CN103635477A - 新的氨基酸n-酰化衍生物与异山梨醇的酯，其制备方法及其在化妆品中以及作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R’和R″表示氢原子、式(IIa)的一价基团或式(IIb)的一价基团，应当理解R′或R”基团中的至少一个不表示氢原子且当R′和R”基团均不表示氢原子时，R′和R″是相同的。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法及其在化妆品中和作为药物的用途。

Description

新的氨基酸N-酰化衍生物与异山梨醇的酯,其制备方法及其在化妆品中以及作为药物的用途
本发明涉及意用于防止和/或处理静脉系统功能障碍和/或人皮肤的血管渗透性改变的可见信号的新化学产品和新化学组合物。
人皮肤构成对其它人的第一印象，因此皮肤的改善是人类持续关心的主题。皮肤反映了通常与年轻有关的良好状态，或者另一方面，是疲劳和/或老化状态的反映。
血液微循环的良好机能是皮肤美感的良好状态的一个必要因素。老化现象通常是对血液微循环机能负责的皮肤血管的数量、尺寸和功能降低的结果，皮肤血管倾向于变得更少且更脆。
皮下毛细血管的这一稀化降低皮肤的氧合作用并降低营养素(痕量元素和维生素)的输入，这在老年人中产生慢性面部苍白(参考文献(1)、(2)和(3))。类似地，特征为血液循环降低的静脉系统的任何功能障碍导致同样的组织氧合作用不足现象，称为缺氧。
血管渗透性概念描述的是小血管(微动脉、微静脉和微血管)起的作用，以发挥所述小血管和组织，更具体是皮肤组织中的血液循环之间的屏障作用。当血管渗透性由于老化和/或炎症现象和/或外应力现象的影响效应而劣化时，则缺氧状况下的组织发炎，这导致出现加剧的皮疹现象，这可导致在相关皮肤区上形成水肿。血管也可膨胀或甚至破裂，导致形成毛细血管扩张。
内皮是主要功能为使血液含在血管内部，同时能使营养物质与内部介质交换的组织。它由内皮细胞和肌细胞组成，所述肌细胞充当分子“过滤器”使得营养物质的这一交换得以实现，其功能是控制血液凝固和个体的血管收缩。体液性介质、激素、细胞因子和生长因子形成作用于内皮细胞活化的生物化学约束条件。内皮细胞对由超过天然抗氧化剂体系(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等)的调节能力的增加的氧合衍生物（例如超氧化物离子、氢过氧化物、羟基）导致的氧化应力敏感，所述增加的氧合衍生物特别是降低内皮细胞中的可用氧，即所述内皮细胞的缺氧现象，以及因此所述内皮细胞中产生腺苷三磷酸(ATP)减少。
根据文献(参考文献(4)Janssens，“effect of venotropic drugs on therespiratory activity of isolated mitochondria and in endothelial cells”，British Journal of Pharmacology(2000)130，1513-1524)，由静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变导致的静脉机能不全导致供给器官的动脉血减少(局部缺血)，这主要导致器官组织的氧合作用降至小于处于缺氧状况中所需的，因此导致内皮细胞产生ATP减少。
取决于器官中内皮细胞的组织，内皮对所述器官发挥特异性功能。因此，当它们经受机械或生物化学约束时，内皮细胞对不同性质的刺激(暴露于紫外线辐射、大的温度和/或湿度变化、污染等)产生响应，具有不同的宏观结果。因此，由机械和/或生物化学约束产生和/或加剧的静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变可产生眼周区域的缺氧情况，导致出现非炎型水肿，特别是眼睛下黑眼圈和/或眼袋，或者在下肢中，出现腿部沉重感，特别导致小腿和/或脚和/或踝的肿胀。
眼周区域的特征是高密的神经分布和薄皮、皮脂少，因此变得对外界应力(疲劳状态、缺乏睡眠、暴露于UV、烟草、酒精等)以及不同的机械和生物化学约束非常敏感。由于皮肤薄，因此导致围绕眼周的该特定区域中毛细血管的血管舒张或充血的静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变也更可见。当存在于眼睛下的毛细血管的血管舒张或充血持续时，这些现象产生持续的不适感觉并导致眼睛下黑眼圈和/或眼袋的出现，这则是不美观的。皮肤老化还导致皮肤血管的数目、尺寸和功能降低，这导致营养物输入和面色亮度降低。这些现象还通过围绕眼周的这一区域中较慢的淋巴循环而增强。
下肢的沉重现象或感觉以及特别是“腿沉(jambes lourdes)”现象是经历了由与遗传、不动或长期站立、暴露于热或滥用烟草或酒精有关的因素引发或加剧的静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变的人所经历的。该现象的特征是静脉扩张，并导致小腿、脚和踝的疼痛、麻刺感和肿胀。
因此，需要令人满意的解决方法以防止和/或处理在氧化应力的作用下内皮细胞产生ATP的减少，以防止和/或处理静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变，其导致人体的内皮细胞缺氧和不美观效应，例如眼睛下的黑眼圈和/或眼袋，和“腿沉”现象。
化妆品提供掩蔽或削弱皮肤中的外观缺陷的解决方法并可提供对眼周区域中黑眼圈和眼袋的存在的解决方法。粉底赋予皮肤无光泽外观并容许它的颜色均匀。但这些化学品解决方法仅可处理眼周区域中静脉系统功能障碍或血管渗透性改变的可见结果，而未处理它们的成因。此外，使用这些化妆品组合物的缺点是它们向皮肤引入不自然的外观且一些难以涂开，并且从长远观点看，可导致皮肤干燥。
