 제조된다:

<화학식 VII>

화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 하기 화학식 VIIIa의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염과 반응시켜 생성되며, 여기서 적합한 용매, 예를 들어 메틸 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서 염기, 예를 들어 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물을 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 (염기, 예를 들어 중탄산나트륨을 사용한 처리에 의하여 하기 화학식 VIII의 모 알데히드의 유리후) 하기 화학식 VIII 또는 하기 화학식 VIIIa의 화합물과 반응시킨다:

<화학식 VIII>

<화학식 VIIIa>

<화학식 IX>

화학식 VIIIa의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 0℃ 내지 70℃의 온도에서 메타중아황산나트륨과의 반응에 의하여 하기 화학식 VIII의 화합물로부터 제조된다:

<화학식 VIII>

화학식 VIII의 화합물은 WO 2009/098448의 제202면의 실시예 47E에 개시된 방법을 사용하여 간편하게 제조된다.

화학식 IX의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 이소프로필 알콜 중에서, 이소프로필 알콜 중의 적합한 산, 예를 들어 염산의 첨가에 의하여 하기 화학식 X의 화합물의 반응에 의하여 제조된다:

<화학식 X>

화학식 X의 화합물은 커플링 시약, 예를 들어 2-프로판포스폰산 무수물(T3P)의 첨가에 의하여 적합한 용매, 예를 들어 메틸 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 하기 화학식 XI의 화합물 및 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염의 반응에 의하여 제조된다:

<화학식 XI>

<화학식 XII>

화학식 XI의 화합물은 WO1999/038862(제37면의 제조예 4)에 기재된 방법을 사용하여 얻을 수 있다.

화학식 XII의 화합물은 우시 파마 테크(WuXi Pharma Tech)로부터 입수할 수 있다.

상기 경로는 하기 반응식 1에서 간편하게 예시되어 있다.

경로 2

추가의 측면에서, 본 발명자들은 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 4-메틸-2-펜탄올 중에서 염기(하기 화학식 XX의 중성, 모 아민을 사용하는 경우는 필요치 않음), 예를 들어 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 탄산칼륨의 존재하에, 예를 들어 20℃ 내지 150℃ 범위내의 온도에서 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염(또는 중성, 모 아민)을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 생성한 후, 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 II>

<화학식 XX>

<화학식 XIV>

<화학식 XIII>

본 발명자들은 타입 XIV의 단순 벤조티아졸론은 단리 및 차후의 화학적 조작을 가능케 하는 안정성을 증가시키기 위하여 보호기(O,O' 또는 O,N)를 필요로 한다는 것을 밝혀냈다. 본 발명자들은 예상밖으로, 제시된 바와 같은 t-부틸 및 이소프로필 기의 특정한 조합이 모 벤조티아졸론 및 에폭시드 유도체의 형성에 사용되는 화학을 가능케 하기에 충분히 안정하며; 차후의 에폭시드 개환이 달성될 수 있고, 이들 특정한 보호기는 쉽게 제거되어 화학식 II의 화합물 또는 그의 화학식 I의 염의 형성을 가능케 할 수 있다는 것을 밝혀냈다.

화학식 XIV의 화합물은 예를 들어 20℃ 내지 90℃ 범위내의 온도에서 적합한 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 4-메틸-2-펜탄올 중에서 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 탄산칼륨의 첨가에 의하여 하기 화학식 XV의 화합물로부터 간편하게 제조되고, 계내에서 사용된다:

<화학식 XV>

화학식 XIV의 화합물은 WO 2004/016601(제28면의 제조예 30)에 기재된 방법에 의하여 하기 화학식 XV의 화합물로부터 제조 및 단리될 수 있다:

<화학식 XV>

화학식 XV의 화합물은 WO 2004/016601(제27면의 제조예 29)에 개시된 방법을 사용하여 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다:

<화학식 XVI>

화학식 XV의 화합물은 또한 적합한 금속/호모키랄 리간드 착물, 예를 들어 [(S,S)-TsDpen-Ru(p-시멘)Cl]의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수소 공급원, 예컨대 H₂ 또는 트리에틸아민/포름산을 사용한 처리에 의하여 하기 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다:

<화학식 XVI>

화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 메틸 t-부틸 에테르 중에서, 예를 들어 -80℃ 내지 0℃의 온도에서 염기, 예를 들어 n-부틸리튬의 첨가에 이어서 적합한 클로로아세틸 화합물, 예를 들어 2-클로로-N-메톡시-N-메틸 아세트아미드 또는 염화클로로아세틸의 첨가에 의하여 제조될 수 있거나:

<화학식 XVII>

; 또는

하기 화학식 XIX의 화합물로부터 직접 얻을 수 있다:

<화학식 XIX>

(WO 2004/016601의 제27면의 제조예 28에 기재된 바와 같음).

화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 0℃ 내지 90℃ 범위내의 온도에서 친전자성 브로민화 시약, 예를 들어 N-브로모숙신이미드의 첨가에 의하여 간편하게 제조된다:

<화학식 XVIII>

화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸-테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 -80℃ 내지 0℃의 온도에서 염기, 예를 들어 n-부틸리튬 및 디이소프로필아민(리튬 디이소프로필아미드) 또는 t-부틸리튬의 조합에 첨가하여 간편하게 제조된다:

<화학식 XIX>

화학식 XIX의 화합물은 WO 2004/016601(제23면의 제조예 9)에 개시된 방법을 사용하여 간편하게 제조된다.

화학식 XX의 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서, 예를 들어 20℃ 내지 90℃ 범위내의 온도에서 호프만(Hofmann) 재배열로서 공지된 반응을 실시하기 위하여 초고가(hypervalent) 아이오딘 화합물, 예를 들어 [비스(트리플루오로아세톡시)아이오도]벤젠 또는 유사한 산화제의 첨가 및 산, 예를 들어 황산을 이용한 생성 혼합물의 처리에 의하여 간편하게 제조된다:

<화학식 XXI>

디히드로클로라이드 염은 이소프로필 알콜 중의 염산, 예를 들어 15% 염산의 형태의 첨가에 의하여 제조된다.

화학식 XXI의 화합물은 하기 화학식 XXII의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 금속 촉매, 예를 들어 10% Pd/C의 첨가 및 수소 분위기에의 적용에 의하여 간편하게 제조된다:

<화학식 XXII>

화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 금속 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리-오르토-톨릴포스핀)팔라듐(II)[Pd-115] 및 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재하에 아크릴아미드의 첨가에 의하여 헥(Heck) 반응으로 공지된 반응을 실시하여 간편하게 제조된다:

<화학식 XXIII>

화학식 XXIII의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재하에 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 첨가에 의하여 하기 화학식 XXIV의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염과 반응시켜 제조된다:

<화학식 XXIV>

<화학식 IX>

화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물로부터 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 X>

화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XI>

<화학식 XII>

화학식 XI의 화합물은 WO 1999/038862(제37면의 제조예 4)에 기재된 방법을 사용하여 얻을 수 있다.

화학식 XII의 화합물은 우시 파마 테크로부터 입수할 수 있다.

화학식 XXIV의 화합물은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 입수할 수 있다.

상기 경로는 하기 반응식 2에 간편하게 예시한다.

