KR20230087531A - Trpa1 억제제로서 테트라졸 유도체 - Google Patents

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마르틴 토마스 플렉크
플로리안 파울 크리스티안 빈더
옌스 빌바허
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 개시내용은 일과성 수용체 잠재적 안키린 1 (transient receptor potential ankyrin 1; TRPA1)의 억제제인 특정 테트라졸 유도체를 제공하고, 이에 따라 TRPA1의 억제에 의해 치료할 수 있는 질환의 치료에 유용하다. 또한 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.

Description

TRPA1 억제제로서 테트라졸 유도체
발명의 분야
본 개시내용은 일과성 수용체 잠재적 안키린 1 (transient receptor potential ankyrin 1; TRPA1)의 억제제인 특정 테트라졸 유도체를 제공하고, 따라서 TRPA1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 유용하다. 또한 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
배경 정보
일과성 수용체 잠재적 채널 (TRP 채널)은 다수의 포유동물 세포 타입의 혈장 막에 대부분 위치하는 전압-개폐 이온 채널의 그룹이다. 하기 그룹으로 나누어진 대략적으로 30개의 구조적으로 관련된 TRP 채널이 있다: TRPA, TRPC, TRPM, TRPML, TRPN, TRPP 및 TRPV. 일과성 수용체 잠재적 양이온 채널, 아과 A, 구성원 1 (TRPA1)은, 또한 일과성 수용체 잠재적 안키린 1로서 공지되어 있고, TRPA 유전자 아과의 유일한 구성원이다. 구조적으로, TRPA 채널은 안키린 지정에 대해 "A"를 발생시키는 다수의 N-말단 안키린 반복 (사람 TRPA1의 N-말단에서 ~14)에 의해 특성규명된다 (참조: Montell, 2005).
TRPA1은 피부 및 폐 둘 다에서 역할을 하는 후근신경절 및 결절성 신경절에서, 뿐만 아니라 소장, 결장, 췌장, 골격근, 심장, 뇌, 방광 및 림프구 (https://www.proteinatlas.org/)에서 뿐만 아니라 사람 폐 섬유모세포에서 감각 뉴런의 혈장 막에서 고도로 발현된다.
TRPA1은 체감각 양상, 예를 들면, 통증, 감기 및 가려움을 야기하는 환경적 자극물에 대한 센서로서 가장 잘 공지되어 있다. TRPA1은 다수의 반응성, 친전자성 자극 (예를 들면, 알릴 이소티오시아네이트, 반응성 산소 종), 뿐만 아니라 비-반응성 화합물 (예를 들면, 이실린)에 의해 활성화되고, 천식, 만성 폐 폐쇄 질환 (COPD), 특발성 폐섬유증 (IPF) 관련된 기침 또는 바이러스-후 기침 또는 만성 특발 기침 뿐만 아니라 민감성 환자에서의 기침에 연루된다. (참조: Song and Chang, 2015; Grace and Belvisi, 2011). TRPA1 억제제는 IPF의 치료에 유용하고, 여기서, 기침은, TGF-β의 기침-유발 상승을 나타내는 연구를 기초로 하여, 기침 및 폐 손상 사이의 연관성 때문에 매우 일반적이다 (참조: Xie et al., 2009; Froese et al., 2016; Tschumperlin et al., 2003; Yamamoto et al., 2002; Ahamed et al., 2008). TRPA1 길항제는, 담배 연기 추출물 (CSE) 산화 스트레스, 염증성 매개체 방출 및 하향조절된 항산화제 유전자 발현과 같은 기침 촉발자에 의해 촉발된 칼슘 신호전달을 억제한다 (참조: Lin et al., 2015; Wang et al., 2019). TRPA1 길항제는 아토피 피부염 (참조: Oh et al., 2013; Wilson et al., 2013), 접촉 피부염 (참조: Liu et al., 2013), 건선-연관 가려움 (참조: Wilson et al., 2013) 및 IL-31-의존성 가려움 (참조: Cevikbas et al., 2014)의 연구에서 효과적이다. 사람 TRPA1 기능 획득은 가족 에피소드 통증 증후군과 관련되었다 (참조: Kremeyer et al., 2010). TRPA1 길항제는 편두통-관련 무해자극통증의 거동 모델에서 효과적이었다 (참조: Edelmayer et al., 2012). TRPA1은, 삼차신경절 신경지배 건강한 치아에서 TRPA1 발현과 비교하여, 삼차신경절 신경지배 손상 치아에서 선택적으로 증가된다 (참조: Haas et al., 2011). 이소플루란을 포함하는 수개의 마취제는 TRPA1 작용제인 것으로 공지되어 있고 (참조: Matta et al., 2008), 수술-후 통증 완화를 위해 TRPA1 억제제의 근거를 제공한다. TRPA1 길항제로 처리된 TRPA1 녹아웃 마우스 및 야생형 마우스는 항불안제- 및 항우울제-유사 표현형을 나타내었다 (참조: de Moura et al., 2014). TRPA1 억제제는 AMPK 및 TRPA1 사이의 반대 조절의 역학적 관계를 나타내는 연구를 기초로 하여 당뇨병 신경병증의 치료에서 이득을 갖는 것으로 예상된다 (참조: Hiyama et al., 2018; Koivisto and Pertovaara, 2013; Wang et al., 2018). TRPA1 녹아웃 마우스는 야생형 마우스와 비교하여 더 작은 심근 경색 크기를 나타낸다 (참조: Conklin et al., 2019). TRPA1 녹아웃 및 약리학적 중재는 마우스에서 TNBS-유발 대장염을 억제하였다 (참조: Engel et al., 2011). 마우스 뇌 허혈 모델에서, TRPA1 녹아웃 및 TRPA1 길항제는 말이집 손상을 감소시킨다 (참조: Hamilton et al., 2016). 요산염 결정 및 관절 염증은 통풍의 모노나트륨 요산염 마우스 모델에서 TRPA1 녹아웃 마우스에서 감소된다 (참조: Moilanen et al., 2015). 래트에서 TRPA1 결실은 급성 통풍 발적의 래트 모델에서 관절 염증 및 통각과민을 완화시켰다 (참조: Trevisan et al., 2014). TRPA1의 활성화는 골관절염 연골세포에서 염증성 반응을 유도한다 (참조: Nummenmaa et al., 2016). TRPA1 억제 및 유전적 결실은 골관절염 마우스 연골세포 및 뮤린 연골에서 염증성 매개체를 감소시킨다 (참조: Nummenmaa et al., 2016). 최종적으로, TRPA1 녹아웃 마우스는 MIA-유발 무릎 부기 모델에서 골관절염 사지에 관계 있는 체중 개선을 나타내었다 (참조: Horvath et al., 2016). TRPA1은 래트의 방광 상피 (참조: Du et al., 2007) 및 방광 배출구 폐색을 갖는 환자 (참조: Du et al., 2008)에서 차등적으로 발현된다. TRPA1 수용체 조절은 척수 손상의 래트 모델에서 방광 과활성을 약화시키고 (참조: Andrade et al., 2011), TRPA1 길항제의 경막내 투여는 반사항진 배뇨를 갖는 래트에서 사이클로포스파미드-유발 방광염을 약화시킨다 (참조: Chen et al., 2016).
따라서, 잠재적 TRPA1 억제제를 제공하는 것이 바람직하다.
다양한 구조 부류의 TRPA1 억제제가 문헌에 평가되어 있다(참조: S. Skerratt, Progress in Medicinal Chemistry, 2017, Volume 56, 81-115, in D. Preti, G. Saponaro, A. Szallasi, Pharm. Pat. Anal. (2015) 4 (2), 75-94, and in H. Chen, Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) antagonists: a patent review (2015-2019), Expert Opin Ther Pat., 2020).
WO2017/060488은 하기 일반화된 구조 화학식을 갖는 TRPA1의 길항제인 화합물을 개시한다:
Figure pct00001
그 안에 테트라졸릴 환을 갖는 실시예 28 및 29의 TRPA1 활성은 개시되지 않는다.
문헌[참조: L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809]는 R이 OH인 화합물 31의 일반화된 구조 화학식
Figure pct00002
의 화합물을 포함하는 퀴나졸리논-계 TRPA1 길항제를 개시하고, FLIPR 검정에서 IC50 58 nM의 길항성 TRPA1 활성을 갖고, <14 μL/min/kg의 사람 간 마이크로솜에서 고유한 청소율(clearance)을 갖는 것으로 개시된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 TRPA1의 억제에 의해 치료될 수 있는 상태 및/또는 질환을 치료하기 위해 약제로서의 이들을 사용할 수 있도록 적합한 약리학적 및 약동학적 성질을 갖는 일과성 수용체 잠재적 안키린 1 (TRPA1)의 억제제인 신규한 테트라졸 유도체를 개시한다.