另一解决方法是通过使细胞的线粒体经受缺氧现象而刺激一氧化氮的产生。一氧化氮是已知的特别是由内皮细胞释放以激发血管舒张现象以及因此血流提高的分子。国际公开WO2008/141296A1公开了一种处理哺乳动物组织缺氧的方法，其通过使所述组织暴露于光谱的可见部分中的电磁辐射以促使由暴露于该辐射下的组织的线粒体产生一氧化氮实现。FR2883171A1公开了使用促进皮肤中和/或皮肤上一氧化氮产生的试剂，所述试剂选自一氧化氮供体或前体(例如包含硝基或亚硝基取代基的化合物、肟、羟胺、N-羟基胍及其盐、亚硝酰化过渡金属等)、使用能够使有机体(例如氨基酸肽)中非聚合释放一氧化氮的试剂、使用刺激合成和/或一氧化氮合成酶(NOS)活性的试剂，例如白细胞介素、脂多糖、L-谷氨酸、花生四烯酸。然而，通过使用旨在产生有机体中一氧化氮产量提高的解决方法的这一方式的缺点是它仅涉及刺激血管舒张现象和它引发解除血管舒张/血管收缩平衡调节的风险；必须考虑两种现象的交替和平衡以保持和/或实现静脉系统和/或血管渗透性的平衡作用。
另一解决方法是螯合存在于血铁黄素中的Fe3+离子，所述血铁黄素为由于眼周区域中血液微循环减缓而由毛细血管中聚集的血红蛋白分解而产生的颜料。国际公开WO2008035152A1公开了几种有效高铁离子螯合剂，在将含有它们的配制剂应用于带保存或处理区域的过程中，它们不产生任何眼睛刺激问题。
这些试剂包括3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮(或麦芽酚)、乙基麦芽酚、羟甲辛吡酮(octopirox)、环吡酮(ciclopirox)、利洛吡司(rilopirox)、没食子酸、没食子酸酯、曲酸和曲酸衍生物。该解决方法除了使用不适于化妆品工业的混入植物提取物或在多步骤方法中得到的化合物之外，它仅可处理静脉系统功能障碍或血管渗透性改变导致的表观结果并仅处理眼周区域，而未处理它们的成因。
国际公开WO2011/059866公开了异山梨醇的单烷酰基和二烷酰基衍生物和包含这类化合物的化妆品组合物降低哺乳动物皮肤老化表现，例如所述哺乳动物皮肤萎缩，并防止或延缓出现眼周黑眼圈的用途。
日本专利申请No2000-229921公开了N-酰基氨基酸的多元醇酯作为有效表面活性剂的用途(所述申请中的第[0003]段)。国际公开WO2010034917公开了N-(ω-十一碳烯酰基)苯丙氨酸多元醇的单酯和二酯和它们作为使人皮肤更亮的试剂的用途。
据我们所知，尚没有N-酰基氨基酸衍生物的酯被描述为能够防止和/或处理经受氧化应力的内皮细胞产生的ATP减少。因此，据我们所知，尚没有N-酰基氨基酸衍生物的酯被描述为能够防止和/或处理静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变。类似地，据我们所知，没有N-酰基氨基酸衍生物的酯被描述为能够防止出现和/或减少由于人体内皮细胞缺氧而产生的不美观效应，例如眼睛下的黑眼圈和/或眼袋，和“腿沉”现象。
因此，申请人尝试开发新的技术方案，其包括：新的N-酰基氨基酸衍生物的酯防止和/或减缓经受氧化应力的内皮细胞产生的ATP减少，以防止和/或处理静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变，因此防止出现和/或减少由于人体内皮细胞缺氧而产生的不美观效应，例如眼睛下的黑眼圈和/或眼袋，和“腿沉”现象。
因此，本发明的第一方面是式(I)化合物：
Figure BDA0000449464830000051
其中R’和R″是相同或不同的，且表示：
-氢原子；
-或式(IIa)的一价基团：
Figure BDA0000449464830000052
其中：
-R1表示包含7-30个碳原子的饱和或不饱和的、线性或支化的脂族基团，
-R2表示氢原子或选自下组的基团：甲基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基、羟甲基、1-羟乙基、硫甲基、2-甲硫基乙基、4-氨基丁基、3-胍基丙基、3-脲基丙基、(1-氨基羰基)甲基、羧甲基、2-羧乙基、2-(氨基羰基)乙基、苄基、4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、[1H-吲哚-3-基]甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和3-氨基丙基，和
-R3表示氢原子或甲基；
-或式(IIb)的一价基团：
Figure BDA0000449464830000053
其中：
-R1如式(IIa)中所定义，和
-R4表示氢原子或羟基，
应当理解R′或R”基团中的至少一个不表示氢原子且当R′和R”基团不表示氢原子时，R′和R″是相同的。
根据本发明的第一特定方面，如上文所定义的式(I)化合物更具体地选自衍生自如下氨基酸的异山梨醇酯：甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、缬氨酸、苏氨酸、精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、蛋氨酸、羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、肌氨酸和鸟氨酸。
根据本发明的一个特定方面，其目的是如上文所定义的式(I)化合物，其中R1基团包含7-22个碳原子。
根据该特定方面，在式(IIa)基团或式(IIb)基团的定义中，R1-C(=O)-基团主要表示选自下组的基团：辛酰基、癸酰基、ω-十一碳烯酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基、二十烷酰基、二十二烷酰基、9-十八碳烯酰基、二十碳烯酰基、13-二十二碳烯酰基、9,12-十八碳二烯酰基和9,12,15-十八碳三烯酰基。
根据本发明的另一特定方面，其目的是如上文所定义的式(I)化合物，其中基团R’和R″是相同或不同的，且表示：
-氢原子；
-或式(IIa)的一价基团，其中R1和R3如上文所定义，且R2表示选自甲基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基和苄基的基团，
-或式(IIb)的一价基团，其中R1如上文所定义，且R4表示氢原子。
根据本发明的这一特定方面，如上文所定义的式(I)化合物更特别地选自衍生自如下氨基酸的异山梨醇酯：丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸。