경로 3

본 발명의 추가의 측면에 의하면, 본 발명자들은 적합한 용매, 예를 들어 N-메틸피롤리디논 중에서 염기, 예를 들어 디이소프로필아민 및 아이오다이드 공급원, 예를 들어 아이오딘화나트륨의 존재하에 하기 화학식 XVI의 화합물을 하기 화학식 XXVII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXVI의 화합물을 생성한 후, 이를 적합한 알콜성 용매, 예를 들어 이소프로필 알콜 중에서, 예를 들어 1 내지 10 시간에 걸쳐 전달 수소화 조건, 예를 들어 포름산 및 트리에틸아민의 혼합물하에 호모키랄 전이 금속/리간드 착물, 예를 들어 [(S,S)-teth-TsDpen-RuCl]을 사용하여 환원시켜 하기 화학식 XXV의 화합물을 생성한 다음, 이를 적합한 용매, 예를 들어 포름산 중에서 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 블랙의 존재하에 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 II>

<화학식 XVI>

<화학식 XXVII>

<화학식 XXVI>

<화학식 XXV>

본 발명자들은 화학식 XXI의 화합물에서의 벤질 보호가 화학식 XXVI의 화합물의 보호에서 불순물 형성을 방지하는 핵심사항이라는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이론적 고려사항에 의하여 한정하고자 하는 것은 아니나, 벤질, t-부틸 및 이소프로필 기는 벤조티아졸에 인접하게 위치하는 카르보닐 기의 주위에서 필수 벌크를 제공하며, 화학식 XIV의 화합물로의 차후의 환원을 실시하여 착물 키랄 환원 촉매로의 첨가에 의하여 입체선택적으로 진행되도록 하는 핵심사항이다. 본 발명자들은 환원을 위해서 뿐만이 아니라, 화학식 II의 화합물 또는 그의 화학식 I의 염을 형성하기 위한 벤자티아졸론 고리의 집합 및 탈보호의 용이성을 위해서, 보호기인 벤질, t-부틸 및 이소프로필 기의 선택이 핵심사항이라는 것을 믿는다.

화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물로부터 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XVII>

화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XVIII>

화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물로부터 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XIX>

.

화학식 XXVII의 화합물은 화학식 XX의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염(또는 중성, 모 아민)으로부터 적합한 용매, 예를 들어 에탄올 중에서, 벤질아민, 금속 촉매, 예를 들어 탄산칼슘상의 이리듐의 첨가에 이어서, 혼합물을 예를 들어 10℃ 내지 60℃의 온도에서, 예를 들어 1 내지 10 bar의 수소 분위기에 적용하여 간편하게 제조된다:

<화학식 XX>

화학식 XX의 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물로부터 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XXI>

화학식 XXI의 화합물은 하기 화학식 XXII의 화합물로부터 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XXII>

화학식 XXII의 화합물은 하기 화학식 XXIII의 화합물로부터 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XXIII>

화학식 XXIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XXIV의 화합물과 반응시켜 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 IX>

<화학식 XXIV>

<화학식 X>

화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염과 반응시켜 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XI>

<화학식 XII>

화학식 XXIV의 화합물은 시그마 알드리치로부터 입수할 수 있다.

상기 경로는 하기 반응식 3에 간편하게 예시되어 있다.

경로 4

본 발명의 추가의 측면에 의하면, 본 발명자들은 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란, N-메틸피롤리디논 중에서 t-부틸비닐 에테르; 금속 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐(II); 및 리간드/상 이동 촉매/염기 조합, 예를 들어 디시클로헥실메틸 아민, 브로민화테트라부틸암모늄 또는 아세트산테트라부틸암모늄의 첨가에 의하여 하기 화학식 XXIII의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 생성한 후, 이를 예를 들어 10℃ 내지 70℃ 범위내의 온도에서 적합한 산, 예를 들어 염산에 첨가하여 하기 화학식 V의 화합물로 전환시킨 다음, 이를 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 및/또는 N-메틸피롤리디논 중에서, 예를 들어 수소 1-10 bar의 수소화 조건하에서 금속 촉매 또는 붕소계 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 화학식 III의 화합물 또는 그의 임의의 대안적 염과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 XXIII>

<화학식 XXVIII>

<화학식 V>

<화학식 III>

본 발명자들은 상기 방법에서 화학식 XXIII의 화합물이 고체로서 단리될 수 있는 조절 포인트로서 작용한다는 것을 밝혀냈다. 차후의 헥 반응의 경우, 대부분의 문헌은 사용 불가한 분지형 위치이성질체가 지배적이거나 또는 기껏해야 바람직하지 못한 혼합물이 생성될 것이라는 것을 나타낸다. 그러나, 일부 문헌은 비닐 에테르가 선형 생성물을 산출할 수 있다는 것을 나타낸다. 본 발명자들은 이론적 고려사항에 의하여 한정하는 것을 원치 않지만, 화학식 XXVIII의 화합물의 차후의 가수분해 용이성은 화학식 V의 불안정한 알데히드로의 더 우수한 접근을 가능케할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 IV>

화학식 III의 화합물은 또한 WO2007027134의 제47면의 실시예 1에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

화학식 XXIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염을 하기 화학식 XXIV의 화합물과 반응시켜 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 IX>

<화학식 XXIV>

<화학식 X>

<화학식 XI>

<화학식 XII>

상기 경로는 하기 반응식 4에 간편하게 예시되어 있다.

경로 5

본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명자들은 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 4-메틸-2-펜탄올 중에서 염기, 예를 들어 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에, 예를 들어 20℃ 내지 150℃ 범위내의 온도에서 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염(또는 중성, 모 아민)을 하기 화학식 XXIX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 생성한 후, 탈보호시켜 화학식 II의 화합물을 생성하는 것을 포함하며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있는 것인, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 XX>

<화학식 XXIX>

<화학식 XIII>

본 발명자들은 타입 XIV의 단순 벤조티아졸론이 단리 및 차후의 화학적 조작을 허용하는 안정성을 증가시키기 위하여서는 보호기(O,O' 또는 O,N)를 필요로 한다는 것을 밝혀냈다. 본 발명자들은 예상밖으로, 제시된 바와 같이 t-부틸 및 이소프로필 기의 특정한 조합이 모 벤조티아졸론 및 에폭시드 유도체의 형성에 사용되는 화학을 가능케 하기에 충분히 안정하며; 차후의 에폭시드 개환을 달성할 수 있고, 이들 특정한 보호기는 용이하게 제거되어 화학식 II의 화합물 또는 그의 화학식 I의 염의 형성을 허용할 수 있다는 것을 밝혀냈다.

<화학식 XXI>

<화학식 XXII>

<화학식 XXIII>

<화학식 IX>

<화학식 XXIV>

<화학식 X>

<화학식 XI>

<화학식 XII>

화학식 XXIX의 화합물은 하기 화학식 XXX의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 토실화제, 예를 들어 염화토실 또는 토실 트리플레이트의 첨가에 의하여 적합한 반응 온도, 예를 들어 -10℃ 내지 30℃에서 간편하게 제조된다:

<화학식 XXX>

화학식 XXX의 화합물은 하기 화학식 XXXI의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 tert-부탄올 중에서 물 중의 AD-혼합-β 및 메탄술폰아미드의 용액에의 첨가에 의하여 적합한 반응 온도, 예를 들어 -10℃ 내지 30℃에서 간편하게 제조된다:

<화학식 XXXI>

화학식 XXXI의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 팔라듐 촉매, 염기 및 당업자에게 목적하는 헥 커플링을 생성하는 것으로 공지된 바와 같은 비닐 합성단위체, 예를 들어 디클로로 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)]페로센 팔라듐(II)[Pd-118], 탄산칼륨 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란의 혼합물에 첨가하여 간편하게 제조된다:

<화학식 XVII>

화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물로부터 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XVIII>

화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물로부터 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XIX>

상기 경로는 하기 반응식 5에 간편하게 예시되어 있다.