본 발명의 화합물은 수개의 이점, 예를 들면, 향상된 효능, 고 대사 및/또는 화학적 안정성, 높은 선택도, 안정성 및 내약성(tolerability), 향상된 용해도, 향상된 투과성, 목적하는 혈장 단백질 결합, 향상된 생체이용률, 적합한 약동학적 프로파일, 및 안정한 염을 형성할 가능성을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기에 의해 추가로 특성규명되는, 놀랍게도 TRPA1의 잠재적 억제제 (검정 A)인 신규한 테트라졸 유도체를 제공한다:
- 사람 간 마이크로솜에서 개선된 안정성 (검정 B)
- 사람 간세포에서 개선된 안정성 (검정 C)
본 발명의 화합물은 이들의 푸로[2,3-d]피리다지노일 코어 뿐만 아니라 이차적인 지방족 알콜에 근접한 치환체에서 WO2017/060488의 실시예 28 및 29와 구조적으로 상이하다. 본 발명의 화합물은, 테트라졸릴 환을 갖는다는 점에서 문헌 [참조: L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809]에서 실시예 31과 구조적으로 상이하다. 이들 구조적 차이는 예상치 못하게도 (i) TRPA1의 억제, (ii) 사람 간 마이크로솜에서 안정성, 및 (iii) 사람 간세포에서 안정성의 바람직한 조합을 야기한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하기 파라미터의 조합의 관점에서 선행기술에 기재된 것보다 우수한다:
- TRPA1의 억제제로서 효능
- 사람 간 마이크로솜에서 안정성
- 사람 간세포에서 안정성
사람 간 마이크로솜에서 안정성은 첫번째 스크리닝 단계로서 바람직한 약동학적 성질을 갖는 약물의 선택 및/또는 설계의 맥락에서 화합물의 생체전환에 대한 감수성을 언급한다. 다수의 약물에 대한 대사 1차적인 부위는 간이다. 사람 간 마이크로솜은 시토크롬 P450s (CYPs)을 포함하고, 이에 따라 시험관내 I상 약물 대사를 연구하는 모델 시스템을 나타낸다. 사람 간 마이크로솜에서 향상된 안정성은 환자의 더 낮고 덜 빈번한 투약을 가능하게 하는 증가된 생체이용률 및 적합한 반감기를 포함하는 수개의 이점과 연관된다. 따라서, 사람 간 마이크로솜에서 향상된 안정성은 약물에 사용되어야 하는 화합물의 바람직한 특성이다. 따라서, 본 발명의 화합물은, TRPA1을 억제할 수 있는 것에 추가하여, 사람에서 생체내 청소 및 이에 따른 목적하는 작용 기간을 갖는 것이 예상된다.
사람 간세포에서 안정성은 바람직한 약동학적 성질을 갖는 약물의 선택 및/또는 설계의 맥락에서 화합물의 생체변환에 대한 감수성을 언급한다. 다수의 약물에 대한 대사 1차적인 부위는 간이다. 사람 간세포는 시토크롬 P450s (CYPs) 및 다른 약물 대사 효소를 포함하고, 따라서, 시험관내 약물 대사를 연구하는 모델 시스템을 나타낸다. (중요하게는, 간 마이크로솜 검정과 반대로, 간세포 검정은 또한 II기 생체변환 뿐만 아니라 간-특이적 수송자-매개된 프로세스를 포함하고, 이에 따라, 약물 대사 연구의 더 완전한 시스템을 나타낸다). 사람 간세포에서 향상된 안정성은 환자의 더 낮고 덜 빈번한 투약을 가능하게 하는 증가된 생체이용률 및 적합한 반감기를 포함하는 수개의 이점과 연관된다. 따라서, 사람 간세포에서 향상된 안정성은 약물에 사용되어야 하는 화합물의 바람직한 특성이다.
본 발명은 신규한 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
상기 화학식 (I)에서,
A는, 치환되지 않거나, -CN, 할로겐, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, C1-4-플루오로알킬, O-C1-4-플루오로알킬, C3-4-사이클로알킬, O-C3-4-사이클로알킬, C3-4-사이클로플루오로알킬 및 O-C3-4-사이클로플루오로알킬로 이루어진 그룹 R3의 1 또는 2개의 구성원으로 치환된, 페닐, 티오페닐, 벤조티오페닐 및 벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 H, H3C 또는 H2N(O)C이고;
R2는 H3C 또는 H2N(O)C이고;
단:
R1이 H2N(O)C인 경우, R2는 H3C이고;
R2가 H2N(O)C인 경우, R1은 H 또는 H3C이다.
본 발명의 또다른 실시형태는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서,
A는, 치환되지 않거나 그룹 R3의 1 또는 2개의 구성원으로 치환된,
Figure pct00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
치환체 R1 및 R2는 선행하는 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 실시형태는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3은 Br, Cl, F 및 H3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환체 A, R1 및 R2는 선행하는 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다;
본 발명의 또다른 실시형태는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서,
A는
Figure pct00005
Figure pct00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
치환체 R1 및 R2는, 선행하는 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 실시형태는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서,
R1은 H3C이고, R2는 H2N(O)C이고;
치환체 A 및 R3은 선행하는 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 실시형태는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서,
R1은 H2N(O)C이고, R2는 H3C이고;
치환체 A 및 R3은 선행하는 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
Figure pct00007
Figure pct00008
로 이루어진 그룹으부터 선택된 화학식 (I)의 화합물이 바람직하고;
치환체 A는 선행하는 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 (I)에 따른 화합물이 특히 바람직하다.
사용되는 용어 및 정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시내용 및 정황의 관점에서 당해 기술 분야의 숙련가에게 제시되는 의미로 제공되어야 한다. 명세서에서 사용되는, 반대로 기재되지 않는 경우, 하기 용어는 지시된 의미를 갖고, 하기 규칙에 따른다.
하기 정의된 그룹, 라디칼, 또는 모이어티(moieties)에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹을 선행하여 명시되고, 예를 들면, C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC (시아노), HOOC, F3C 등과 같은 그룹에서, 당해 기술분야의 숙련가는 그룹 자체의 유리 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착 점(들)을 알 수 있다. 2개 이상의 하위그룹을 포함하는 합한 그룹의 경우, 마지막 칭명된 하위그룹은 라디칼 부착점이고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬"은 C1-3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 후자는 코어에 또는 치환체가 부착되는 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학 명칭의 형태로 및 화학식으로 도시되는 경우, 불일치의 경우, 화학식이 우선하여야 한다. 별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
치환체의 원자 기수는 코어에 가장 가까운 원자에서 또는 치환체가 부착된 그룹에서 시작한다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 하기 치환체를 나타낸다:
Figure pct00012
여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 하기 그룹를 나타낸다:
Figure pct00013
별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내는 하위-화학식에 사용될 수 있다.
용어 "C1-n-알킬"은, n이 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수이고, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 함께, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 아사이클릭, 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C1-5 알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-를 포함한다.
"알킬", "알킬렌" 또는 "사이클로알킬" 그룹 (포화 또는 불포화)에 부가된 용어 "플루오로"는 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만: H2FC-, HF2C- 및 F3C-를 포함한다.
용어 페닐은 하기 환의 라디칼을 언급한다:
Figure pct00014
용어 티오페닐은 하기 환의 라디칼을 언급한다:
Figure pct00015
용어 벤조티오페닐은 하기 환의 라디칼을 언급한다:
Figure pct00016
용어 벤조푸라닐은 하기 환의 라디칼을 언급한다:
Figure pct00017
용어 푸로[2,3-d]피리다지노일은 하기 환의 라디칼을 언급한다:
Figure pct00018
용어 테트라졸은 하기 환의 라디칼을 언급한다:
Figure pct00019
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택으로 대체되는 것을 의미하고, 단, 지정된 원자의 정상 원자가를 넘지않고, 치환은 안정한 화합물을 야기한다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구 범위에 걸처서, 제공된 화학식 또는 명칭은 호변체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성체 (예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이의 라세미체 뿐만 아니라 상이한 비의 개별적인 에난티오머의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 상기한 형태 중 어느 것의 혼합물을 포함하여야 하고, 여기서, 이러한 이성체 및 에난티오머가 존재하고, 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염 및, 예를 들면, 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함하는 이의 용매화물을 포함하는 염이 존재한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체이성체를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 합성 원리에 따라서, 예를 들면, 상응하는 혼합물을 분리하여, 입체화학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 및/또는 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 라세미 형태의 분해에 의해 또는 예를 들면, 광학 활성 출발 물질로부터 출발하는 합성에 의해, 및/또는 키랄성 시약을 사용하는 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 에난티오머적으로 순수한 화합물 또는 중간체를, 비대칭 합성을 통해, 예를 들면 공지된 방법에 의해 (예를 들면, 크로마토그래피 분리 또는 결정화에 의해) 및/또는 키랄성 시약, 예를 들면, 키랄성 출발 물질, 키랄성 촉매 또는 키랄성 보조제를 사용하여, 분리될 수 있는 적합한 부분입체이성체 화합물 또는 중간체의 제조 및 후속적인 분리에 의해 제조할 수 있다.
추가로, 상응하는 라세미 혼합물로부터 에난티오머적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 예를 들면, 키랄성 고정 상에서 상응하는 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분해에 의해; 또는 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기와의 라세미 화합물의 부분입체이성체 염 형성을 통한 적합한 분해 시약을 사용하는 라세미 혼합물의 분해, 염의 후속적인 분해 및 염으로부터 목적하는 화합물의 방출에 의해; 또는 광학 활성 키랄성 보조 시약을 사용한 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속적인 부분입체이성체 분리 및 키랄성 보조 그룹의 제거에 의해; 또는 라세미체의 속도론적 분해에 의해 (예를 들면, 효소적 분해에 의해); 적합한 상태하에 에난티오머 결정의 집합(conglomerate)으로부터 에난티오머선택적 결정화에 의해; 또는 광학 활성 키랄성 보조제의 존재하에 적합한 용매로부터 (부분) 결정화에 의한 방법이다.
구절 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여형(dosage) 형태를 언급하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 산 또는 염기과 함께 염 또는 착물을 형성하는 개시된 화합물의 유도체를 언급한다.
염기성 모이어티를 포함하는 모 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 산의 예는 무기산 또는 유기산, 예를 들면, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 브롬화수소산, 염화수소산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 석신산, 황산 및 타르타르산을 포함한다.