根据另一特定方面，本发明的目的是式(Ia)化合物：
Figure BDA0000449464830000061
其相当于上文所定义的其中R″表示氢原子的式(I)，更特别地：
-式(Ia1)化合物：
Figure BDA0000449464830000071
-式(Ia2)化合物：
Figure BDA0000449464830000072
-式(Ia3)化合物
Figure BDA0000449464830000073
-式(Ia4)化合物：
Figure BDA0000449464830000074
-或式(Ia5)化合物：
Figure BDA0000449464830000081
根据本发明的这一特定方面，式(Ia1)、(Ia2)、(Ia3)、(Ia4)和(Ia5)的化合物更具体地分别选自下组：
单异山梨醇的N-辛酰基脯氨酸酯，
单异山梨醇的N-(ω-十一碳烯酰基)脯氨酸酯，
单异山梨醇的N-十六烷酰基脯氨酸酯，
单异山梨醇的N-十六烷酰基缬氨酸酯，或
单异山梨醇的N-辛酰基缬氨酸酯。
根据另一特定方面，本发明的目的是式(Ib)化合物：
其相当于如上文所定义的其中R′和R″基团相同且由基团R表示的式(I)，更特别地：
-式(Ib1)化合物：
Figure BDA0000449464830000083
-式(Ib2)化合物：
Figure BDA0000449464830000091
-式(Ib3)化合物：
Figure BDA0000449464830000092
-式(Ib4)化合物：
Figure BDA0000449464830000093
-或式(Ib5)化合物：
Figure BDA0000449464830000101
根据本发明的这一特定方面，式(Ib1)、(Ib2)、(Ib3)、(Ib4)和(Ib5)化合物更具体地分别选自下组：
二异山梨醇的N-辛酰基脯氨酸酯，
二异山梨醇的N-(ω-十一碳烯酰基)脯氨酸酯，
二异山梨醇的N-十六烷酰基脯氨酸酯，
二异山梨醇的N-十六烷酰基缬氨酸酯，或
二异山梨醇的N-辛酰基缬氨酸酯。
本发明的另一目的是制备如上文所定义的式(I)化合物的方法，其包括：
-步骤a)，酯化：
-式(IIIa)化合物：
Figure BDA0000449464830000102
其中R1和R2如式(IIa)中所定义，
-或式(IIIb)化合物：
Figure BDA0000449464830000103
其中R1和R4如关于式(IIb)所定义，与式(IV)的异山梨醇：
得到式(Ia)化合物或式(Ib)化合物，或者式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的混合物(M)；和如果必要或如果需要的话，
-步骤b)，其中由步骤(a)中所得的所述混合物(M)分离式(Ia)化合物和式(Ib)化合物。
式(IIIa)和(IIIb)化合物是已知的或者可通过使用本领域技术人员已知的方法将相应的α-氨基酸N-酰化而合成。
在以上定义的方法中，式(IIIa)或式(IIIb)化合物与式(IV)异山梨醇的摩尔比通常为3:1-1:5，更特别是1:1-1:5，甚至更特别是1:1-1:3。
在以上定义的方法中，将式(Ia)化合物与式(Ib)化合物分离的步骤b)使用本领域技术人员已知的常规分离方法实施。
本发明的另一目的是制备如上文所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
-步骤a1)，酯化：
式(IIIa)化合物：
Figure BDA0000449464830000112
其中R1和R2如在式(IIa)中所定义，或式(IIIb)化合物：
Figure BDA0000449464830000113
其中R1和R4如对式(IIb)所定义，与式(V)的醇：
R5-OH(V)，
其中R5表示包含1-4个碳原子的线性脂族基团，形成：
-式(VIa)化合物：
Figure BDA0000449464830000121
其中R1、R2和R5如上文所定义，
-或式(VIb)化合物：
Figure BDA0000449464830000122
其中R1、R4和R5如上文所定义：
-步骤a2)：通过与式(IV)的异山梨醇反应而使步骤a1)中所得的式(VIa)化合物或式(VIb)化合物酯交换，得到式(Ia)化合物或式(Ib)化合物，或者式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的混合物(M)；和如果必要或如果需要的话，
-实施步骤b)。
在如上文所定义的本发明方法中，步骤a1)通常在约60-120℃的温度下在惰性气体下在酸催化体系的存在下进行。酸催化体系指强酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、次磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或酸离子交换树脂。
在如上文所定义的本发明所公开方法的步骤a1)中，式(IIIa)或式(IIIb)化合物与式(V)醇的摩尔比通常为1:1-1:10，更特别是1:1-1:8，甚至更特别是1:2-1:8。
在如上文所定义的本发明所公开方法中，用于使步骤a1)中所得式(VIa)和/或式(VIb)酯的酯交换的步骤a2)通常在约80-180℃，更特别是100-150℃，甚至更特别是120-150℃的温度下在惰性气体下且在如上所述酸催化体系的存在下进行并真空蒸馏原位形成的式(VI)醇。
在该方法的步骤a2)中，式(VIIa)和/或式(VIIb)化合物与式(V)异山梨醇的摩尔比为约3:1-1:5，更特别是1:1-1:5，甚至更特别是1:1-1:3。
本发明的另一目的是包含如下组分的组合物(C1)，基于其100%质量：
-99-20质量%，更特别是99-50质量%，更特别是95-75质量%的至少一种如上文所定义的式(Ia)化合物，和
-1-80质量%，更特别是1-50质量%，甚至更特别是5-25质量%的至少一种如上文所定义的式(Ib)化合物。
根据一个特定方面，在本发明所公开的组合物(C1)中，化合物(Ia)选自如上文所定义的式(Ia1)、(Ia2)、(Ia3)、(Ia4)或(Ia5)化合物，且化合物(Ib)选自如上文所定义的式(Ib1)、(Ib2)、(Ib3)、(Ib4)或(Ib5)化合物。