경로 6

본 발명의 추가의 측면에 의하면, 본 발명자들은 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 4-메틸-2-펜탄올 중에서, 예를 들어 20℃ 내지 150℃ 범위내의 온도에서 하기 화학식 XXVII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXV의 화합물을 생성한 후, 탈보호시켜 화학식 II의 화합물을 생성하는 것을 포함하며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있는 것인, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 XXVII>

<화학식 XIV>

<화학식 XXV>

본 발명자들은 타입 XIV의 단순 벤조티아졸론이 단리 및 차후의 화학적 조작을 가능케 하는 안정성을 증가시키기 위하여 보호기(O,O' 또는 O,N)를 필요로 한다는 것을 밝혀냈다. 본 발명자들은 예상밖으로, 제시된 바와 같은 t-부틸 및 이소프로필 기의 특정한 조합이 모 벤조티아졸론 및 에폭시드 유도체의 형성에 사용되는 화학을 가능케 하기에 충분히 안정하며; 차후의 에폭시드 개환이 달성될 수 있고, 이들 특정한 보호기는 쉽게 제거되어 화학식 II의 화합물 또는 그의 화학식 I의 염의 형성을 가능케 할 수 있다는 것을 밝혀냈다.

게다가, 본 발명자들은 화학식 XX의 아민에서의 벤질 보호기의 사용이 더 깨끗한 커플링 반응을 생성하여 더 높은 수율 및/또는 더 높은 순도의 화학식 XXV의 생성물을 산출한다는 것을 밝혀냈다. 벤질화 및 탈벤질화 단계의 첨가에도 불구하고, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 전체 수율 및 단리 용이성은 하기 반응식 2에 상술된 방법에 비하여 이로울 수 있다.

화학식 XXVII의 화합물은 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염(또는 중성, 모 아민)으로부터 간편하게 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XX>

<화학식 XXI>

<화학식 XXII>

<화학식 XXIII>

<화학식 IX>

<화학식 XXIV>

화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물의 반응에 의하여 생성되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 X>

화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물과 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염의 반응에 의하여 생성되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XI>

<화학식 XII>

화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물로부터 계내에서 간편하게 제조 또는 단리되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XV>

화학식 XV의 화합물은 화학식 XVI의 화합물로부터 간편하게 제조될 수 있으며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XVI>

화학식 XVI의 화합물은 화학식 XVII의 화합물로부터 간편하게 제조될 수 있으며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있거나:

<화학식 XVII>

; 또는

하기 화학식 XIX의 화합물로부터 직접 얻을 수 있으며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XIX>

화학식 XVII의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물로부터 간편하게 제조될 수 있으며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XVIII>

화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물로부터 간편하게 제조될 수 있으며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XIX>

상기 경로는 하기 반응식 6에 간편하게 예시되어 있다.

경로 7

본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명자들은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염 및 화학식 V의 화합물을 반응시키는 것을 포함하며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있는 것인, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 V>

화학식 III의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 2-메틸테트라히드로푸란 중에서 5℃ 내지 75℃의 온도에서 아미노화제, 예를 들어 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용한 처리에 이어서 적합한 용매, 예를 들어 이소프로필 알콜 중에서 5℃ 내지 75℃의 온도에서 염산을 사용한 처리에 의하여 간편하게 제조될 수 있다:

<화학식 XV>

화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물로부터 간편하게 제조될 수 있으며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XVI>

화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물로부터 간편하게 제조될 수 있으며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있거나:

<화학식 XVII>

; 또는

<화학식 XIX>

화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물로부터 간편하게 제조될 수 있으며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XVIII>

<화학식 XIX>

화학식 XIX의 화합물은 WO2004/016601(제23면의 제조예 9)에 개시된 방법을 사용하여 간편하게 제조된다.

화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염으로부터 간편하게 제조될 수 있으며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 VI>

화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물로부터 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 VII>

화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 하기 화학식 VIIIa의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염의 반응에 의하여 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 VIII>

<화학식 VIIIa>

<화학식 IX>

화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물의 반응에 의하여 제조되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 X>

화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물 및 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염의 반응에 의하여 생성되며, 간편한 반응 조건은 상기에 개시되어 있다:

<화학식 XI>

<화학식 XII>

상기 경로는 하기 반응식 7에 간편하게 예시되어 있다.

본 발명의 추가의 측면에 의하면, 본 발명자들은 상기 개시된 경로 1 내지 6 중 임의의 하나를 사용하고, 적절하게는 기 R1, R2, R3 및 R4를 포함하는 중간체 생성물을 사용하여, 하기 기재된 바와 같은 하기 화학식 IIa 또는 하기 화학식 IIb의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 IIa>

<화학식 IIb>

상기 식에서, R1은 적합한 보호기, 예를 들어 벤질, 토실, 노실, BOC, TMS, FMOC을 나타내고,

R2는 적합한 보호기, 예를 들어 벤질, BOC, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 tert-부틸디페닐실릴을 나타내며,

R3 및 R4는 적합한 보호기, 예를 들어 에틸, 이소프로필, t-부틸, 알릴, 프레닐, 벤질, 트리이소프로필 실릴, tert-부틸 디메틸 실릴 또는 tert-부틸 디페닐실릴을 나타낸다.

추가의 측면에서, 화학식 II의 화합물은 용액으로부터 직접 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 디캄실레이트 또는 푸마레이트로 전환되며, 이는 적합한 산의 첨가에 의하여, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 메틸 테트라히드로푸란 용액의 사용 및 캄포르 술폰산을 사용한 처리에 의하여 형성된다.

중간체

하기의 중간체 화합물은 신규하며, 각각은 본 발명의 별개 및 독립적인 측면을 나타낸다.

<표 1>

이제, 본 발명은 하기의 구체적인 기재 및 실시예를 참조하여 예시하지만, 이에 의하여 한정되지 않는다.

실시예 1

7-[(1R)-2-[2-[2-플루오로-5-[[4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디 아자스피로[5.5]운 데칸-9-일] 메틸 ] 페닐 ] 에틸아미노 ]-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온-디[[(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소- 노르보르난 -1-일]메탄술폰산] 염

<화학식 I>

탈이온수(1.5 ㎖) 및 이소프로판올(11.4 ㎖) 중의 [(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메탄술폰산(7.80 g; 33.10 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그후, 2-메틸테트라히드로푸란 중의 화학식 II의 7-[(1R)-2-[2-[2-플루오로-5-[[4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]메틸]페닐]에틸아미노]-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-1,3-벤조티아졸-2-온(131.20 g @ 4.3 %w = 5.69 g; 8.50 mmol)의 조 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 화학식 I의 표제 화합물의 시드(7 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 이상 동안 교반하였다. 그후, 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 필터 케이크를 이소프로판올(17 ㎖)로 세정한 후, 40℃에서 진공 건조시켜 화학식 I의 표제 화합물을 백색 고체(8.58 g @ 89.9 %w = 7.71 g; 26.48 mmol)로서 얻었다.

m/z 670.20 [M+H]⁺

실시예 2

7-[(1R)-2-[2-[2- 플루오로 -5-[[4-(2- 이소프로필티아졸 -4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디 아자스피로[5.5]운 데칸-9-일] 메틸 ] 페닐 ] 에틸아미노 ]-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온