산성 모이어티를 포함하는 모 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 양이온 및 염기의 예는 Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4 +, L-아르기닌, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, N-메틸-D-글루카민 또는 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염을 용이한 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염을 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이의 혼합물과 같은 유기 희석제 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 충분한 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면 본 발명의 화합물을 정제 또는 단리하기 위해 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염 (예를 들면, 트리플루오로아세테이트 염)은 또한 본 발명의 부분을 포함한다.
생물학적 검정
TRPA1 활성의 평가
검정 A: TRPA1 검정
본 발명의 화합물의 활성은 하기 시험관내 TRPA1 세포 검정을 사용하여 입증할 수 있다:
방법:
사람 TRPA1 이온 채널 (Perkin Elmer, 제품 번호 AX-004-PCL)을 과발현하는 사람 HEK293 세포주를 화합물 효과 및 효능을 위한 시험 시스템으로서 사용한다. 화합물 활성을 FLIPRtetra 시스템 (Molecular Devices)에서 AITC (알릴이소티오시아나트) 작용성에 의해 세포내 칼슘 농도 유발에 미치는 화합물의 효과를 측정하여 결정한다.
세포 배양:
세포를 저온유리병 중 냉동된 세포로서 입수하고, -150℃에서 사용까지 저장한다.
세포를 배양 배지 (10% FCS 및 0.4mg/ML Geneticin을 갖는 MEM/EBSS 배지)에서 성장시킨다. 밀도가 90% 컨플루언스(confluence)를 넘지 않는 것이 중요하다. 하위-배양을 위해, 세포를 Versene에 의해 플라스크로부터 분리한다. 검정 전날, 세포를 분리하고, 배지 (10% FCS를 갖는 MEM/EBSS 배지)로 2회 세척하고, 20μl/웰의 20000 세포를 Poly D-Lysin 생체코팅 384-웰 플레이트 (흑색, 투명 기저, Cat.356697) (제조원: Corning)에 시딩한다. 플레이트를 검정에서 사용하기 전에 24 시간 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이팅한다.
화합물 제조
시험 화합물을 100 % DMSO 중 10 mM의 농도로 용해시키고, 첫번째 단계에서 5 mM의 농도로 DMSO 중 희석하고, 100% DMSO 중 일련의 희석 단계를 후속한다. 희석 인자 및 희석 단계의 수를 필요에 따라서 다르게 할 수 있다. 전형적으로 8개의 상이한 농도를 1:5 희석으로 제조하고, 물질의 추가 중간체 희석 (1:20)을 HBSS/HEPES 완충 (1xHEPES,Cat.14065, 제조원: Gibco, 20mM HEPES, Cat. 83264, 제조원: SIGMA, 0.1% BSA Cat.11926, 제조원: Invitrogen, pH 7.4)로 수행한다.
FLIPR 검정:
검정 일에 세포를 검정 완충액으로 3x 세척하고, 20 μL 완충액이 세척 후 웰에 잔류한다. HBSS/HEPES 중 10 μL Ca6 키트 (Cat.R8191 MolecularDevices) 로딩 완충액을 세포에 첨가하고, 뚜껑을 갖는 플레이트를 120 분 동안 37℃/5% CO2에서 사용하여 인큐베이팅하였다. 중간체 희석 플레이트로부터 HBSS/HEPES 완충액/5% DMSO 중 10 μL의 화합물 또는 대조군을 주의깊게 웰에 첨가한다. 발광 (칼슘 유입 또는 방출을 나타냄)을 FLIPRtetra 장치를 10 분 동안 판독하여 화합물 유발 효과 (예를 들면, 작용성)를 모니터링한다. 최종적으로 HBSS/HEPES 완충액/0.05% DMSO (최종 농도 10 μM) 중 용해시킨 10 μL의 작용제 AITC 50μM를 웰에 첨가하고, 이어서, FLIPRtetra 장치에서 10 분 동안 추가 판독한다. AITC 첨가 후 신호 곡선하 면적 (AUC)을 IC50/% 억제 계산을 위해 사용한다.
데이터 평가 및 계산:
각각의 검정 마이크로티터 플레이트는 AITC 유발 발광에 대한 대조군으로서 화합물 대신에 비히클 (1% DMSO) 대조군을 갖는 웰 (100 %CTL; 고 대조군) 및 발광의 비-특이성 변화의 대조군으로서 AITC 비함유 비히클 대조군을 갖는 웰 (0 %CTL; 저 대조군)을 포함한다.
데이터의 분석을 개별적인 웰의 신호 곡선하 면적을 계산하여 수행한다. 이러한 값을 기초로 하여, 각 물질 농도를 측정하기 위한 % 값을 MegaLab 소프트웨어 (인하우스 개발)을 사용하여 (AUC(샘플) - AUC(저))*100/(AUC(저) - AUC(저))를 계산한다. IC50 값을 MegaLab 소프트웨어를 사용하여 % 대조 값으로부터 계산한다. 계산: [y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d], a = 낮은 값, d = 높은 값; x = conc M; c=IC50 M; b = 기울기; y = % ctrl
표 1: 검정 A에서 입수된 본 발명의 화합물에 대한 생물학적 데이터
Figure pct00020
표 2: 검정 A에서 입수된 선행기술 화합물 (WO2017/060488에서 실시예 28 및 28)에 대한 생물학적 데이터.
Figure pct00021
표 3: 검정 A에서 입수된 선행기술 화합물 (L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809에서 실시예 31)에 대한 생물학적 데이터.
Figure pct00022
마이크로솜 청소의 평가
검정 B: 마이크로솜 청소:
시험 화합물의 대사 분해를 37℃에서 풀링된(pooled) 간 마이크로솜으로 검정한다. 시점마다 100 μl의 최종 인큐베이션 용적은 TRIS 완충 pH 7.6 실온 (0.1 M), 염화마그네슘 (5 mM), 마이크로솜 단백질 (1 mg/ml) 및 시험 화합물을 1 μM의 최종 농도에서 포함한다.
37℃에서 짧은 사전인큐베이션 기간 후, 반응을 베타-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트, 환원된 형태 (NADPH, 1 mM)를 첨가하여 개시하고, 상이한 시점 (0, 5, 15, 30, 60 분) 후 분취량을 용매로 옮겨서 종결한다. 추가로, NADPH-독립적 분해를 NADPH 부재 인큐베이션에서 모니터링하고, 마지막 시점에서 종결한다. NADPH 독립적 인큐베이션 후 [%] 잔류하는 시험 화합물은 파라미터 c(대조군) (대사 안정성)에 의해 반영된다. 인큐베이션을 켄칭하고 원심분리 (10000 g, 5 분)로 펠릿화한다.
상청액의 분취량을 LC-MS/MS로 모 화합물의 양에 대해 검정한다. 반감기 (t1/2 INVITRO)를 농도-시간 프로파일의 반로그 플롯의 기울기로 측정한다.
고유한 청소 (CL_INTRINSIC)를 인큐베이션에서 단백질의 양을 고려하여 계산한다:
CL_INTRINSIC [μl/min/mg 단백질] = (Ln 2/(반감기 [min] * 단백질 함량 [mg/ml])) * 1000
CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg] = (CL_INTRINSIC [μL/min/mg 단백질] x MPPGL [mg 단백질/g 간] x 간 인자 [g/kg 체중])/1000
Qh [%] = CL [ml/min/kg]/간 혈류량 [ml/min/kg])
간세포성, 사람: 120x10e6 세포/g 간
간 인자, 사람: 25.7 g/kg 체중
혈류량, 사람: 21 ml/(min x kg)
표 4: 검정 B에서 입수된 본 발명의 화합물에 대한 생물학적 데이터.
Figure pct00023
표 5: 검정 B에서 입수된 선행기술 화합물 (WO2017/060488에서 실시예 28 및 29)에 대한 생물학적 데이터.
Figure pct00024
표 6: 검정 B에서 입수된 선행기술 화합물 (L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809에서 실시예 31)에 대한 생물학적 데이터.
Figure pct00025
간세포 청소의 평가
검정 C: 간세포 청소
시험 화합물의 대사 분해를 간세포 현탁액에서 검정한다. 간세포 (동결보존)를 5% 종 혈청을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지 (3.5μg 글루카곤/500mL, 2.5mg 인슐린/500mL 및 3.75mg/500mL 하이드로코르티손으로 보충됨)에서 인큐베이팅한다.
인큐베이터(37℃, 10% CO2)에서 30 분 사전인큐베이션 후, 5 μl의 시험 화합물 용액 (80 μM; DMSO 스톡 용액 중 2mM에서 배지로 1:25 희석)을 395 μl 간세포 현탁액 (종에 의존하여 0.25-5 Mio 세포/mL 범위의, 전형적으로 1 Mio 세포/mL의 세포 밀도; 시험 화합물의 최종 농도 1μM, 최종 DMSO 농도 0.05%)에 첨가한다.
세포를 6 시간 동안 인큐베이팅 (인큐베이터, 오비탈 쉐이커)하고, 샘플 (25μl)을 0, 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간에 수집한다. 샘플을 아세토니트릴로 옮기고, 원심분리 (5 분)로 펠릿화한다. 상청액을 새로운 96-딥웰 플레이트에 옮기고, 질소하게 증발시키고, 재현탁한다.
모 화합물의 감소를 HPLC-MS/MS로 측정한다
CLint를 하기와 같이 측정한다: CL_INTRINSIC = 용량/AUC = (C0/CD)/(AUD + clast/k) x 1000/60. C0: 인큐베이션에서 초기 농도 [μM], CD: 중요한(vital) 세포의 세포 밀도 [10e6세포/mL], AUD: 데이터하 면적 [μM x h], clast: 마지막 데이터 포인트의 농도 [μM], k: 모 감소에 대한 회귀 선의 기울기 [h-1].