本发明组合物(C1)可通过各种方法制备。
制备本文所公开的组合物(C1)的第一种方法包括将如上文所定义的式(Ia)化合物或如上文所定义的式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的混合物或者式(Ib)化合物的混合物以如上文所定义的所需质量比混合。
制备本文所公开的组合物(C1)的第二种方法包括使用如上文所述制备式(I)化合物的方法，使式(IV)异山梨醇与式(IIIa)或式(IIIb)化合物或者式(IIIa)与式(IIIb)化合物的混合物以所需比例反应。
制备本文所公开的组合物(C1)的第三种方法包括使用如上所述制备式(I)化合物的方法的变化方案，使式(IV)异山梨醇与式(VIa)或式(VIb)化合物或者式(VIa)与式(VIb)化合物的混合物以所需比例反应。
本发明的另一目的是如上文所定义的式(I)化合物或组合物(C1)作为化妆品活性组分的用途，用于防止和/或限制由人体内皮细胞缺氧而产生的不美观效应，更特别是眼睛下的黑眼圈或眼袋产生的不美观效应，和/或腿沉。
本发明式(I)化合物和组合物(C1)可口服、局部或肠胃外给药。
本发明的另一目的是用于局部使用的化妆品配制剂，特征在于它包含至少一种化妆品可接受的赋形剂和有效量的如上文所定义的式(I)化合物或组合物(C1)。
如上所述的化妆品配制剂的定义中所用表述“局部使用”意指所述配制剂通过施涂于皮肤上而使用，在化妆品配制剂的情况下通过直接施涂，或者例如在织物或纸巾形式的身体护理产品以及设计为接触皮肤的卫生产品的情况下通过间接施涂。
根据由1993年6月14日的规程No.93/35/EEC修改的1976年7月27日的European Economic Community Council directive No.76/768/EEC，如上所述化妆品配制剂的定义中所用表述“化妆品可接受的”意指所述配制剂包含要接触人体的各部分(表皮、头发和毛细管系统、指甲、唇和生殖器)或牙齿或口腔粘膜且专用且主要目的是清洗它们、将它们加香、改变外观和/或改变体味和/或保护它们或保持它们处于良好状态的任何物质或制剂。
最后，本发明的另一目的是处理人皮肤以防止出现和/或减少眼睛下的黑眼圈和/或眼袋和/或腿沉现象的非治疗方法，所述方法包括至少一个步骤以将有效量的如上文所定义的局部使用的化妆品配制剂应用于所述人皮肤上。
如上文所定义式(I)化合物或如上文所定义组合物(C1)在如上文所定义的意欲防止和/或处理人体内皮细胞缺氧，更特别是防止出现和/或减少眼睛下的黑眼圈和/或眼袋和/或腿沉现象的局部使用的化妆品配制剂和/或药品中的有效量意指基于所述局部和/或医学用途的化妆品配制剂质量的100%，式(I)化合物或组合物(C1)的量为0.1-5质量%，更特别是0.1-3质量%，甚至更特别是0.5-2.质量%。
在如上所述非治疗处理方法中，将局部使用的化妆品配制剂涂布于待处理的皮肤表面上，然后按摩皮肤一会儿。
本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂通常为稀水溶液或稀水-醇溶液的形式或者为单或多重乳液的形式，例如油包水(W/O)、水包油(O/W)或水包油包水(W/O/W)乳液，其中油可以为植物油或矿物油，或者为粉末的形式。也可将它们分散或浸渍在织物或无纺材料如擦巾、纸巾或布上。
通常，式(I)化合物或组合物(C1)伴有如上文所定义的和本发明所公开的化妆品配制剂中所用的许多类型的添加剂或活性组分，如脂肪体、有机溶剂、增稠剂、胶凝胶、软化剂、发泡和/或清洁剂表面活性剂、富脂剂、增稠和/或胶凝表面活性剂、抗氧化剂、遮光剂、稳定剂、泡沫、香料、乳液表面活性剂、水溶助长剂、增塑剂、富脂剂、结构改进剂、颜料、螯合剂(sequestrator)、螯合剂(chelator)、防腐剂、精油、着色材料、亲水或亲脂活性剂、保湿剂、香料、无机或有机日光过滤剂、矿物填料或化妆品中常用的任何其它成分。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的油的实例包括矿物油，例如石蜡油(paraffin oil)、凡士林油、异链烷烃或石蜡油(white mineral oils)、动物来源的油如角鲨烯或角鲨烷、植物油如甜杏仁油、椰子油、蓖麻油、霍霍巴油、橄榄油、菜子油、花生油、向日葵油、小麦胚芽油、玉米胚芽油、大豆油、棉子油、苜蓿油、罂粟子油、南瓜油、夜来香油、小米油、大麦油、黑麦油、红花油、bancoulier油、西番莲油、榛子油、棕榈油、牛油树脂、杏仁油、海棠(calophyllum)油、水蒜芥子(sisymbrium)油、鳄梨油、金盏草油；乙氧基化植物油；合成油如脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸丙酯、肉豆蔻酸鲸蜡酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸十六烷基酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸辛酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油酸十二烷基酯、月桂酸己酯、丙二醇二辛酸酯、衍生自羊毛酸的酯如羊毛酸异丙酯、羊毛酸异鲸蜡酯、脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯如甘油三庚酸酯、烷基苯甲酸酯、聚α烯烃、聚烯烃如聚异丁烯、合成异链烷烃如异十六烷、异十二烷、全氟化油和硅油。这些中最有用的更特别地包括二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、通过胺改性的硅氧烷、通过脂肪酸改性的硅氧烷、通过醇改性的硅氧烷、通过醇和脂肪酸改性的硅氧烷、通过聚醚基团改性的硅氧烷、改性环氧基硅氧烷、通过氟基团改性的硅氧烷、环状硅氧烷和通过烷基改性的硅氧烷。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的其它脂肪材料包括脂肪醇和脂肪酸。