<화학식 II>

a) 화학식 VII 의 [3-[[4- 플루오로 -3-[2- 메톡시비닐 ] 페닐 ] 메틸 ]-7-옥사-3,10-디아자스피로[ 5.5]운데칸 -10-일]-(2- 이소프로필티아졸 -4-일) 메타논으로부터

용기 1에 염산(2 M; 5.5 ℓ)을 넣고, 30 분 동안 교반하면서 50℃로 가열하였다. 이에 2-메틸테트라히드로푸란 중의 화학식 VII의 [3-[[4-플루오로-3-[2-메톡시비닐]페닐]메틸]-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.5]운데칸-10-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논(10.47 ㎏ @ 16.1 %w = 3.56 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 상이 분리되었다. 하부 수성상을 수성 중탄산나트륨(8.0 %w; 7.9 ℓ)으로 염기성으로 만들고, 2-메틸테트라히드로푸란(6.6 ℓ)으로 추출하였다. 상부 상을 수집하고, 건조(황산나트륨)시키고, -18℃에서 보관하였다. 별도의 수소화 용기(용기 2)에 화학식 III의 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-1,3-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드(0.65 ㎏; 2.87 mol), 탄산칼슘 상의 5% 이리듐(0.59 ㎏), 황산나트륨(1.05 ㎏) 및 N-메틸피롤리디논(8.9 ℓ)을 넣었다. 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반한 후, 미리 생성한 용액(용기 1)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4.5 barg 수소 분위기하에서 21 시간 동안 진탕시키면서 50℃로 가열하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 생성된 여과액에 2-메틸테트라히드로푸란(9.8 ℓ)에 이어서 시트르산 수용액(0.5 %w; 47.2 ℓ)을 넣었다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 20 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액에 2-메틸테트라히드로푸란(9.8 ℓ)의 추가의 부분을 첨가하고, 혼합물을 탄산칼륨 수용액(18 %w; 2.8 ℓ)으로 염기성으로 만든 후, 상부 유기상을 수집하였다. 그후, 하부 수성상을 2-메틸테트라히드로푸란(9.9 ℓ 및 4.9 ℓ)으로 2회 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 염화나트륨 수용액(20 %w; 2.3 ℓ)으로 세정하여 2-메틸테트라히드로푸란 중의 화학식 II의 표제 화합물(8.56 ㎏ @ 12.5 %w = 1.07 ㎏; 1.59 mol)의 용액을 얻었다.

b) 화학식 VI의 [3-[[4-플루오로-3-[2-메톡시비닐]페닐]메틸]-7-옥사-3,10-디아자스피로[ 5.5]운데칸 -10-일]-(2- 이소프로필티아졸 -4-일) 메타논 ; 옥살산으로부터

용기 1에 화학식 VI의 [3-[[4-플루오로-3-[2-메톡시비닐]페닐]메틸]-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.5]운데칸-10-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논; 옥살산(28.70 g; 45.44 mmol) 및 수성 HCl(2 M; 73 ㎖)을 넣었다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 수성 탄산칼륨(30 %w; 70 ㎖)으로 염기성으로 만든 후, 2-메틸테트라히드로푸란(109 ㎖)으로 추출하였다. 하부 수성상을 분리하고, 2-메틸테트라히드로푸란(109 ㎖)으로 다시 추출하였다. 유기상을 합하고, 보관하였다. 용기 2(수소화 용기)에 화학식 III의 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-1,3-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드(10.00 g; 36.35 mmol); 5% 탄산칼슘상의 이리듐(7.00 g) 및 N-메틸피롤리돈(129 ㎖)을 넣었다. 이러한 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반한 후, 용기 1로부터의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3.9 barg에서 22-36 시간 동안 진탕시키면서 65℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 2-메틸테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리디논(4:1 부피비; 53 ㎖)의 혼합물로 세정하였다. 생성된 여과액을 15-20℃에서 수성 시트르산(0.85 %w; 669 ㎖)으로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 2-메틸테트라히드로푸란(19 ㎖)으로 세정하였다. 그후, 생성된 여과액을 2-메틸테트라히드로푸란(143 ㎖) 및 수성 탄산칼륨(2 M; 334 ㎖) 사이에 분배시키고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 하부 수성상을 제거하고, 2-메틸테트라히드로푸란(2×143 ㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 수성 염수(20 %w; 72 ㎖)로 세정한 후, 진공하에서 30-35℃에서 농축시켜 2-메틸테트라히드로푸란 중의 화학식 II의 표제 화합물(298.0 g @ 5.41 %w = 16.12 g; 24.07 mmol)의 용액을 얻었다.

m/z C₃₃H₄₁FN₅O₅S₂ [M+H]⁺ 계산치 670.2528 실측치 670.2540

실시예 3

[3-[[4- 플루오로 -3-[2- 메톡시비닐 ] 페닐 ] 메틸 ]-7-옥사-3,10- 디아자스피로[5.5]운데칸 -10-일]-(2- 이소프로필티아졸 -4-일) 메타논 ; 옥살산

<화학식 VI>

2-메틸테트라히드로푸란(2.5 ℓ) 중의 화학식 VII의 [3-[[4-플루오로-3-[2-메톡시비닐]페닐]메틸]-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.5]운데칸-10-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논(412 g; 0.87 mol)의 용액을 교반하고, 50℃로 가열하였다. 이에, 교반된 혼합물의 온도를 50℃에서 유지하면서 2-메틸테트라히드로푸란(1.5 ℓ) 중의 옥살산(94.3 g; 1.05 mol)의 용액을 첨가하였다. 그후, 화학식 VI의 표제 화합물의 시드(0.04 g)를 혼합물에 첨가한 후, 용액을 2 시간에 걸쳐 5℃로 냉각시켰다. 5℃에서 밤새 교반한 후, 고체를 여과하고, 2-메틸테트라히드로푸란(0.8 ℓ)으로 세정하였다. 그후, 고체를 진공하에서 50℃에서 일정한 중량으로 건조되도록 하여 화학식 VI의 표제 화합물(E 및 Z 이성질체의 혼합물)을 백색 고체(503 g; 0.81 mol)로서 얻었다.

m/z 474 [M+H]⁺

실시예 4

[3-[[4- 플루오로 -3-[2- 메톡시비닐 ] 페닐 ] 메틸 ]-7-옥사-3,10- 디아자스피로[5.5]운데칸 -10-일]-(2- 이소프로필티아졸 -4-일) 메타논

<화학식 VII>

a) 화학식 VIII 의 4- 플루오로 -3-[2- 메톡시비닐 ] 벤즈알데히드로부터

화학식 IX의 (2-이소프로필티졸-4-일)-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 디히드로클로라이드(2.50 ㎏, 6.46 mol)를 실온에서 2-메틸테트라히드로푸란(15.1 ℓ) 중에서 슬러리로 만들고, 수성 수산화나트륨(5 M; 5.0 ℓ)으로 처리하였다. 2상 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 수성층 및 유기층을 분리하고, 유지하였다. 수성층을 2-메틸테트라히드로푸란(17.5 ℓ)과 함께 20 분 동안 교반하고, 수성층을 분리하고, 버렸다. 유기 추출물을 합하고, 대기압에서 작은 부피로 증류시켜 2-메틸테트라히드로푸란 용액으로서 (2-이소프로필티아졸-4-일)-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논(1.99 ㎏; 6.46 mol)의 정량적 수율을 제공하였다. 이를 툴루엔 중의 화학식 VIII의 4-플루오로-3-[2-메톡시비닐]벤즈알데히드(1.28 ㎏; 7.11 mol)의 혼합물과 합하고, 20 분 이상 동안 교반한 후, 툴루엔(22.2 ℓ) 중의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(4.23 ㎏; 19.97 mol)의 슬러리에 실온에서 3-4 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.

