KR101945557B1 - 아미노산의 ｎ-아실화된 유도체 및 이소소르바이드의 신규한 에스테르, 그의 제조 방법, 및 화장품 및 약물로서의 그의 용도 - Google Patents

아미노산의 ｎ-아실화된 유도체 및 이소소르바이드의 신규한 에스테르, 그의 제조 방법, 및 화장품 및 약물로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R' 및 R"는 수소 원자, 화학식 IIa의 1가 라디칼 또는 화학식 IIb의 1가 라디칼이고, 라디칼 R' 또는 R" 중 적어도 하나는 수소 원자가 아니고, 또한 라디칼 R' 또는 R" 어느 것도 수소 원자가 아닐 경우에는, R' 및 R"가 동일한 것으로 이해된다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 및 화장품 및 약물로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112013118323242-pct00037
(I)
Figure 112013118323242-pct00038
(IIa)

Description

아미노산의 Ｎ-아실화된 유도체 및 이소소르바이드의 신규한 에스테르, 그의 제조 방법, 및 화장품 및 약물로서의 그의 용도 {NOVEL ESTERS OF N-ACYLATED DERIVATIVES OF AMINO ACIDS AND ISOSORBIDE, METHOD FOR PREPARING SAME, AND USE THEREOF IN COSMETICS AND AS DRUG}
본 발명은 인간 피부의 혈관 투과성 장애 및/또는 정맥계 기능장애의 가시적인 징후를 방지하고/거나 처치하고자 하는 신규한 화학 생성물 및 신규한 화학 조성물에 관한 것이다.
인간 피부가 타인에게 비치는 첫인상을 형성하므로, 피부 개선은 인간의 지속적인 관심 대상이다. 피부는, 흔히 젊음과 관련이 있는 웰빙 상태를 반영하거나, 다른 한편으로는 피로 및/또는 노화 상태를 반영한다.
혈액 미소순환의 양호한 기능수행은 양호한 미적 피부 관리 상태를 위해 필수적인 한 요소이다. 노화 현상은 통상적으로 그 수가 작아지고 더 취약해지는 경향이 있는, 혈액 미소순환의 기능수행을 책임지는 진피 혈관의 수, 크기 및 기능성이 감소한 결과이다.
피하 모세 혈관의 이러한 희박화는 피부의 산소화를 감소시키며 영양분 (미량 원소 및 비타민)의 공급을 감소시키고, 이는 고령의 인간에서 만성적으로 창백한 얼굴을 초래한다 (참고문헌 목록의 문헌 (1), (2) 및 (3)). 마찬가지로, 혈액 순환의 감소를 특징으로 하는 정맥계의 기능장애는 저산소증으로 공지된 동일한 불충분한 조직 산소화 현상을 초래한다.
혈관 투과성의 개념은 소혈관 및 조직, 보다 구체적으로는 피부 조직에서 순환하는 혈액 사이에서 장벽 기능을 수행하는 소혈관 (소동맥, 소정맥 및 미세혈관)의 역할을 기술한다. 노화 및/또는 염증성 현상 및/또는 외부 스트레스 현상의 영향으로 인해 혈관 투과성이 저하되면, 저산소증 상황에 있는 조직이 염증을 일으키고, 이는 관련된 조직 부위에서 부종 형성을 유도할 수 있는 발진 현상이 악화된 외양을 초래한다. 혈관은 또한 확장되거나 심지어 단절되어, 모세혈관확장증의 발병을 초래할 수 있다.
내피는 혈관 내부에 혈액을 함유함과 동시에, 영양분 물질의 내부 물질과의 교환을 가능하게 하는 1차 기능을 수행하는 조직이다. 이는 영양분 물질의 이러한 교환을 가능하게 하는 분자 "필터"로서 작용하는 내피 세포 및 근세포로 구성되고, 그의 기능은 개체의 혈액 응고 및 혈관운동성을 조절하는 것이다. 체액성 매개인자, 호르몬, 시토카인 및 성장 인자는 내피 세포의 활성화에 대하여 작용하는 생화학적 제약을 형성한다. 내피 세포는, 특히 내피 세포에서 이용가능한 산소를 감소시키는 천연 항산화 시스템 (수퍼옥시디스뮤타제, 카탈라제 등)의 조절 능력 이상으로 증가한 산화된 유도체, 예를 들어 초과산화 이온, 과산화수소, 히드록실 라디칼이 존재함으로써 초래되는 산화 스트레스, 즉 상기 내피 세포의 저산소증 현상, 및 그에 따른 상기 내피 세포에서의 아데닌 트리포스페이트 (ATP)의 생성 감소에 민감하다.