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的蜡的实例包括例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小冠巴西棕蜡(ouricoury wax)、日本蜡、软木纤维蜡或甘蔗蜡、石蜡、褐煤蜡、微晶蜡、羊毛脂蜡、地蜡、聚乙烯蜡；氢化油、硅酮蜡、植物蜡、在环境温度下为固体的脂肪醇和脂肪酸、在环境温度下为固体的甘油酯。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的增稠和/或乳化聚合物包括例如丙烯酸或丙烯酸衍生物的均聚物或共聚物、丙烯酰胺的均聚物或共聚物、丙烯酰胺衍生物的均聚物或共聚物、丙烯酰氨基甲基丙磺酸、乙烯基单体、氯化三甲基氨基乙基丙烯酸酯的均聚物或共聚物，植物或生物合成来源的水解胶体如黄原胶、刺梧桐树胶、角菜酸酯、藻酸酯；硅酸酯；纤维素及其衍生物、淀粉及其亲水性衍生物；聚氨酯。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的聚电解质型聚合物包括例如丙烯酸和-2-甲基-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]1-丙磺酸(AMPS)的共聚物、丙烯酰胺和-2-甲基-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]1-丙磺酸的共聚物、-2-甲基-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]1-丙磺酸和丙烯酸(2-羟基乙基)酯的共聚物、-2-甲基-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]丙磺酸的均聚物、丙烯酸的均聚物、丙烯酰基乙基三甲基氯化铵和氯化丙烯酰胺的共聚物、AMPS和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、其中丙烯酸和碳链包含10-30个碳原子的丙烯酸烷基酯的共聚物、AMPS和其中碳链包含10-30个碳原子的丙烯酸烷基酯的共聚物。这类聚合物由申请人分别以名称SIMULGELTMEG、SEPIGELTM305、SIMULGELTMNS、SIMULGELTM800和SIMULGELTMA出售。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的乳化剂的实例包括例如脂肪酸、乙氧基化脂肪酸、脂肪酸和山梨糖醇的酯、乙氧基化脂肪酸的酯、聚山梨醇酯、聚甘油的酯、乙氧基化脂肪醇、蔗糖酯、烷基多糖苷、硫酸化和磷酸化脂肪醇或烷基多糖苷与脂肪醇的混合物，其公开于法国专利申请2668080、2734496、2756195、2762317、2784680、2784904、2791565、2790977、2807435和2804432中。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的发泡表面活性剂和/或清洁剂的实例包括在该活性领域中通常可接受的阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的阴离子表面活性剂特别包括以下化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐：铵盐、胺盐，氨基醇盐：烷基醚硫酸酯、烷基硫酸酯、烷基酰氨基醚硫酸酯、烷基芳基聚醚硫酸酯、甘油单酯硫酸酯、α-烯烃磺酸酯、链烷烃磺酸酯、烷基磷酸酯、烷基醚磷酸酯、烷基磺酸酯、烷基酰胺磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、烷基羧酸酯、烷基磺基琥珀酸酯、烷基醚磺基琥珀酸酯、烷基酰胺磺基琥珀酸酯、烷基磺基乙酸酯、烷基肌氨酸酯、酰基羟乙基磺酸酯、N-酰基牛磺酸酯、酰基乳酸酯。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的阴离子表面活性剂还包括氨基酸、肽、蛋白质的N-酰化衍生物，其中酰基链包含8-16个碳原子；脂肪酸盐、可能氢化椰子油酸盐。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的两性表面活性剂特别包括烷基甜菜碱、烷基酰氨基甜菜碱、磺基甜菜碱、烷基酰氨基烷基磺基甜菜碱、咪唑啉衍生物、磷酸甜菜碱、两性基聚乙酸盐和两性丙酸盐。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的阳离子表面活性剂特别包括季铵的衍生物。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的非离子表面活性剂特别包括其中烷基链包含8-16个碳原子的烷基多糖苷、蓖麻油的衍生物、聚山梨醇酯、椰油酰胺、N-烷基胺、胺氧化物。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的结构改进剂的实例包括例如N-酰化氨基酸的衍生物，例如以名称AMINOHOPETMLL由AJINOMOTO Company出售的月桂酰赖氨酸、以名称DRYFLOTM由NATIONAL STARCH Company出售的辛烯基淀粉琥珀酸盐、以名称MONTANOV14由SEPPIC出售的肉豆蔻基聚葡糖苷、纤维素纤维、棉纤维、脱乙酰壳多糖纤维、滑石、绢云母、云母。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的遮光剂和/或珠光剂的实例包括例如棕榈酸钠、硬脂酸钠、羟基硬脂酸钠、棕榈酸镁、硬脂酸镁、羟基硬脂酸镁、乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、脂肪醇。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的增稠和/或胶凝表面活性剂的实例包括：