혼합물을 급냉시키고, 수성 아세트산(50 %w; 12.5 ℓ)으로 실온에서 조심스럽게 희석하였다. 2상 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 수성층을 분리하고, 유지하였다(< 5℃). 반응 혼합물을 수성 아세트산(50 %w; 3×12.5 ℓ)으로 추가로 세정하고, 각각의 경우에서 산성 수성 추출물을 유지 및 합하였다. 그후, 합한 산성 수성 추출물을 2-메틸테트라히드로푸란(12.1 ℓ)으로 희석하고, 혼합물을 수산화나트륨 수용액(10 M; 39.0 ℓ)으로 실온에서 pH > 8.5가 될 때까지 염기성으로 만들었다. 생성된 2상 혼합물을 33℃로 가온시키고, 15 분 동안 교반한 후, 하부 수성상을 분리하고, 버렸다. 나머지 유기층은 2-메틸테트라히드로푸란 중의 용액으로서 화학식 VII의 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 2:3 혼합물(15.19 ㎏ @ 18.0 %w = 2.73 ㎏; 5.76 mol)을 함유하였다

b) 화학식 VIIIa 의 [[4- 플루오로 -3-[(E)-2- 메톡시비닐 ] 페닐 ]-히드록시- 메틸 ]술포닐옥시나트륨으로부터

용기 1에서, 2-메틸테트라히드로푸란(97.0 ㎏) 중의 화학식 IX의 (2-이소프로필티아졸-4-일)-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 디히드로클로라이드(16.3 ㎏; 42.6 mol)의 슬러리를 <30℃에서 30 분 동안 교반한 후, 수성 수산화나트륨(5 M, 35.9 ㎏)으로 처리하고, 추가의 30 분 동안 교반하였다. 생성된 2상의 혼합물을 분리하고, 하부 수성상을 2-메틸테트라히드로푸란(43.0 ㎏)으로 추출하였다. 그후, 77-78℃의 스틸(still)-헤드 온도가 될 때까지 합한 유기상을 진공하에서 농축시키고, 농축된 용액의 물 함유량은 1.0 %w(칼 피셔(Karl Fischer)) 미만이었다. 용기 2에 화학식 VIIIa의 [[4-플루오로-3-[(E)-2-메톡시비닐]페닐]-히드록시-메틸]술포닐옥시나트륨(13.3 ㎏; 47.0 mol) 및 톨루엔(127.1 ㎏)에 이어서 수성 중탄산나트륨(11 %w; 308.1 ㎏)을 넣었다. 모든 물질이 용해될 때까지 생성된 2상을 15-20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그후, 상을 분리하고, 하부 수성상을 톨루엔(60.1 ㎏)으로 추출하였다. 그후, 유기상을 합하고, 수성 염수(29 %w; 84.4 ㎏)로 세정하였다. 그후, 용기 2의 내용물을 15-20℃의 온도를 유지하면서 30 분에 걸쳐 교반하면서 용기 1에 첨가하였다. 용기 3에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(27.1 ㎏; 128.0 mol) 및 톨루엔(127.1 ㎏)을 가하고, 30 분 동안 < 20℃에서 교반하였다. 그후, 용기 1의 내용물을 15-20℃의 온도를 유지하면서 1 시간 이상의 기간에 걸쳐 교반하면서 용기 3에 첨가하였다. 그후, 생성된 혼합물을 15-20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, <25℃의 온도를 유지하면서 45 분 이상의 기간에 걸쳐 교반하면서 수성 아세트산(50 %w; 86.9 ㎏)으로 종결시켰다. 하부 수성상을 제거하고, 유기상을 수성 아세트산(50 %w; 5×86.9 ㎏)으로 추출하였다. 그후, 합한 수성상을 탈이온수(86.4 ㎏) 및 2-메틸테트라히드로푸란(70.1 ㎏)과 함께 30 분 동안 15-20℃에서 교반하였다. 수성 수산화나트륨(40 %w; 78.2 ㎏)을 사용하여 수성상의 pH를 7.8-8.5로 조절하고, 혼합물을 30-35℃로 가열하고, 30 분 동안 교반하였다. 하부 수성상을 제거하고, 유기층을 화학식 VII의 표제 화합물(18.7 ㎏ @ 100 %w; 39.5 mol)에 대하여 분석(HPLC)하였다.

실시예 5

(2- 이소프로필티아졸 -4-일)-(1-옥사-4,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -4-일) 메타논 디히드로클로라이드

<화학식 IX>

용기에 화학식 XII의 tert-부틸-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 히드로클로라이드(4.00 ㎏, 13.66 mol), 2-이소프로필티아졸-4-카르복실산(2.41 ㎏, 14.08 mol) 및 2-메틸테트라히드로푸란(28.0 ℓ)을 넣었다. 혼합물을 5℃에서 교반하고, 트리에틸아민(6.9 ℓ, 68.19 mol)을 첨가하였다. 그 다음, 테트라히드로푸란 중의 2-프로판포스폰산 무수물(T3P)(1.62 M; 10.9 ℓ, 17.66 mol)을 첨가하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물(28.0 ℓ)을 첨가하고, 층이 분리되었다. 유기층을 유지하고, 물(16.0 ℓ)로 세정하였다. 그후, 유기층을 30℃에서 진공하에서 약 20 ℓ로 농축시키고, 이소프로필 알콜(16.0 ℓ)로 희석하였다. 그후, 이러한 농축/희석 사이클을 반복하고, 30℃에서 진공하에서 최종 증류에 의하여 이소프로필 알콜 및 2-메틸테트라히드로푸란(약 20:1) 중의 화학식 X의 tert-부틸-4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트의 용액을 얻었다. 그후, 이소프로필 알콜 중의 HCl의 용액(5-6 N; 16.2 ℓ; 89.00 mol)을 첨가하고, 반응을 40℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(8.0 ℓ)를 1 시간의 기간에 걸쳐 용기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 메틸 tert-부틸 에테르(8.0 ℓ)로 세정하였다. 그후, 고체를 50℃에서 진공하에서 일정한 중량으로 건조시켜 화학식 IX의 표제 화합물을 백색 고체(4.61 ㎏; 12.05 mol)로서 얻었다.

m/z C₁₅H₂₄N₃O₂S [M+H]⁺ 계산치 310.1589 실측치 310.1583

실시예 6

7-[(1R)-2-[2-[2- 플루오로 -5-[[4-(2- 이소프로필티아졸 -4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디 아자스피로[5.5]운 데칸-9-일] 메틸 ] 페닐 ] 에틸아미노 ]-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-1,3-벤조티아졸-2-온

<화학식 II>

a) 화학식 XIII 의 [9-[[3-[2-[[(2R)-2-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -1,3-벤조티아졸-7-일)-2-히드록시-에틸]아미노]에틸]-4- 플루오로 - 페닐 ] 메틸 ]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논으로부터