계산된 시험관내 간 고유한 청소를 생체내 고유한 간 청소까지 규모확대하고, 간 모델 (잘 교반된 모델)을 사용하여 간 생체내 혈액 청소 (CL)를 예측하기 위해 사용할 수 있다.
CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg] = (CL_INTRINSIC [μL/min/10e6세포] x 간세포성 [10e6 세포/g 간] x 간 인자 [g/kg 체중])/1000
CL [ml/min/kg] = CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg] x 간 혈류량 [ml/min/kg]/(CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg] + 간 혈류량 [ml/min/kg])
Qh [%] = CL [ml/min/kg]/간 혈류량 [ml/min/kg])
간세포성, 사람: 120x10e6 세포/g 간
간 인자, 사람: 25.7 g/kg 체중
혈류량, 사람: 21 ml/(min x kg)
표 7: 검정 C에서 수득된 본 발명의 화합물에 대한 생물학적 데이터
Figure pct00026
표 8: 검정 C에서 입수된 선행기술 화합물 (WO2017/060488에서 실시예 28 및 29)에 대한 생물학적 데이터.
Figure pct00027
표 9: 검정 C에서 입수된 선행기술 화합물 (L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809에서 실시예 31)에 대한 생물학적 데이터.
Figure pct00028
투과성의 평가
Caco-2 세포 (1 - 2 x 105 세포/1 cm2 면적)를 필터 인서트 (Costar 트랜스웰 폴리카보네이트 또는 PET 필터, 0.4 μm 기공 크기)에 시딩하고, 10 내지 25 일 동안 배양 (DMEM)하였다.
화합물을 적합한 용매 (DMSO와 같은, 1 - 20 mM 스톡 용액)에 용해시킨다. 스톡 용액을 HTP-4 완충액 (128.13 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 4.17 mM NaHCO3, 1.19 mM Na2HPO4 x 7H2O, 0.41 mM NaH2PO4xH2O, 15 mM HEPES, 20 mM 글루코스, 0.25% BSA, pH 7.2)으로 희석하여 수송 용액 (0.1 - 300 μM 화합물, 최종 DMSO <= 0.5 %)을 제조한다. 수송 용액 (TL)을 A-B 또는 B-A 투과성 (3 필터 복제) 각각을 측정하기 위해 정점 또는 기저(basolateral) 도너(donor) 측에 적용한다. 샘플을 도너로부터 실험 시작 및 말기에 및 또한 리시버 측으로부터 2 시간 이하 동안 다양한 시간 간격으로 농도 측정을 위해 HPLC-MS/MS 또는 신틸레이션 계수로 수집한다. 샘플링한 리시버 용적을 새로운 리시버 용액으로 교체한다.
혈장 단백질 결합의 평가
이러한 평형 투석 (ED) 기술을 사용하여 시험 화합물의 혈장 단백질로의 근사의 시험관내 부분 결합을 측정한다. Dianorm Teflon 투석 세포 (micro 0.2)를 사용한다. 각각의 세포는 5 kDa 분자량 컷오프를 갖는 초박 반투과성 막으로 분리된 도너 및 수용체 챔버로 이루어진다. 각각의 시험 화합물을 위한 스톡 용액을 DMSO에서 1 mM로 제조하고, 1.0 μM의 최종 농도로 희석한다. 후속적인 투석 용액을 수컷 및 암컷 도너로부터의 풀링된 사람 또는 래트 혈장 (NaEDTA를 갖는)에 제조한다. 200 μL 투석 완충 (100 mM 칼륨 포스페이트, pH 7.4)의 분취량을 완충 챔버 내로 분배한다. 200 μL 시험 화합물 투석 용액의 분취량을 혈장 챔버 내로 분배한다. 인큐베이션을 2 시간 동안 회전하에 37℃에서 수행한다.
투석 기간 말기에, 투석물을 반응 튜브로 옮긴다. 완충 분획을 위한 튜브는 0.2 mL ACN/물 (80/20)을 포함한다. 혈장 투석물이 25 μL의 분취량을 딥 웰 플레이트로 옮기고, 25 μL ACN/물 (80/20), 25 μL 완충액, 25 μL 교정 용액 및 25 μL 내부 표준 용액과 혼합한다. 단백질 침전을 200 μL ACN을 첨가하여 수행한다. 완충 투석물의 50 μL의 분취량을 딥 웰 플레이트로 옮기고, 25 μL 블랭크 혈장, 25 μL 내부 표준 용액 및 200 μL ACN으로 혼합한다.
샘플을 HPLC-MS/MS-Systems에서 측정하고, Analyst-Software로 평가한다. 결합 백분율을 하기 식으로 계산한다: 결합% = (혈장 농도 - 완충 농도/ 혈장 30 농도) X 100.
용해도의 평가
적합한 용적의 선택된 수성 배지 (전형적으로 0.25 - 1.5 ml의 범위)를 공지된 양의 고형 약물 물질 (전형적으로 0.5 - 5.0 mg 범위)을 포함하는 각각의 웰로 첨가하여 포화 용액을 웰 플레이트 (포맷은 로봇(robot)에 좌우됨)에서 제조한다. 웰을 사전 정의된 기간 동안 (전형적으로 2 - 24 시간의 범위) 진탕하거나 교반하고, 적합한 필터 막 (전형적으로 0.45 μm 기공 크기를 갖는 PTFE-필터)으로 여과한다. 필터 흡수를 첫번째 수개 액적의 여과물을 폐기하여 방지한다. 용해된 약물 물질의 양은 UV 분광학으로 측정한다. 추가로, 수성 포화 용액의 pH를 유리-전극 pH 측정기를 사용하여 측정한다.
약동학적 특정의 평가
시험 화합물을 각각의 시험 종에 정맥내 또는 경구로 투여된다. 혈액 샘플을 시험 화합물의 적용 후 수회의 시점에서 수집하고, 항응고시키고, 원심분리한다.
분석물 - 투여된 화합물 및/또는 대사산물 -의 농도를 혈장 샘플에서 정량화한다. PK 파라미터를 비 구획 방법을 사용하여 계산한다. AUC 및 Cmax를 1 μmol/kg의 용량까지 정규화한다.
시험관내 사람 간세포에서 대사의 평가
시험 화합물의 대사 경로를 현탁액 중 1차 사람 간세포를 사용하여 조사한다. 동결보존으로부터 회수 후, 사람 간세포를 5% 사람 혈청을 포함하고 3.5 μg 글루카곤/500ml, 2.5mg 인슐린/500ml 및 3.75mg/500ml 하이드로코르티손으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지에서 인큐베이팅한다.
세포 배양 인큐베이터 (37℃, 10% CO2)에서 30 분 사전인큐베이션 후, 시험 화합물 용액을 간세포 현탁액 내로 스파이크하여 1.0*106 내지 4.0*106 세포/ml의 최종 세포 밀도 (1차 사람 간세포로 관찰된 화합물의 대사 교체율로 좌우됨), 10 μM의 최종 시험 화합물 농도, 및 0.05%의 최종 DMSO 농도를 수득한다.
세포를 6 시간 동안 세포 배양 인큐베이터에서 수평 쉐이커 상에서 인큐베이팅하고, 샘플을 대사 교체율에 좌우되어 0, 0.5, 1, 2, 4 또는 6 시간 후 인큐베이션으로부터 제거한다. 샘플을 아세토니트릴을 켄칭하고, 원심분리로 펠릿화한다. 상청액을 96-딥웰 플레이트로 옮기고, 질소하에 증발시키고, 생체분석 전에 액체 크로마토그래피-고 분해능 질량 분석으로 추정 대사산물의 확인을 위해 재현탁한다.
구조를 푸리에-변환-MSn 데이터를 기초로 하여 실험적으로 배치한다. 대사산물을 ≥ 4%의 역치로 사람 간세포 인큐베이션에서 모 세포의 백분율로 기록한다.
치료 방법
본 발명은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 섬유증 질환, 염증성 및 면역조절 장애, 호흡기 또는 위장관 질환 또는 호소증상(complaints), 안과적 질환, 관절의 염증성 질환 및 비인두, 눈, 및 피부의 염증성 질환 및 통증 및 신경계 장애의 치료 및/또는 예방을 포함하는 TRPA1 활성과 연관되거나 이에 의해 조절되는 질환 및/또는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 일반 화학식 1의 화합물을 지시한다. 상기 장애, 질환 및 호소증상은 기침, 특발성 폐섬유증, 다른 폐사이질 질환 및 다른 섬유증, 천식 또는 알레르기 질환, 호산구 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 뿐만 아니라 염증성 및 면역조절 장애, 예를 들면, 류머티스 관절염 및 죽상동맥경화증, 뿐만 아니라 통증 및 신경계 장애, 예를 들면, 급성 통증, 수술 통증, 만성 통증 및 우울증 및 방광 장애를 포함한다.
일반 화학식 1의 화합물은 하기의 예방 및/또는 치료에 유용하다:
(1) 기침, 예를 들면, 만성 특발 기침 또는 만성 난치성 기침, 천식, COPD, 폐 암, 바이러스 감염-후 및 특발성 폐섬유증 및 다른 폐사이질 질환과 관련된 기침.