-可能烷氧基化的烷基多糖苷的脂肪酯，特别是乙氧基化甲基聚葡糖苷的酯，例如分别以名称GLUCAMATETMLT和GLUMATETMDOE120出售的PEG120甲基葡萄糖三油酸酯和PEG120甲基葡萄糖二油酸酯。
-烷氧基化的脂肪酯，例如以名称CROTHIXTMDS53出售的PEG150季戊四醇四硬脂酸酯、以名称ANTILTM141出售的PEG55丙二醇油酸酯。
-具有脂肪链如PPG14的聚亚烷基二醇氨基甲酸酯、以名称ELFACOSTMT211出售的月桂醇聚醚异佛尔基二氨基甲酸酯、以名称ELFACOSTMGT2125出售的PPG14棕榈油醇聚醚60己基二氨基甲酸酯。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的日光过滤剂的实例包括修订的化妆品规程76/768/EEC在附录VII中提到的所有那些。
可与本发明所公开的局部使用的化妆品配制剂中的式(I)化合物或组合物(C1)一起使用的活性组分的实例包括具有增亮或脱色作用的化合物，例如熊果苷、曲酸、氢醌、鞣花酸、维生素C、抗坏血酸磷酸镁、多酚提取物、糖基化多酚的衍生物如Rosmarinyl葡糖苷、葡萄提取物、松木提取物、葡萄酒提取物、橄榄提取物、苹果渣提取物、N-酰化蛋白质、N-酰化肽、N-酰化氨基酸、N-酰化蛋白质的部分水解产物、氨基酸、肽、总蛋白水解物、部分蛋白水解物、多元醇(例如甘油或丁二醇)、脲、吡咯烷酮羧酸或该酸的衍生物、甘草亭酸、α-红没药醇、糖或糖的衍生物、多糖或它们的衍生物、羟基酸如乳酸、维生素、维生素衍生物如松香油、维生素E和它的衍生物、矿物质、酶、辅酶如辅酶Q10、激素或“类激素”、大豆提取物如RaffermineTM、小麦提取物如TensineTM或GliadineTM、植物提取物如富鞣质提取物、富异黄酮提取物或富萜烯提取物、淡水藻或海藻提取物、精蜡、细菌提取物、矿物质、通常的类脂、类脂如神经酰胺或磷脂、具有减肥作用的试剂如咖啡因或它的衍生物如以名称ADIPOLESSTM出售的昆诺阿藜提取物，例如以名称SERENIKSTM207出售的加拿大铁杉提取物，如以名称ADIPOSLIMTM出售的包含月桂酰脯氨酸的组合物，具有抗微生物活性或对油质皮肤清洁作用的试剂如LIPACIDETMPVB，具有激励或刺激性能的组分如SEPITONICTMM3或PhysiogenylTM泛醇和它的衍生物如SEPICAPTMMP，抗老化组分如SEPILIFTTMDPHP、LIPACIDETMPVB、SEPIVINOLTM、SEPIVITALTM，水化剂如SEPICALMTMS、SEPICALMTMVG和SEPILIFTTMDPHP，抗光老化组分，保护真皮-表皮连接完整性的试剂，提高细胞外基质中的组分合成的试剂，具有减肥作用的试剂如咖啡因、茶碱、AMPc、绿茶、鼠尾草、银杏叶、常春藤、七叶树、竹子、假叶树(ruscus)、假叶树(butcher′s broom)、积雪草(centella asiatica)、石楠、ulmaine、墨角藻、迷迭香、柳，在皮肤上产生“暖和”感觉的组分如皮肤微循环活化剂(例如烟酸酯)或在皮肤上产生“清新”感觉的产品(例如薄荷醇和它的衍生物)。
本发明另一目的是用于实施人体或动物体的治疗处理方法的如上文所定义的式(I)化合物或组合物(C1)，更特别是用在治疗处理人体或动物体的内皮细胞缺氧的方法，更特别是治疗处理眼睛下的黑眼圈或眼袋和/或腿沉的方法中的如上文所定义的式(I)化合物或组合物(C1)。
以下实验研究阐述但不限制本发明。
本发明式(I)化合物的制备实施例
实施例1：制备包含式(Ia1)和(Ib1)化合物的组合物A
在双层玻璃反应器中，在20℃的温度下，将400.0g的脯氨酸（即1摩尔当量）引入由1440g水和160g异丙醇组成的1600g混合物中，所述反应器中循环有冷却剂流体且具有有效的搅拌和通过反应器底部的氮气鼓泡装置。通过加入30%苏打溶液而将因此制备的介质的pH调整至10。然后将450g辛酰氯（即0.8摩尔当量）在20至30℃之间的温度逐渐加入介质中，以控制放热量；同时加入30%苏打溶液以将介质的pH值保持在10-10.5的值。
在加入辛酰氯以后，保持搅拌反应介质2小时。然后将反应介质在搅拌下加热至70℃，然后逐步引入724g的75%磷酸酸溶液使得反应介质的pH等于约2.0。停止搅拌，然后排出倾析介质的水相。然后将保留在反应器中的有机相在环境温度下用3000g的水洗涤，同时搅拌。将水相通过反应器底部排出并再次重复一次如上所述洗涤阶段。在洗涤以后，将有机相通过在真空下蒸馏残余水而干燥。
将90g的异山梨醇（即1摩尔当量的异山梨醇）引入含有161g干燥的反应介质的反应器中，搅拌并加热至120℃的温度。当混合物良好分散时，将0.6g的98%硫酸引入反应器中并将所得混合物在部分真空下加热至125℃的温度，同时通过反应器的底部规律地引入氮气鼓泡。然后将反应混合物保持在125℃下24小时，同时搅拌，然后通过加入30%苏打溶液中和以使得5%反应介质的pH为3.0-6.0。然后将反应介质排出，组合物A的测量分析特征如下：
酸指数(使用NFT60-204)=85.8
5%组合物A在水中的pH(使用方法NFT73-206)=3.3
羟基指数(根据美国药典XXI NF XVI01/011985)=214.7
酯指数(通过获取使用方法NFT60-110测量的皂化指数与使用方法NFT60-204测量的酸指数之间的差计算)=65.3
实施例2：制备包含式(Ia2)和(Ib2)化合物的组合物B
使用实施例1中所述的方法中的程序，其中使用1摩尔当量的脯氨酸、0.8摩尔当量的十一碳烯酰氯和1摩尔当量的异山梨醇以得到具有如下分析特征的组合物B：
酸指数(使用NFT60-204)=78.4
5%组合物B在水中的pH(使用方法NFT73-206)=4.2
羟基指数(根据美国药典XXI NF XVI01/011985)=191.7
酯指数(通过获取使用方法NFT60-110测量的皂化指数与使用方法NFT60-204测量的酸指数之间的差计算)=67.8
实施例3：制备包含式(Ia3)和(Ib3)化合物的组合物D
使用实施例1中所述的方法中的程序，使用1摩尔当量的脯氨酸、0.8摩尔当量的十六烷酰氯和1摩尔当量的异山梨醇，得到具有如下分析特征的组合物D：