2-메틸테트라히드로푸란(12 ㎖) 중의 화학식 XIII의 [9-[[3-[2-[[(2R)-2-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-1,3-벤조티아졸-7-일)-2-히드록시-에틸]아미노]에틸]-4-플루오로-페닐]메틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논(7.00 g; 9.11 mmol)의 용액을 수성 HCl(5 M; 40 ㎖; 200.00 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 2-메틸테트라히드로푸란(25 ㎖)의 첨가후, 수성 NaOH(10 M)를 사용하여 혼합물을 pH 약 14로 염기성으로 만들었다. 생성된 2상을 분리하고, 하부 수성상을 2-메틸테트라히드로푸란(25 ㎖)으로 세정하였다. 수성 HCl(5 M)을 사용하여 수성상을 pH 약 8로 산성으로 만들고, 2-메틸테트라히드로푸란(2×25 ㎖)으로 추출하였다. 그후, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘의 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 2-메틸테트라히드로푸란 중의 화학식 II의 표제 화합물(21.17 g @ 18.09 %w = 3.83 g; 5.71 mmol)의 용액을 얻었다.

b) 화학식 XXV 의 [9-[[3-[2-[벤질-[(2R)-2-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -1,3-벤 조티 아졸-7-일)-2-히드록시-에틸]아미노]에틸]-4- 플루오로 - 페닐 ] 메틸 ]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논으로부터

포름산(2 ㎖) 중의 화학식 XXV의 [9-[[3-[2-[벤질-[(2R)-2-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-1,3-벤조티아졸-7-일)-2-히드록시-에틸]아미노]에틸]-4-플루오로-페닐]메틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논(100 ㎎, 0.12 mmol)의 용액을 팔라듐 블랙(100 ㎎, 100 %w)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 그후, 현탁액을 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 유리/수지로서 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₃, 90/9/1)에 의하여 정제하여 화학식 II의 표제 화합물을 백색 고체(60 ㎎, 90 μM)로서 얻었다.

분석 데이타는 실시예 2에 제시한다.

실시예 7

[9-[[3-[2-[[(2R)-2-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -1,3- 벤조티아졸 -7-일)-2-히드록시-에틸]아미노]에틸]-4- 플루오로 - 페닐 ] 메틸 ]-1-옥사-4,9- 디아자스피로 [5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논

<화학식 XIII>

용기 1에서, 화학식 XV의 (1R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-1,3-벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에탄올(40.0 g; 105.9 mmol) 및 탄산칼륨(29.6 g; 211.7 mmol)의 혼합물을 55℃에서 디메틸아세트아미드(190 ㎖) 및 물(10 ㎖)에 용해시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 용기 2에서, 화학식 XX의 [9-[[3-(2-아미노에틸)-4-플루오로-페닐]메틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 디히드로클로라이드 염(62.32 g; 116.5 mmol), 수성 NaOH(2 M; 300 ㎖) 및 2-메틸테트라히드로푸란(300 ㎖)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 2상의 혼합물을 분리하고, 수성상을 2-메틸테트라히드로푸란(300 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 상태로 진공하에서 증발시킨 후, 디메틸아세트아미드(190 ㎖) 및 물(10 ㎖)에 다시 용해시켰다. 생성된 용액을 용기 1의 내용물에 첨가하고, 80℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(600 ㎖) 및 물(600 ㎖) 사이에 분배시키고; 그후, 하부 수성상을 메틸 tert-부틸 에테르(2×400 ㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 수성 시트르산(10 %w, 400 ㎖) 및 메탄올(100 ㎖)과 함께 교반하여 2상 혼합물을 얻었다. 그후, 유기상을 수성 시트르산(10 %w, 400 ㎖)으로 2회 추출하였다. 수성 NaOH(10 M)를 사용하여 합한 시트르산 상을 pH >13-14로 염기성으로 만들고, 2-메틸테트라히드로푸란(3×400 ㎖)으로 추출하여 2-메틸테트라히드로푸란 중의 화학식 XIII의 표제 화합물(1177.5 g @ 4.4 %w = 52.0 g; 67.7 mmol)의 용액을 얻었다.

실시예 8

[9-[[3-[2-[벤질-[(2R)-2-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -1,3- 벤조티아졸 -7-일)-2-히드록시-에틸]아미노]에틸]-4- 플루오로 - 페닐 ] 메틸 ]-1-옥사-4,9- 디아자스피 로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논

<화학식 XXV>

화학식 XV의 (1R)-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-1,3-벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에탄올(300 ㎎, 0.87 mmol) 및 나트륨 헥사메틸디실라지드(224 ㎎, 1.22 mmol)의 혼합물을 메틸이소부틸 카르비놀(4.5 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 질소하에서 1 시간 동안 교반하였다. 화학식 XX의 [9-[[3-[2-(벤질아미노)에틸]-4-플루오로-페닐]메틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)-메타논(505 ㎎, 0.92 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 120℃로 가열하고, 질소하에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 ㎖)을 첨가하고, 생성된 2상을 메틸 tert-부틸 에테르(2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수 용액(15 ㎖)으로 세정한 후, 무수 상태로 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc 중의 2-3% MeOH)로 정제하여 화학식 XXV의 표제 화합물을 백색 고체(430 ㎎, 0.50 mmol)로서 얻었다.

실시예 9

(1R)-1-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -1,3- 벤조티아졸 -7-일)-2- 클로로 -에탄올

<화학식 XV>

용기에 화학식 XVI의 1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-1,3-벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에타논(2.00 g, 5.44 mmol) 및 아세토니트릴(20 ㎖)을 가하였다. 그후, 예비혼합한 포름산(1.54 ㎖; 40.81 mmol) 및 트리에틸아민(3.79 ㎖; 27.20 mmol) 착물을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 촉매 [(S,S)-TsDpen-Ru(p-시멘)Cl](69 ㎎, 0.11 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 20-25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 15 분에 걸쳐 서서히 첨가하여 밝은색의 고체를 침전시켰다. 추가로 교반한 후, 고체를 여과로 수집하고, 필터 케이크를 물 및 아세토니트릴의 혼합물(2:1 부피비; 2×5 ㎖)로 세정하였다. 고체를 진공하에서 40℃에서 건조시켜 화학식 XV의 표제 화합물을 담황색 고체(1.78 g; 5.17 mmol)로서 얻었다.

실시예 10

1-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -1,3- 벤조티아졸 -7-일)-2- 클로로 - 에타논

<화학식 XVI>

헥산 중의 n-부틸리튬의 용액(1.6 M, 0.41 ㎖, 0.65 mmol)을 -45℃ 미만의 온도를 유지하는 메틸 tert-부틸 에테르(2.5 ㎖) 중의 화학식 XVII의 7-브로모-4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-1,3-벤조티아졸(225 ㎎, 0.59 mmol)의 사전냉각(-50℃)시킨 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃로 가온되도록 하고, 30 분 동안 교반시켰다. 그후, 메틸 tert-부틸 에테르(2.5 ㎖) 중의 2-클로로-N-메톡시-N-메틸 아세트아미드(122 ㎎, 0.89 mmol)의 용액을 -15℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반시켰다. 그후, 염화암모늄 포화 용액(2.0 ㎖) 및 물(10.0 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 수성상을 메틸 tert-부틸 에테르(2×10 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 증발시켜 담오렌지색 고체를 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(이소헥산/EtOAc, 95/5 내지 90/10)로 정제하여 화학식 XVI의 표제 화합물을 베이지색 고체(120 ㎎, 0.35 mmol)로서 얻었다.