(2) 폐 섬유증 질환, 예를 들면, 간질폐렴 또는 아교질증과 관련된 간질 간질폐렴, 예를 들면, 홍반성 낭창, 전신 공피증, 류머티스 관절염, 다발근육염 및 피부근육염, 특발 간질 폐렴, 예를 들면, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비-특이성 간질 폐렴, 호흡기 세기관지염 관련 간질 폐 질환, 박리 간질 폐렴, 잠복 조직화 폐렴, 급성 간질 폐렴 및 림프구 간질 폐렴, 림프관평활근종증(lymangioleiomyomatosis), 폐포 단백증, 랑게르한스 세포 조직구증, 흉막 실질 탄력섬유증, 공지된 원인의 간질 폐 질환, 예를 들면, 직업적 피폭의 결과로서 간질성 간질폐렴, 예를 들면, 석면증, 규폐증, 광부 폐 (석탄 분진), 농부 폐 (건초 및 곰팡이), 비둘기 애호가 폐 (새) 또는 다른 직업적 공기매개 촉발자, 예를 들면, 금속 분진 또는 미코박테리아, 또는 예를 들면, 방사선, 메토트렉세이트, 아미노다론, 니트로푸란토인 또는 화학요법의 치료의 결과로서, 또는 육아종 질환, 예를 들면, 다발혈관염을 갖는 육아종증, 처그-스트라우스 증후군, 사코이드증, 과민 간질폐렴, 또는 상이한 기원으로 야기되는 간질 간질폐렴, 예를 들면, 흡인, 독성 가스, 증기의 흡입, 기관지염 또는 간질폐렴 또는 심부전으로 야기되는 간질 간질폐렴, X-선, 방사선, 화학요법, 엠. 보에크 또는 사코이드증, 육아종증, 낭성 섬유증 또는 점액점착증, 또는 알파-1-항트립신 결핍.
(3) 다른 섬유증 질환, 예를 들면, 간 연결 섬유증, 간 경화증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 심방 섬유증, 심내막심근 섬유증, 노령 심근 경색증, 신경교 흉터, 동맥 경직, 관절섬유증, 뒤피트렌 구축, 켈로이드, 공피증/전신 경화, 종격 섬유증, 골수섬유증, 페로니병, 신원성 전신 섬유증, 복막뒤 섬유증, 유착관절낭염.
(4) 염증성, 자가면역 또는 알레르기 질환 및 상태, 예를 들면, 알레르기 또는 비-알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 부비동염 또는 비염, 비 폴립증, 만성 비부비동염, 급성 비부비동염, 천식, 소아 천식, 알레르기 기관지염, 폐포염, 과민성 기도, 알레르기 결막염, 기관지확장증, 성인 호흡기 곤란 증후군, 기관지 및 폐 부종, 기관지염 또는 간질폐렴, 호산구 셀룰라이트 (예를 들면, 웰 증후군), 호산구 폐렴 (예를 들면, 뢰플러 증후군, 만성 호산구 폐렴), 호산구 근막염 (예를 들면, 슐만 증후군), 지연형 과민, 비-알레르기성 천식; 운동 유발 기관지수축; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 기침, 폐 폐공기증; 전신 아나필락시스 또는 과민 반응, 약물 알레르기 (예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린에 대한), 오염된 트립토판 섭취로 인한 호산구증가근육통증 증후군, 곤충 쏘임 알레르기; 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티스 관절염, 그레이브병 질환, 쇼그렌 증후군 건선 관절염, 다발 경화증, 전신 홍반루푸스, 중증근육무력증, 면역 저혈소판증 (성인 ITP, 신생아 저혈소판증, 소아 ITP), 면역 용혈빈혈 (자가면역 및 약물 유발), 에반스 증후군 (혈소판 및 적혈구 면역 혈구감소증), 신생아의 Rh 질환, 굿파스처 증후군 (항-GBM 질환), 셀리악병, 자가면역 심근병증 청소년 개시 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상샘엽, 베체트병; 이식편거부 (예를 들면, 이식에서), 동종이식편거부 또는 이식편 대 숙주 질환 포함; 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양대장염; 척추관절병증; 공피증; 건선 (T-세포 매개된 건선 포함) 및 염증성 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염 (예를 들면, 괴사, 피부, 및 과민 혈관염); 결절홍반; 호산구 근육염, 호산구 근막염, 피부 또는 기관의 백혈구 침윤을 갖는 암; 안과적 질환, 예를 들면, 노인성 황반변성, 당뇨병 망막병증 및 당뇨병 황반부종, 각막염, 호산구 각막염, 각막결막염, 봄철 각막결막염, 흉터형성, 안구앞부분 흉터형성, 안검염, 안검결막염, 수포 장애, 흉터유사천포창, 결막 흑색종, 유두결막염, 안구건조, 공막바깥염, 녹내장, 신경아교증, 고리육아종, 그레이브병 눈병증, 안구내 흑색종, 결막황반, 증식성 유리체망막병증, 익상편(pterygia), 공막염, 포도막염, 급성 통풍 발적, 통풍 또는 골관절염.
(5) 통증, 예를 들면, 만성 특발 통증 증후군, 신경병성 통증, 감각장애, 무해자극통증, 편두통, 치통 및 수술-후 통증.
(6) 우울증, 불안, 당뇨병 신경병증 및 방광 장애, 예를 들면, 방광 배출구 폐색, 과활동성 방광, 방광염; 심근 재관류 손상 또는 뇌 허혈 손상.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 일반 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 TRPA1 활성과 연관되거나 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 일반 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 섬유증 질환, 염증성 및 면역조절 장애, 호흡기 또는 위장관 질환 또는 호소증상, 안과적 질환, 관절의 염증성 질환 및 비인두, 눈, 및 피부의 염증성 질환, 통증 및 신경계 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 일반 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 장애, 질환 및 호소증상은 기침, 특발성 폐섬유증, 다른 폐사이질 질환 및 다른 섬유증, 천식 또는 알레르기 질환, 호산구 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 뿐만 아니라 염증성 및 면역조절 장애, 예를 들면, 류머티스 관절염 및 죽상동맥경화증, 뿐만 아니라 통증 및 신경계 장애, 예를 들면, 급성 통증, 수술 통증, 만성 통증 및 우울증 및 방광 장애를 포함한다.
더욱이, 본 발명은 하기한 것의 치료 및/또는 예방을 위한 일반 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다:
(1) 기침, 예를 들면, 만성 특발 기침 또는 만성 난치성 기침, 천식, COPD, 폐 암, 바이러스 감염-후 및 특발성 폐섬유증 및 다른 폐사이질 질환 관련된 기침.
(2) 폐 섬유증 질환, 예를 들면, 간질폐렴 또는 아교질증에 관련된 간질 간질폐렴, 예를 들면, 홍반성 낭창, 전신 공피증, 류머티스 관절염, 다발근육염 및 피부근육염, 특발 간질 폐렴, 예를 들면, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비-특이성 간질 폐렴, 호흡기 세기관지염 관련 간질 폐 질환, 박리 간질 폐렴, 잠복 조직화 폐렴, 급성 간질 폐렴 및 림프구 간질 폐렴, 림프관평활근종증(lymangioleiomyomatosis), 폐포 단백증, 랑게르한스 세포 조직구증, 흉막 실질 탄력섬유증, 공지된 원인의 간질 폐 질환, 예를 들면, 직업적 피폭의 결과로서 간질성 간질폐렴, 예를 들면, 석면증, 규폐증, 광부 폐 (석탄 분진), 농부 폐 (건초 및 곰팡이), 비둘기 애호가 폐 (새) 또는 다른 직업적 공기매개 촉발자, 예를 들면, 금속 분진 또는 미코박테리아, 또는 예를 들면, 방사선, 메토트렉세이트, 아미노다론, 니트로푸란토인 또는 화학요법 치료의 결과로서, 또는 육아종 질환, 예를 들면, 다발혈관염을 갖는 육아종증, 처그-스트라우스 증후군, 사코이드증, 과민 간질폐렴, 또는 상이한 기원, 예를 들면, 흡인, 독성 가스, 증기의 흡입으로 야기되는 간질 간질폐렴, 기관지염 또는 간질폐렴 또는 심부전으로 야기되는 간질 간질폐렴, X-선, 방사선, 화학요법, 엠. 보에크 또는 사코이드증, 육아종증, 낭성 섬유증 또는 점액점착증, 또는 알파-1-항트립신 결핍.
(3) 다른 섬유증 질환, 예를 들면, 간 연결 섬유증, 간 경화증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 심방 섬유증, 심내막심근 섬유증, 노령 심근 경색증, 신경교 흉터, 동맥 경직, 관절섬유증, 뒤피트렌 구축, 켈로이드, 공피증/전신 경화, 종격 섬유증, 골수섬유증, 페로니병, 신원성 전신 섬유증, 복막뒤 섬유증, 유착관절낭염.