酸指数(使用NFT60-204)=64.1
5%组合物D在水中的pH(使用方法NFT73-206)=4.8
羟基指数(根据美国药典XXI NF XVI01/011985)=166.9
酯指数(通过获取使用方法NFT60-110测量的皂化指数与使用方法NFT60-204测量的酸指数之间的差计算)=55.4
实施例4：制备包含式(Ia4)和(Ib4)化合物的组合物E
使用实施例1中所述的方法中的程序，使用1摩尔当量的脯氨酸、0.8摩尔当量的十六烷酰氯和1摩尔当量的异山梨醇，得到具有如下分析特征的组合物D：
酸指数(使用NFT60-204)=12.3
5%组合物E在水中的pH(使用方法NFT73-206)=7.5
羟基指数(根据美国药典XXI NF XVI01/011985)=100.2
酯指数(通过获取使用方法NFT60-110测量的皂化指数与使用方法NFT60-204测量的酸指数之间的差计算)=96.2
实施例5：制备包含式(Ia5)和(Ib5)化合物的组合物F
使用实施例1中所述的方法中的程序，使用1摩尔当量的脯氨酸、0.8摩尔当量的辛酰氯和1摩尔当量的异山梨醇，得到具有如下分析特征的组合物F：
酸指数(使用NFT60-204)=43.7
5%组合物F在水中的pH(使用方法NFT73-206)=4.0
羟基指数(根据美国药典XXI NF XVI01/011985)=181.4
酯指数(通过获取使用方法NFT60-110测量的皂化指数与使用方法NFT60-204测量的酸指数之间的差计算)=99.3
评估本发明化合物和组合物对经受氧化应力的内皮细胞培养物中的产生细 胞内ATP的影响 程序
将R3通道中的HUVEC(人脐静脉内皮细胞)细胞在包含96个孔的板中接种，其中2000个细胞/孔。
然后将细胞在Lonza Company出售的EGM-2(Endothelial GrowthMedium)介质中在37℃的温度下在5%CO2中培养7天。
然后将培养介质用含有待测试化合物和组合物的稀释液的EGM-2介质代替。
还通过将培养介质用单独的EGM-2介质替代而制备对照(T)。
然后将存在于EGM-2介质中的与待测试化合物和组合物的稀释液有关以及与对照(T)相关的细胞在37℃的温度下培养24小时。
在该培养以后，将与待测试化合物和组合物相关的细胞的介质和对照(T)的介质用以0.8毫摩尔/升浓度的充氧水补充的EGM-2介质替代。
在下文中，术语“对照(T1)”用于指以充氧水补充的对照(T)，“对照(T)”用于指未用充氧水补充的对照(T)。
然后将与待测试化合物和组合物的稀释液、对照(T)和对照(T1)相关的细胞在37℃的温度下培养10分钟，然后用PBS(磷酸盐缓冲盐水)冲洗。
在将分子细胞在溶胞缓冲剂的存在下溶胞以后评估与待测试化合物和组合物的稀释液、对照(T)和对照(T1)相关的细胞产生的细胞内ATP的量和蛋白质的量。
ATP的量通过发光法量化，其使用LABSYSTEMS Company出售的商标名为FLUOROSKAN ASCENT FLTM的光度计板读取器进行，且蛋白质的量化使用BCA方法进行。用该方法可将计量的ATP量标准化并可评估各实验条件的细胞毒性。
细胞毒性阈值固定在对照组的80%。
结果以基于每mg的产生的蛋白质的产生的ATP的毫摩尔表示，且结果的统计研究使用Student双向不等方差T试验进行。
对与待测试化合物和组合物的稀释液、对照(T)和对照(T1)相关的细胞评估的效果基于两个独立的实验进行，所示结果相当于两个试验的平均值。
对各实验条件应用最限制性的统计。所得结果在下表1中给出。
表1
Figure BDA0000449464830000231
通过将充氧水加在对照细胞(T)上而获得的氧化应力引发由内皮细胞(对照细胞(T1)产生的ATP减少64%。该结果因此证实所应用的试验条件。
当内皮细胞与组合物A相关时，由所述内皮细胞产生的ATP的量比经受相同氧化应力的对照细胞(T1)多31.25%。
当内皮细胞与组合物A-F相关时，由所述内皮细胞产生的ATP的量比经受相同氧化应力的对照细胞(T1)高25%(对于组合物E)和56.2%(组合物D，在0.00005%下测试)。
根据使用Interchim Company出售的“BC-assay”试剂包的BCA试验，测试的组合物都没有引发任何显著的细胞毒性。
结果是包含本发明化合物的本发明组合物可减缓经受氧化应力的内皮细胞产生ATP。
III-说明书中提到的参考文献
(1)Chang等人：“Aging and survival of cutaneous microvasculature”，J.Invest Dermatol.2002年5月；118(5):752-8。
(2)Chung等人：“Differential effects of photoaging vs intrinsic agingon the vascularization of human skin”Arch.Dermatol.2002年11月；138(11):1437-42。
(3)Toyoda等人：“Ultrastructural characterization of microvasculaturein photoaging”J.Dermatol Sci.2001年8月；27Suppl1:S32-41。
(4)Janssens，“effect of venotropic drugs on the respiratory activity ofisolated mitochondria and in endothelial cells”，British Journal ofPharmacology(2000)130，1513-1524。

Claims (15)

1.式(I)化合物：
Figure FDA0000449464820000011
其中R’和R″是相同或不同的，且表示：
-氢原子；
-或式(IIa)的一价基团：
Figure FDA0000449464820000012
其中
-R1表示包含7-30个碳原子的饱和或不饱和的、线性或支化的脂族基团，