실시예 11

7- 브로모 -4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -1,3- 벤조티아졸

<화학식 XVII>

2-메틸테트라히드로푸란(300 ㎖) 중의 화학식 XVIII의 4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-1,3-벤조티아졸(13.6 g, 51.2 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(11.0 g, 61.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 염수 용액(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 수성상을 분리하고, 2-메틸테트라히드로푸란(100 ㎖)으로 세정하고, 합한 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 화학식 XVII의 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. 물질을 컬럼 크로마토그래피(이소헥산/디클로로메탄, 2:1)에 의하여 정제하여 화학식 XVII의 표제 화합물을 오렌지색 오일(11.2 g, 32.6 mmol)로서 얻었다.

이러한 화합물은 또한 동일한 조건하에서 브로민화제로서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 사용하여 합성하였다.

실시예 12

4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -1,3- 벤조티아졸

<화학식 XVIII>

2-메틸테트라히드로푸란(10 ㎖) 중의 디이소프로필아민(2.96 ㎖, 21.0 mmol)의 용액에 질소하에서 교반하고, -30℃로 냉각시켰다. 그후, 헥산 중의 n-헥실리튬의 용액(2.3 M, 9.14 ㎖, 21.0 mmol)을 -25℃ 내지 -30℃의 온도를 유지하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 -30℃에서 교반하였다. 그후, 2-메틸테트라히드로푸란(10 ㎖) 중의 화학식 XIX의 O-이소프로필 N-(2-tert-부톡시-5-플루오로-페닐)카르바모티오에이트(2.00 g, 7.0 mmol)의 용액을 -25℃ 내지 -30℃의 온도를 유지하면서 60 분에 걸쳐 첨가하였다. 일단 첨가를 완료하면, 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, 수성 HCl(1M; 25 ㎖)로 조심스럽게 종결시키고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그후, 유기상을 포화 염수 용액(25 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO₄)시키고, 진공하에서 증발시켜 화학식 XVIII의 조 표제 화합물을 황색-오렌지색 오일(1.81 g @ 79 %w = 1.43 g; 5.3 mmol)로서 얻었다.

실시예 13

[9-[[3-[2-( 벤질아미노 )에틸]-4- 플루오로 - 페닐 ] 메틸 ]-1-옥사-4,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -4-일]-(2- 이소프로필티아졸 -4-일) 메타논

<화학식 XXVII>

화학식 V의 2-[2-플루오로-5-[[4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]메틸]페닐]아세트알데히드(11.51 g; 25.0 mmol), 벤질아민(5.47 ㎖; 50.0 mmol), 5% 탄산칼슘상의 이리듐(3.45 g) 및 에탄올(200 ㎖)의 혼합물을 수소화 용기에 넣고, 내용물을 40℃로 가열하였다. 혼합물을 16 시간 동안 수소 분위기(4 barg)하에서 교반하였다. 그후, 촉매를 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(50 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2-5% 메탄올 및 1% 암모니아)에 의하여 정제하여 화학식 XXVII의 표제 화합물을 황색 오일(13.79 g, 19.0 mmol)로서 얻었다.

m/z 551 [M+H]⁺

실시예 14

[9-[(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 ) 메틸 ]-1-옥사-4,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -4-일]-(2- 이소프로필티아졸 -4-일) 메타논

<화학식 XXIII>

디클로로메탄(1.68 ℓ) 중의 화학식 IX의 (2-이소프로필티아졸-4-일)-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 디히드로클로라이드(140 g, 366.2 mmol)의 현탁액에 20℃에서 질소 분위기하에서 트리에틸아민(176 ㎖, 1263.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 3-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드(78.88 g, 380.8 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(179.7 g, 805.5 mmol)를 첨가하였다. 그후, 반응을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액(3×630 ㎖)으로 세정하였다. 유기층을 분리시키고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 화학식 XXIII의 표제 화합물(211.3 g @ 80 %w = 169.0 g; 340.5 mmol)을 얻었다. 이러한 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 15

3-[2- 플루오로 -5-[[4-(2- 이소프로필티아졸 -4-카르보닐)-1-옥사-4,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -9-일] 메틸 ] 페닐 ] 프로프 -2- 엔아미드

<화학식 XXII>

아세토니트릴(1.42 ℓ) 중의 화학식 XXIII의 [9-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논(211.0 g, 337.5 mmol)의 용액에 아크릴아미드(28.8 g, 405.0 mmol), Pd-115(12.1 g, 16.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(146.2 ㎖, 843.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축(약 400 ㎖)시키고, 2-메틸테트라히드로푸란(500 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 수성 HCl(2M; 3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 수성상을 2-메틸테트라히드로푸란(205 ㎖)으로 세정하였다. 수성상을 2-메틸테트라히드로푸란(500 ㎖) 사이에 분배시키고, 수산화나트륨 수용액(10 M, 152 ㎖)을 사용하여 염기성으로 만들었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 2-메틸테트라히드로푸란(200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 진공하에서 농축시켜 화학식 XXII의 표제 화합물(211.5 g @ 73%=154.4 g; 317.3 mmol)을 얻었다. 이러한 물질은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.

실시예 16

3-[2- 플루오로 -5-[[4-(2- 이소프로필티아졸 -4-카르보닐)-1-옥사-4,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -9-일] 메틸 ] 페닐 ] 프로판아미드

<화학식 XXI>

메탄올(1.54 ℓ) 중의 화학식 XXII의 3-[2-플루오로-5-[[4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]메틸]페닐]프로프-2-엔아미드(211.5 g @ 73 %w = 154.4 g; 317.3 mmol)의 용액에 10% Pd/C(31.72 g, 29.8 mmol)를 첨가하였다. 그후, 혼합물을 수소(4.5 barg)하에서 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 화학식 XXI의 표제 화합물(171.0 g @ 87 %w = 148.8 g; 304.5 mmol)을 얻었다.

실시예 17

[9-[[3-(2- 아미노에틸 )-4- 플루오로 - 페닐 ] 메틸 ]-1-옥사-4,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -4-일]-(2- 이소프로필티아졸 -4-일) 메타논 디히드로클로라이드 염

<화학식 XX>

아세토니트릴(856 ㎖) 중의 화학식 XXI의 3-[2-플루오로-5-[[4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]메틸]페닐]프로판아미드(171.0 g @ 87%w = 148.8 g; 304.4 mmol)의 용액에 아세토니트릴(513 ㎖) 중의 PhI(OOCCF₃)₂(202.5 g, 457.0 mmol)의 용액을 20 분의 기간에 걸쳐 10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 물(744 ㎖) 중의 진한 황산(119.4 g)의 예비혼합된 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (약 900 ㎖로) 농축시키고, 2-메틸테트라히드로푸란(744 ㎖에 이어서 372 ㎖)으로 추출하였다. 수성층을 수집하고, 수산화나트륨 수용액(10 M; 202 ㎖)으로 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 2-메틸테트라히드로푸란(402 ㎖ 및 342 ㎖ 각각)으로 2회 추출하였다. 수성층을 추가로 수산화나트륨 수용액(10 M; 60 ㎖)으로 염기성으로 만든 후, 2-메틸테트라히드로푸란(2×342 ㎖)으로 추가로 추출하였다. 그후, 합한 유기층을 합하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 생성된 유기 용액을 이소프로판올(867 ㎖)로 희석하고, 이소프로판올 중의 HCl의 용액(5-6 M; 184 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 진공하에서 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 화학식 XX의 표제 화합물을 백색 고체(97.0 g @ 92%w = 89.2 g; 167.0 mmol)로서 얻었다.