(4) 염증성, 자가면역 또는 알레르기 질환 및 상태, 예를 들면, 알레르기 또는 비-알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 부비동염 또는 비염, 비 폴립증, 만성 비부비동염, 급성 비부비동염, 천식, 소아 천식, 알레르기 기관지염, 폐포염, 과민성 기도, 알레르기 결막염, 기관지확장증, 성인 호흡기 곤란 증후군, 기관지 및 폐 부종, 기관지염 또는 간질폐렴, 호산구 셀룰라이트 (예를 들면, 웰 증후군), 호산구 폐렴 (예를 들면, 뢰플러 증후군, 만성 호산구 폐렴), 호산구 근막염 (예를 들면, 슐만 증후군), 지연형 과민, 비-알레르기성 천식; 운동 유발 기관지수축; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 기침, 폐 폐공기증; 전신 아나필락시스 또는 과민 반응, 약물 알레르기 (예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린에 대한), 오염된 트립토판 섭취로 인한 호산구증가근육통증 증후군, 곤충 쏘임 알레르기; 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티스 관절염, 그레이브병 질환, 쇼그렌 증후군 건선 관절염, 다발 경화증, 전신 홍반루푸스, 중증근육무력증, 면역 저혈소판증 (성인 ITP, 신생아 저혈소판증, 소아 ITP), 면역 용혈빈혈 (자가면역 및 약물 유발), 에반스 증후군 (혈소판 및 적혈구 면역 혈구감소증), 신생아의 Rh 질환, 굿파스처 증후군 (항-GBM 질환), 셀리악병, 자가면역 심근병증 청소년 개시 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상샘엽, 베체트병; 이식편거부 (예를 들면, 이식에서), 동종이식편거부 또는 이식편 대 숙주 질환 포함; 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양대장염; 척추관절병증; 공피증; 건선 (T-세포 매개된 건선 포함) 및 염증성 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염 (예를 들면, 괴사, 피부, 및 과민 혈관염); 결절홍반; 호산구 근육염, 호산구 근막염, 피부 또는 기관의 백혈구 침윤을 갖는 암; 안과적 질환, 예를 들면, 노인성 황반변성, 당뇨병 망막병증 및 당뇨병 황반부종, 각막염, 호산구 각막염, 각막결막염, 봄철 각막결막염, 흉터형성, 안구앞부분 흉터형성, 안검염, 안검결막염, 수포 장애, 흉터유사천포창, 결막 흑색종, 유두결막염, 안구건조, 공막바깥염, 녹내장, 신경아교증, 고리육아종, 그레이브병 눈병증, 안구내 흑색종, 결막황반, 증식성 유리체망막병증, 익상편, 공막염, 포도막염, 급성 통풍 발적, 통풍 또는 골관절염.
(5) 통증, 예를 들면, 만성 특발 통증 증후군, 신경병성 통증, 감각장애, 무해자극통증, 편두통, 치통 및 수술-후 통증.
(6) 우울증, 불안, 당뇨병 신경병증 및 방광 장애, 예를 들면, 방광 배출구 폐색, 과활동성 방광, 방광염; 심근 재관류 손상 또는 뇌 허혈 손상.
추가 측면에서 본 발명은 상기 언급한 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 일반 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가 측면에서 본 발명은 상기 언급한 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 일반 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면에서 본 발명은 상기 언급한 질환 및 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 일반 화학식 1의 화합물의 유효량을 사람에게 투여함을 포함한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 추가로 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 추가 치료학적 제제와 병용될 수 있다. 하나의 실시형태에 따라서, 추가 치료학적 제제는, 특히 섬유증 질환, 염증성 및 면역조절 장애, 호흡기 또는 위장관 질환 또는 호소증상, 관절의 염증성 질환 또는 비인두, 눈, 및 피부의 염증성 질환 또는 기침과 같은 상태, 특발성 폐섬유증, 다른 폐사이질 질환, 천식 또는 알레르기 질환, 호산구 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아토피 피부염 뿐만 아니라 자가면역 병리학, 예를 들면, 류머티스 관절염 및 죽상동맥경화증에 연관된 본원에 상기 기재된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 치료학적 제제, 또는 안과적 질환, 통증 및 우울증의 치료에 유용한 치료학적 제제의 그룹으로부터 선택된다.
이러한 병용에 적합한 추가 치료학적 제제는 특히, 예를 들면, 언급된 징후 중 어느 하나에 대해 하나 이상의 활성 물질의 치료학적 효과를 가능하게 하거나 및/또는 하나 이상의 활성 물질의 투여형을 감소시키는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 항섬유화제, 진해제, 소염제, 항-아토피 피부염 제제, 진통제, 항-경련유발제, 항불안제, 진정제, 골격근 이완제 또는 항우울제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제와 병용될 수 있다.
항섬유화제는 예를 들면 닌테다니브, 피르페니돈, 포스포디에스테라제-IV (PDE4) 억제제, 예를 들면, 로플루밀라스트, 아우토탁신 억제제, 예를 들면, GLPG-1690 또는 BBT-877; 결합 조직 성장 인자 (CTGF) 차단 항체, 예를 들면, 팜레브루맙; B-세포 활성화 인자 수용체 (BAFF-R) 차단 항체, 예를 들면, 라날루맙; 알파-V/베타-6 차단 억제제, 예를 들면, BG-00011/STX-100, 재조합 펜트락신-2 (PTX-2), 예를 들면, PRM-151; c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 억제제, 예를 들면, CC-90001; 갈렉틴-3 억제제, 예를 들면, TD-139; G-단백질 결합된 수용체 84 (GPR84) 억제제, 예를 들면, GLPG-1205; G-단백질 결합된 수용체 84/ G-단백질 결합된 수용체 40 이중 억제제, 예를 들면, PBI-4050; Rho 연관된 코일형-코일 함유 단백질 키나제 2 (ROCK2) 억제제, 예를 들면, KD-025; 열 충격 단백질 47 (HSP47) 소 간섭 RNA, 예를 들면, BMS-986263/ND-L02-s0201; Wnt 경로 억제제, 예를 들면, SM-04646; LD4/PDE3/4 억제제, 예를 들면, 티페루카스트; 히스티딜 tRNA 신테타제 (HARS)의 재조합 면역조절 도메인, 예를 들면, ATYR-1923; 프로스타글란딘 신타제 억제제, 예를 들면, ZL-2102/SAR-191801; 15-하이드록시-에이코사펜타에노산 (15-HEPE 예를 들면, DS-102); 리실 옥시다제 유사 2 (LOXL2) 억제제, 예를 들면, PAT-1251, PXS-5382/PXS-5338; 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)/포유동물 표적 라파마이신 (mTOR) 이중 억제제, 예를 들면, HEC-68498; 칼페인 억제제, 예를 들면, BLD-2660; 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 (MAP3K19) 억제제, 예를 들면, MG-S-2525; 키티나제 억제제, 예를 들면, OATD-01; 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MAPKAPK2) 억제제, 예를 들면, MMI-0100; 전환 성장 인자 베타 1 (TGF-베타1) 소 간섭 RNA, 예를 들면, TRK250/BNC-1021; 또는 리소포스파티드산 수용체 길항제, 예를 들면, BMS-986278이다.
진해제는, 예를 들면, 푸리노셉터 3 (P2X3) 수용체 길항제, 예를 들면, 게파픽산트, S-600918, BAY-1817080, 또는 BLU-5937; 뉴로키닌 1 (NK-1) 수용체 길항제, 예를 들면, 오르베피탄트, 아프레피탄트; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 서브유닛 자극제, 예를 들면, ATA-101/브라다니클린; 코데인, 가바펜틴, 프레가블린, 또는 아지트로마이신이다.
소염제는, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론 또는 덱사메타손; 사이클로-옥시게나제-2 (COX2) 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 또는 루미라콕시브; 프로스타글란딘 E2 길항제; 류코트리엔 B4 길항제; 류코트리엔 D4 길항제, 예를 들면, 몬텔류카스트; 5-리폭시게나제 억제제; 또는 다른 비스테로이드소염제 (NSAIDs), 예를 들면, 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 이부프로펜 또는 인도메타신이다.
항-아토피 피부염 제제는, 예를 들면, 사이클로소포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들면, 아프레밀라스트, 크리사보롤), Janus 관련 키나제 (JAK) 억제제 (예를 들면, 토파시티니브), IL-4/IL-13(예를 들면, 두필라맙), IL-13 (예를 들면, 레브리키주맙, 트랄로키누맙) 및 IL-31 (네몰리주맙)에 대한 중화 항체이다.
진통제는, 예를 들면, 오피오이드 타입, 예를 들면, 모르핀, 옥시모르핀, 레보파놀, 옥시코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르판올, 날부핀, 펜타조신; 또는 비-오피오이드 타입, 예를 들면, 아세토펜아민이다.
항우울제는, 예를 들면, 트리사이클릭 항우울제, 예를 들면, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 노르트리프틸린; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 항우울제 (SSRIs), 예를 들면, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람; 노르에피네프린 재흡수 억제제 항우울제 (SNRIs), 예를 들면, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타자핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 하이드록시부프로프리온, 노미펜신, 빌록사진; 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 항우울제 (SNRIs), 예를 들면, 둘옥세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 레보밀나시프란; 비정형 항우울제, 예를 들면, 트라조돈, 미르타자핀, 보르티옥세틴, 빌라조돈, 부프로피온; 또는 모노아민 옥시다제 억제제 항우울제 (MAOIs), 예를 들면, 트라닐시프로민, 페넬진, 또는 이소카브옥사지드이다.
항불안제는, 예를 들면, 벤조디아제핀, 예를 들면, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제포시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 또는 토프이소팜이거나; 이들은 논벤조디아제핀 최면제, 예를 들면, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 또는 조피클론이거나; 이들은 카바메이트, 예를 들면, 메프로바메이트, 카리소프로돌, 티바메이트, 또는 로르바메이트이거나; 이들은 항히스타민, 예를 들면, 하이드록시진, 클로르페니라민 또는 디펜하이드라민이다.
진정제는, 예를 들면, 바르비투레이트 진정제, 예를 들면, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄, 또는 티오펜탈이거나; 이들은 비-바르비투레이트 진정제, 예를 들면, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠아론 또는 디클로알페나존이다.
골격근 이완제는, 예를 들면, 바클로펜, 메프로바메이트, 카리소프로돌, 사이클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 티자니딘, 클로르족사존 또는 오르페나드린이다.