-R2表示氢原子或选自下组的基团：甲基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基、羟甲基、1-羟乙基、硫甲基、2-甲硫基乙基、4-氨基丁基、3-胍基丙基、3-脲基丙基、(1-氨基羰基)甲基、羧甲基、2-羧乙基、2-(氨基羰基)乙基、苄基、4-羟基苄基、3,4-二羟基苄基、[1H-吲哚-3-基]甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和3-氨基丙基，和-R3表示氢原子或甲基；
-或式(IIb)的一价基团：
其中：
-R1如在式(IIa)中所定义，和
-R4表示氢原子或羟基，
应当理解R′或R”基团中的至少一个不表示氢原子且当R′和R”基团不表示氢原子时，R′和R″是相同的。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1基团包含7-22个碳原子。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中基团R’和R″相同或不同且表示：
-氢原子；
-或式(IIa)的一价基团，其中R1和R3如上文所定义且R2表示选自甲基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基和苄基的基团，
-或式(IIb)的一价基团，其中R1如上文所定义且R4表示氢原子。
4.式(Ia)化合物：
Figure FDA0000449464820000021
其相当于权利要求1-3中任一项所定义的R″表示氢原子的式(I)。
5.式(Ib)化合物：
Figure FDA0000449464820000022
其相当于权利要求1-3中任一项所定义的其中R′和R″基团相同且由基团R表示的式(I)。
6.制备如权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物的方法，其包括：
-步骤a)，酯化：
-式(IIIa)化合物：
Figure FDA0000449464820000023
其中R1和R2如在式(IIa)中所定义，
-或式(IIIb)化合物：
其中R1和R4如对式(IIb)所定义，与式(IV)异山梨醇：
Figure FDA0000449464820000032
得到式(Ia)化合物或式(Ib)化合物，或者式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的混合物(M)；和如果必要或如果需要的话，
-步骤b)，其中由步骤(a)中所得的所述混合物(M)分离式(Ia)化合物和式(Ib)化合物。
7.制备如权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物的方法，其包括：
-步骤a1)，酯化：
式(IIIa)化合物：
Figure FDA0000449464820000033
其中R1和R2如在式(IIa)中所定义，或式(IIIb)化合物：
Figure FDA0000449464820000034
其中R1和R4如对式(IIb)所定义，与式(V)醇：
R5-OH(V)，
其中R5表示包含1-4个碳原子的线性脂族基团，形成：
-式(VIa)化合物：
Figure FDA0000449464820000041
其中R1、R2和R5如上文所定义，
-或式(VIb)化合物：
Figure FDA0000449464820000042
其中R1、R4和R5如上文所定义：
-步骤a2)：通过与式(IV)异山梨醇反应而使步骤a1)中所得的式(VIa)化合物或式(VIb)化合物酯交换，得到式(Ia)化合物或式(Ib)化合物，或者式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的混合物(M)；和如果必要或如果需要的话，
-实施步骤b)。
8.包含如下组分的组合物(C1)，基于100%其质量：
-99-20质量%的至少一种式(Ia)化合物：
Figure FDA0000449464820000043
其相当于权利要求1-3中任一项所定义的其中R″表示氢原子的式(I)；
-1-80质量%的至少一种式(Ib)化合物：
Figure FDA0000449464820000044
其相当于权利要求1-3中任一项所定义的其中R′和R″基团相同且由基团R表示的式(I)。
9.权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求8中所定义的组合物(C1)作为化妆品活性组分以防止和/或限制由于人体的内皮细胞缺氧而产生的不美观效应的用途。
10.如权利要求9所定义的权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求8中所定义的组合物(C1)的用途，其特征是防止和/或限制由眼睛下方的黑眼圈或眼袋产生的不美观效应和/或腿沉。
11.局部使用的化妆品配制剂，其特征在于包含至少一种化妆品可接受的赋形剂和有效量的权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求8所定义的组合物(C1)。
12.用于实施人体或动物体的治疗处理方法的权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求8所定义的组合物(C1)。
13.用在治疗处理人体或动物体的内皮细胞缺氧的方法中，更特别是治疗处理眼睛下的黑眼圈或眼袋和/或腿沉的方法中的权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求8所定义的组合物(C1)。
14.如权利要求13中所定义的用在治疗处理方法中的权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求8所定义的组合物(C1)，其意欲用于治疗处理眼睛下的黑眼圈或眼袋和/或腿沉。
15.处理人皮肤的非治疗方法，其意欲防止出现和/或减少眼睛下的黑眼圈和/或眼袋，和/或腿沉现象，所述方法包括至少一个应用有效量的如权利要求10中所定义的局部使用的化妆品配制剂的步骤。
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