실시예 18

[9-[[3-[2-[벤질-[(2R)-2-(4- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시 -1,3- 벤조티아졸 -7-일)-2-히드록시-에틸]아미노]에틸]-4- 플루오로 - 페닐 ] 메틸 ]-1-옥사-4,9- 디아자스피 로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논은 하기와 같이 제조할 수 있다.

<화학식 XXV>

적합한 알콜성 용매 중의 화학식 XXVI의 2-[벤질-[2-[2-플루오로-5-[[4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]메틸]페닐]에틸]아미노]-1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-1,3-벤조티아졸-7-일)에타논의 혼합물을 호모키랄 전이 금속/리간드 착물을 사용하여 수소화시켰다. 여과 및 증발에 의하여 화학식 XXV의 표제 화합물을 높은 거울상이성질체 순도로 얻을 것이다.

실시예 19

2-[벤질-[2-[2- 플루오로 -5-[[4-(2- 이소프로필티아졸 -4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디 아자스피로[5.5]운 데칸-9-일] 메틸 ] 페닐 ]에틸]아미노]-1-(4- tert - 부톡시 -2-이소프로폭시-1,3-벤조티아졸-7-일)에타논

<화학식 XXVI>

화학식 XXVII의 [9-[[3-[2-(벤질아미노)에틸]-4-플루오로-페닐]메틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논(2.18 g, 3.95 mmol)의 용액을 N-메틸피롤리디논(12.3 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 질소하에서 10 분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 N-메틸피롤리디논(6.1 ㎖) 중의 화학식 XVI의 1-(4-tert-부톡시-2-이소프로폭시-1,3-벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에타논(1.23 g, 3.60 mmol)의 용액에 이어서 디이소프로필아민(2.51 ㎖, 14.4 mmol) 및 아이오딘화나트륨(0.06 g, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반되도록 하여 황색-오렌지색 용액을 생성하였다. 혼합물을 물(30 ㎖) 및 2-메틸테트라히드로푸란(75 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 2-메틸테트라히드로푸란(2×75 ㎖)으로 추출하였다. 그후, 합한 유기상을 염수 포화 용액(75 ㎖)으로 세정하고, 진공하에서 증발시켜 암갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0-2% 메탄올)에 의하여 정제하고, 증발시켜 화학식 XXVI의 표제 화합물을 백색 고체(1.90 g; 2.21 mmol)로서 얻었다.

실시예 20

[9-[[3-[2- tert - 부톡시비닐 ]-4- 플루오로 - 페닐 ] 메틸 ]-1-옥사-4,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -4-일]-(2- 이소프로필티아졸 -4-일) 메타논

<화학식 XXVIII>

방법 1

화학식 XXIII의 [9-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논(50 ㎎; 94 μmol)을 N-메틸피롤리디논(1.0 ㎖) 중에서 슬러리로 만들었다. 슬러리에 디시클로헥실메틸 아민(60 ㎕; 282 μmol), tert-부틸비닐 에테르(49 ㎕; 375 μmol) 및 Pd-116(6.2 ㎎; 9.4 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 그후, 반응을 물로 희석하고, 유기 용매로 추출하여 그의 Z-이성질체 및 α-위치이성질체와 함께 생성물의 용액을 얻는다.

방법 2

화학식 XXIII의 [9-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논(50 ㎎; 94 μmol)을 브로민화테트라부틸암모늄(500 ㎎; 1550 μmol)에 첨가하였다. 고체 혼합물에 테트라부틸암모늄 아세테이트(85 ㎎; 282 μmol), tert-부틸비닐 에테르(49 ㎕; 375 μmol) 및 아세트산팔라듐(1.1 ㎎; 4.7 μmol)을 첨가하였다. 반응은 밀폐된 용기내에서 90℃에서 격렬하게 교반하면서 가열하였다. 이러한 온도에서, 그후 반응은 유동적인 용액이었다. 18 시간 후, 반응을 물로 희석하고, 유기 용매로 추출하였다. 유기상을 다시 물로 수회 추출하여 그의 Z-이성질체 및 α-위치이성질체와 함께 생성물의 용액을 얻었다.

실시예 21

2-[2- 플루오로 -5-[[4-(2- 이소프로필티아졸 -4-카르보닐)-1-옥사-4,9- 디아자스 피로[ 5.5]운데칸 -9-일] 메틸 ] 페닐 ]아세트알데히드는 하기와 같이 제조할 수 있다.

<화학식 V>

[9-[[3-[2-tert-부톡시비닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논의 용액을 그의 메틸 유사체인 화학식 VII의 [3-[[4-플루오로-3-[2-메톡시비닐]페닐]메틸]-7-옥사-3,10-디아자스피로[5.5]운데칸-10-일]-(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논과 유사한 방식으로 처리하여 하류 화학에 사용하기 위한 표제 화합물의 용액을 얻었다.

<반응식 1>

<반응식 2>

<반응식 3>

<반응식 4>

<반응식 5>

<반응식 6>

<반응식 7>

Claims

적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 수소를 포함하는 환원성 조건하에서 금속 촉매의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 대안적 염 및 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성한 후, 필요할 경우 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 V>
적합한 용매 중에서 염기(하기 화학식 XX의 중성, 모 아민을 사용하는 경우는 필요치 않음)의 존재하에 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염(또는 중성, 모 아민)을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 생성한 후, 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
<화학식 II>

<화학식 XX>

<화학식 XIV>

<화학식 XIII>
적합한 용매 중에서 염기 및 아이오다이드 공급원의 존재하에 하기 화학식 XVI의 화합물을 하기 화학식 XXVII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXVI의 화합물을 생성한 후, 이를 적합한 알콜성 용매 중에서 전달 수소화 조건하에 호모키랄 전이 금속/리간드 착물을 사용하여 환원시켜 하기 화학식 XXV의 화합물을 생성한 다음, 이를 적합한 용매 중에서 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 블랙의 존재하에 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성한 후, 필요할 경우 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
<화학식 II>

<화학식 XVI>

<화학식 XXVII>

<화학식 XXVI>

<화학식 XXV>
적합한 용매 중에서 t-부틸비닐 에테르; 금속 촉매 또는 리간드/상 이동 촉매/염기 조합의 첨가에 의하여 하기 화학식 XXIII의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 생성한 후, 이를 적합한 산에 첨가하여 하기 화학식 V의 화합물로 전환시킨 다음, 이를 적합한 용매 중에서 수소화 조건하에서 금속 촉매 또는 보란계 환원제의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 임의의 대안적 염과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성한 후, 필요할 경우 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
<화학식 II>

<화학식 XXIII>

<화학식 XXVIII>

<화학식 V>

<화학식 III>
적합한 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 대안적 염을 하기 화학식 XXIX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 생성한 후, 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성한 다음, 필요할 경우 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
<화학식 II>

<화학식 XX>

<화학식 XXIX>

<화학식 XIII>
적합한 용매 및 염기 중에서 하기 화학식 XXVII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXV의 화합물을 생성한 후, 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성한 다음, 필요할 경우 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
<화학식 XXVII>

<화학식 XIV>

<화학식 XXV>
하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 임의의 기타 적합한 대안적 염 및 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
<화학식 III>

<화학식 V>
본원 상기 표 1에 제시된 바와 같은 신규한 중간체 화합물.