다른 적합한 병용 파트너는 아세틸콜린스테라제 억제제의 억제제, 예를 들면, 도네페질; 5-HT-3 길항제, 예를 들면, 온단세트론; 대사성 글루타메이트 수용체 길항제; 항부정맥제, 예를 들면, 멕실레틴 또는 페니토인; 또는 NMDA 수용체 길항제이다.
추가 적합한 병용 파트너는 실금 의약, 예를 들면, 항콜린제, 예를 들면, 옥시부티닌, 톨테로딘, 다리페나신, 페소테로딘, 솔리페나신 또는 트로스퓸이거나; 이들은 방광 근육 이완제, 예를 들면, 미라베그론이거나; 이들은 알파 차단제, 예를 들면, 탐술로신, 알푸조신, 실로도신, 독사조신 또는 테라조신이다.
상기 언급된 병용 파트너를 위한 투여형은 보통 일반적으로 권장되는 최저 용량의 1/5 내지 일반적으로 권장되는 용량의 1/1까지이다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 TRPA1에 의해 영향을 받을 수 있거나 매개되는 질환 또는 상태, 특히 상기 및 하기에 기재된 질환 또는 상태의 치료를 위한 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가 치료학적 제제와 병용한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 추가 측면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 하나 이상의 추가 치료학적 제제의 치료학적 유효량과 병용하여 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 TRPA1의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 TRPA1의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태의 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료학적 제제와 병용한 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서 본 발명은 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가 치료학적 제제의 치료학적 유효량과 병용한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 치료학적 제제와 병용한 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 시차를 두고 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가 치료학적 제제는 둘 다 함께 하나의 제형으로, 예를 들면 정제 또는 캡슐로서, 또는 개별적으로 2개의 동일하거나 상이한 제형으로, 예를 들면 소위 파트-의-키트(kit-of-parts)로서 존재할 수 있다.
결과적으로, 또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가 치료학적 제제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서 본 발명은 기침-조치(measuring) 장치에서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명의 원리를 예의 방식으로 기재하는 하기한 보다 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.
제제
본 발명에 따른 화합물 및 이들의 중간체를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되고 유기 합성 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화합물을 하기 보다 충분히 설명된, 특히 실험 섹션에 기재된 제조 방법과 유사한 방식으로 수득한다. 일부 경우, 반응 단계를 수행하는 순서는 가변적일 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되지만 본원에 상세하게 기재되지 않은 반응 방법의 변형이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일반적인 제조 방법은 하기 반응식을 연구하는 당해 기술분야의 숙련가에게 명백하게 될 것이다. 출발 물질 또는 중간체에서 임의의 관능기는 통상적인 보호 그룹을 사용하여 보호될 수 있다. 이들 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내에 적합한 단계에서 다시 개열될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 본원에 상기 기재된 합성 방법으로 제조되고, 여기서, 일반 화학식의 치환체는 상기에 제공된 의미를 갖는다. 이들 방법은 이들 실시예에 주장된 화합물의 주제 및 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시하는 것을 의도한다. 출발 화합물의 제조가 기재되지 않는 경우, 이들은 시판되는 것을 입수할 수 있거나, 공지된 화합물 또는 본원에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 문헌에 기재된 물질은 공개된 합성 방법에 따라서 제조한다. 축약은 실시예 섹션에 정의된 바와 같다.
반응식 1:
Figure pct00029
반응식 1에서, 클로로메틸테트라졸은 카보닐 그룹에 대해 이탈기 "LG" (예를 들면, Cl 또는 Br) 알파를 보유하는 적합한 에탄온 유도체로 염기 (예를 들면, K2CO3)의 존재하에 N-알킬화되어 2개의 위치이성질체의 혼합물을 수득한다. 바람직하지 않은 위치이성질체 (나타내지 않음)를 적합한 구배를 사용하는 크로마토그래피로 제거할 수 있다. 수득한 케톤 (A)을 에난티오머선택적 방식으로 키랄성 리간드 (예를 들면, ([(1S,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도) 및 수소 공급원, 예를 들면, 포름산 트리에틸아민 착물과 함께 전이 금속 착물 (예를 들면, Ru 또는 Ir의 착물)를 사용하는 적합한 촉매 시스템을 사용하여 환원하여 알콜 (B)을 수득할 수 있다. 최종 화합물 (F)은, 6-메틸-4-옥소-3H,4H-푸로[2,3-d]피리미딘-5-카복실산 (C)을 중간체 (B)로 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 알킬화하고 카복실산 (D)을 커플링제, 예를 들면, HATU 및 암모니아의 공급원, 예를 들면, 암모늄 카보네이트로 염기의 존재하에 후속적으로 아미드화하여 합성할 수 있다. 대안적으로, 최종 화합물 (F)은, (C)를 커플링제, 예를 들면, CDI 및 암모니아로 아미드화하고, 아미드 (E)를 중간체 (B)로 후속적으로 알킬화하여 합성할 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00030
반응식 2에서, 최종 화합물 (K)의 합성을 기재한다. 1-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)에탄-1-온을 에틸 글리콜레이트로 염기, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 친핵성 방향족 치환하여 중간체 (G)를 제공하고, 이를 후속적으로 나트륨 에톡사이드 및 염기, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하여 중간체 (H)를 수득할 수 있다. (H)의 피리미돈을 예를 들면, 나트륨 요오다이드 및 트리메틸실릴 클로라이드로 아세토니트릴 중에서 탈보호하여 에스테르 (I)를 제공하고, 이를 아미드 (J)에 대해 암모니아와 루이스산, 예를 들면, 칼슘 클로라이드의 존재하여 반응시킬 수 있다. 최종적으로, 아미드 (J)를 중간체 (B)로 염기, 예를 들면, 칼륨 카보네이트의 존재하에 알킬화하여 최종 화합물 (K)을 제공한다.
실시예
제조
본 발명에 따른 화합물 및 이들의 중간체를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되고, 예를 들면, 문헌[참조: "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010, and "March's Advanced Organic Chemistry", 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013]에 기재된 방법을 사용하여 유기 합성 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는 화합물을 하기 보다 상세하게 설명된, 특히 실험 섹션에 기재된 제조 방법과 유사하게 수득한다. 일부 경우, 반응식 수행시 개조된 순서는 변화될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되고 본원에 상세하기 기재되지 않은 이들 반응의 변형이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 일반적인 제조 방법은 하기하는 반응식을 연구하는 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 출발 화합물은 시판되는 것을 입수할 수 있거나, 문헌 또는 본원에 기재된 방법으로 제조할 수 있거나, 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 반응을 수행하기 전에, 출발 화합물에서 임의의 상응하는 관능기를 용이한 보호기를 사용하여 보호할 수 있다. 이들 보호기는 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙하거나, 예를 들면 문헌 [참조: "Protecting Groups", 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005, and "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006]에 기재된 방법을 사용하는 반응 내에 적합한 단계에서 다시 개열될 수 있다. 용어 "주위 온도" 및 "실온"은 상호교환하여 사용되고, 약 20℃, 예를 들면, 19 내지 24℃의 온도를 지정한다.
축약:
Figure pct00031
Figure pct00032
중간체의 제조
중간체 I
중간체 I.1 (일반적인 절차)
2-[5-(클로로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]-1-(4-클로로페닐)에탄-1-온
Figure pct00033
15 mL DMA 중 1.00 g (8.44 mmol) 5-(클로로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸 및 2.17 g (9.28 mmol) 4-클로로펜아실 브로마이드에 실온에서 교반하에 1.63 g (11.8 mmol) K2CO3를 첨가한다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 후속적으로 여과한다. 여과물을 물 및 포화 수성 NaCl-용액으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 활성탄 상에서 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; CH/EtOAc, 80/20 내지 50/50 구배)로 정제하여 생성물을 제조한다.
C10H8Cl2N4O (M = 271.1 g/mol)
ESI-MS: 271 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.01 분 (방법 B)
하기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 중간체 I.1에 기재된 것들와 유사한 절차를 사용하여 제조한다. 당해 기술분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적인 반응 조건의 변형을 수반할 수 있다.
Figure pct00034
Figure pct00035
중간체 II
중간체 II.1 (일반적인 절차)
(1R)-2-[5-(클로로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]-1-(4-클로로페닐)에탄-1-올
Figure pct00036
1.30 g (4.80 mmol) 1-(4-클로로페닐)-2-[5-(클로로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]에탄-1-온 (중간체 I.1)을 20 mL ACN 중에 불활성 분위기하에 용해시킨다. 12 mg (0.02 mmol) 클로로([(1S,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도)(메시틸렌)루테늄 (II) (CAS 174813-81-1)을 첨가하고, 이어서, 0.72 mL (1.73 mmol) 포름산 트리에틸아민 착물 (5:2)를 적가한다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류하는 조(crude) 혼합물에 물을 첨가하고, 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 중간체 II.1을 제공한다.
C10H10Cl2N4O (M = 273.1 g/mol)
ESI-MS: 273 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.96 min (방법 B)
하기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 중간체 II.1에 기재된 것들와 유사한 절차를 사용하여 제조한다. 당해 기술분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적인 반응 조건의 변형을 수반할 수 있다.
Figure pct00037
Figure pct00038
중간체 III
중간체 III.1
1-(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온
Figure pct00039
6.00 g (42.8 mmol) 3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드의 60 mL 아세톤 중 교반된 용액을 0℃로 냉각하고, 후속적으로 9.47 g (68.5 mmol) 칼륨 카보네이트로 처리한다. 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 5.12 mL (64.2 mmol) 클로로아세톤을 적가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시킨다. 조 잔류물을 EtOAc/물로 추출하고, 유기 상을 감압하에 농축시켜 중간체 III.1을 제공한다.
C10H7FO2 (M = 178.2 g/mol)
ESI-MS: 179 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.50 min (방법 A)
하기 화합물을 중간체 III.1과 유사하게 제조한다. 당해 기술분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, 이러한 유사한 실시예는 일반적인 반응 조건의 변형을 수반할 수 있다.
Figure pct00040
중간체 IV
중간체 IV.1
2-브로모-1-(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온
Figure pct00041
66 mL THF 중 5.47 g (30.7 mmol) 1-(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온 (중간체 III.1)에 14.81 g (30.7 mmol) 테트라부틸암모늄 트리브로마이드의 3.3 mL MeOH 및 32 mL THF 중 용액을 교반하에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/물로 추출한다. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/EtOAc, 구배)로 정제한다.
C10H6BrFO2 (M = 257.1 g/mol)
ESI-MS: 257/259 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.58 min (방법 A)
하기 화합물을 중간체 IV.1과 유사하게 제조한다. 당해 기술분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, 이러한 유사한 실시예는 일반적인 반응 조건의 변형을 수반할 수 있다.
Figure pct00042
중간체 V
6-메틸-4-옥소-3H,4H-푸로[2,3-d]피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00043
60 mL THF 중 2.90 g (14.94 mmol) 6-메틸-4-옥소-3H,4H-푸로[2,3-d]피리미딘-5-카복실산 (CAS: 852399-94-1, European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 144, p. 330 - 348) 및 2.66 g (16.43 mmol) CDI를 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 후속적으로, THF 중 90 mL NH3 (0.5 mol/L)를 첨가하고, 교반을 실온에서 3 시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, NaHCO3 (100 mL 물 + 40 mL 포화 수성 NaHCO3)의 수용액으로 붓고, 수득한 침전물을 여과제거하고, 건조시켜 중간체 V를 제공한다.
C8H7N3O3 (M = 193.2 g/mol)
ESI-MS: 194 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.61 min (방법 B)
중간체 VI
에틸 2-[(5-아세틸-6-클로로피리미딘-4-일)옥시]아세테이트
Figure pct00044
111 μL (1.15 mmol) 에틸 글리콜레이트의 5.0 mL THF 중 교반된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (1.26 mL, 1.0 mol/L)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가한다. 35 분 동안 0℃에서 교반한 후, 200 mg (1.05 mmol) 1-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)에탄-1-온을 첨가하고, 교반을 0℃에서 2 시간 동안 및 실온에서 3 시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/EtOAc, 구배)로 정제한다.
C10H11ClN2O4 (M = 258.66 g/mol)
ESI-MS: 259 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.05 min (방법 B)
중간체 VII
에틸 4-에톡시-5-메틸푸로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00045
2.23 g (8.62 mmol) 중간체 VI의 THF 중 교반된 용액에 나트륨 에탄올레이트의 에탄올 중 용액 (2.95 mL, 21%)을 -12℃에서 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반하고, 칼륨 3급-부톡사이드의 THF 중 용액 (4.31 mL, 1.0 mol/L)을 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 지속한다. 추가의 THF 중 칼륨 3급-부톡사이드 (1.0 mL, 1.0 mol/L)를 첨가하고, 교반을 실온에서 3 시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고, 감압하에 농축시킨다. 반응 혼합물을 물/EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 역상 HPLC (ACN/H2O 구배, 0.1% TFA)를 통해 정제하여 중간체 VII을 수득한다.
C12H14N2O4 (M = 250.25 g/mol)
ESI-MS: 251 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.63 min (방법 A)
중간체 VIII
에틸 5-메틸-4-옥소-3H,4H-푸로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00046
50 mg (0.20 mmol) 중간체 VII의 2 mL ACN 중 교반된 용액에 90 mg (0.60 mmol) 나트륨 요오다이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 분 동안 교반한다. 후속적으로, 76 μL (0.60 mmol) 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 교반을 실온에서 2 시간 동안 지속한다. 반응을 10 mL 물로 켄칭하고, 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 50℃ 감압하에 건조시켜 중간체 VIII를 제공한다.
C10H10N2O4 (M = 222.20 g/mol)
ESI-MS: 223 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.78 min (방법 B)
중간체 IX
5-메틸-4-옥소-3H,4H-푸로[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00047
800 mg (3.60 mmol) 중간체 VIII 및 400 mg (3.60 mmol) CaCl2의 128 mL MeOH 중 암모니아 (7 mol/L) 중 혼합물을 50℃에서 36 시간 동안 밀봉된 용기에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 50 mL 물에서 교반하고, 수득한 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 60℃에서 감압하에 건조하여 중간체 IX를 제공한다.
C8H7N3O3 (M = 193.16 g/mol)
ESI-MS: 194 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.50 min (방법 H)
중간체 X
중간체 X.1
Figure pct00048
120 mg (0.47 mmol) 6-메틸-4-옥소-3H,4H-푸로[2,3-d]피리미딘-5-카복실산 (CAS: 852399-94-1), 92 mg (0.47 mmol) (1R)-2-[5-(클로로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]-1-(4-메틸페닐)에탄-1-올 (중간체 II.9), 및 98 mg (0.71 mmol) K2CO3의 2 mL DMA 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 후속적으로, 98 mg (0.71 mmol) K2CO3을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안, 및 80℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 역상 HPLC (ACN/H2O 구배, 0.1% TFA)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
C19H18N6O5 (M = 410.38 g/mol)
ESI-MS: 411 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.90 min (방법 H)
하기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 중간체 X.1에 기재된 것들와 유사한 절차를 사용하여 제조한다. 당해 기술분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적인 반응 조건의 변형을 수반할 수 있다.
Figure pct00049
최종 화합물의 제조
실시예 1 (일반적인 절차 A)
3-({2-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일}메틸)-6-메틸-4-옥소-3H,4H-푸로[2,3-d]피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00050
1.50 g (7.77 mmol) 6-메틸-4-옥소-3H,4H-푸로[2,3-d]피리미딘-5-카복스아미드, 중간체 V, 3.22 g (23.30 mmol) K2CO3, 및 1.96 g (7.77 mmol) (1R)-2-[5-(클로로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]-1-(4-메틸페닐)에탄-1-올 (중간체 II.9)의, 25 mL DMA 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4로 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/H2O 구배, 0.3% TFA)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
C19H19N7O4 (M = 409.4 g/mol)
ESI-MS: 410 [M+H]+
Rt (HPLC): 0.73 min (방법 B)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.74 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 5.02 - 5.08 (m, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 5.74 (s, 1 H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.55 (br d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.16 - 9.22 (m, 1 H)
하기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 일반적인 절차 A와 유사한 절차를 사용하여 제조한다. 당해 기술분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적인 반응 조건의 변형을 수반할 수 있다.
Figure pct00051
Figure pct00052
상기 표에 기재된 화합물에 대한 분석 데이터:
Figure pct00053
Figure pct00054
최종 화합물의 제조
실시예 1 (일반적인 절차 B)
3-({2-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일}메틸)-6-메틸-4-옥소-3H,4H-푸로[2,3-d]피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00055
2.0 mL DMF 중 35 mg (0.09 mmol) 3-({2-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일}메틸)-6-메틸-4-옥소-3H,4H-푸로[2,3-d]피리미딘-5-카복실산, 중간체 X.1에 32 mg (0.09 mmol) HATU 및 73 μL (0.43 mmol) DIPEA를 실온에서 교반하면서 첨가한다. 5분 후, 82 mg (0.85 mmol) 암모늄 카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 역상 HPLC (ACN/H2O 구배, 0.1% NH3)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
하기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 일반적인 절차 B와 유사한 절차를 사용하여 제조한다. 당해 기술분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적인 반응 조건의 변형을 수반할 수 있다.
Figure pct00056
상기 표에 기재된 화합물에 대한 분석 데이터:
Figure pct00057
분석 HPLC 방법
방법 A
Figure pct00058
방법 B
Figure pct00059
방법 C
Figure pct00060
방법 D
Figure pct00061
방법 E
Figure pct00062
방법 F
Figure pct00063
방법 G
Figure pct00064
방법 H
Figure pct00065
방법 I
Figure pct00066
방법 J
Figure pct00067
방법 K
Figure pct00068

Claims (13)

  1. 화학식 (I)에 따른 화합물:
    Figure pct00069

    상기 화학식 (I)에서,
    A는, 치환되지 않거나, -CN, 할로겐, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, C1-4-플루오로알킬, O-C1-4-플루오로알킬, C3-4-사이클로알킬, O-C3-4-사이클로알킬, C3-4-사이클로플루오로알킬 및 O-C3-4-사이클로플루오로알킬로 이루어진 그룹 R3의 1 또는 2개의 구성원으로 치환된, 페닐, 티오페닐, 벤조티오페닐 및 벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 H, H3C 또는 H2N(O)C이고;
    R2는 H3C 또는 H2N(O)C이고;
    단:
    R1이 H2N(O)C인 경우, R2는 H3C이고;
    R2가 H2N(O)C인 경우, R1은 H 또는 H3C이다.
  2. 제1항에 있어서, A가, 치환되지 않거나 그룹 R3의 1 또는 2개의 구성원으로 치환된,
    Figure pct00070

    Figure pct00071

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 Br, Cl, F 및 H3C로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가
    Figure pct00072

    Figure pct00073

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H3C이고, R2가 H2N(O)C인, 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H2N(O)C이고, R2가 H3C인, 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00074

    Figure pct00075

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 기도 질환 또는 섬유증 질환 또는 기침의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 특발성 폐 질환 (idiopathic lung disease; IPF) 또는 기침의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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