문헌 (참고문헌 목록의 문헌 (4) [Janssens , " effect of venotropic drugs on the respiratory activity of isolated mitochondria and in endothelial cells", in British Journal of Pharmacology (2000) 130, 1513-1524])에 따르면, 정맥계의 기능장애 및/또는 혈관 투과성 장애에 의해 초래되는 정맥 부전은 장기로의 동맥혈 공급 감소 (허혈)를 초래하고, 이는 본질적으로 장기 조직의 산소화를, 그 결과 내피 세포에 의한 ATP 생성의 감소를 초래하는 저산소증 상황으로 만드는 것보다 낮게 감소시킨다.
장기 내피 세포의 조직화에 따라, 내피는 상기 장기에 특이적인 기능을 수행한다. 그 결과, 기계적 또는 생화학적 제약을 받을 때, 내피 세포는 상이한 거시적 결과를 갖는 상이한 특성의 자극 (자외선, 큰 온도 및/또는 습도 변화, 오염 등에의 노출)에 대한 반응을 일으킨다. 따라서, 기계적 및/또는 생화학적 제약에 의해 발생하고/거나 악화된 정맥계의 기능장애 및/또는 혈관 투과성 장애는 눈 주변부 영역에서 저산소증 상황을 유발하여, 비염증성 유형의 부종이 나타나고, 특히 다크 서클(dark circle) 및/또는 눈밑 처진살(bag)이 나타나거나, 하지에서는, 특히 종아리 및/또는 발 및/또는 발목이 붓게 되는 다리가 무겁게 느껴지는 느낌을 초래할 수 있다.
눈 주변부 영역은 밀집된 신경분포 및 얇은 피부, 피부 지방질의 부족을 특징으로 하므로, 외부 스트레스 (피로, 수면 부족, UV에의 노출, 흡연, 음주 상태 등) 및 다양한 기계적 및 생화학적 제약에 매우 민감하다. 눈 주변부의 이러한 특정 부위에서 혈관확장 또는 모세 혈관의 울혈을 초래하는 정맥계의 기능장애 및/또는 혈관 투과성 장애는 또한 피부가 얇음으로 인해서 더욱 가시적이다. 눈밑에서 나타나는 혈관확장 또는 모세 혈관의 울혈이 지속될 때, 이러한 현상은 지속적으로 불편감을 초래하고 미적이지 못한 다크 서클 및/또는 눈밑 처진살이 나타나게 한다. 피부 노화는 또한 진피 혈관의 수, 크기 및 기능성의 감소를 초래하고, 이는 영양분 공급 및 얼굴색 광택의 감소를 초래한다. 이러한 현상은 또한 눈 주변부의 이러한 부위에서의 느린 림프 순환에 의해 악화된다.
하지가 무겁게 느껴지는 현상 또는 그러한 느낌 및 특히 "헤비 레그(heavy leg)" 현상은 유전, 앉아서 일하는 사람 또는 오랫동안 서 있는 자세, 열에의 노출 또는 담배 또는 알콜의 남용과 관련있는 인자들에 의해 촉발되거나 악화되는 정맥계의 기능장애 및/또는 혈관 투과성 장애를 갖는 사람들이 겪는다. 이러한 현상은 정맥의 확장을 특징으로 하고, 종아리, 발 및 발목의 통증, 아린감 및 종창이 나타나게 된다.
따라서, 인체 내피 세포의 저산소증 및 미적이지 못한 효과, 예를 들어 다크 서클 및/또는 눈밑 처진살 및 "헤비 레그" 현상을 초래하는 정맥계의 기능장애 및/또는 혈관 투과성 장애를 예방하고/거나 치료하기 위해 산화 스트레스의 작용하에 있는 내피 세포에 의한 ATP의 생성 감소를 방지하고/거나 처치하기 위한 만족스러운 해결책이 요구된다.
메이크업 제품은 피부에서 겉보기에 드러나는 결점을 가리거나 약화시키기 위한 해결책을 제공하고, 눈주위 부위에 존재하는 다크 서클 및 처진살에 대한 해결책을 제공할 수 있다. 파운데이션은 피부에 매트한(matte) 외양을 제공하고 그의 색이 균일해지도록 한다. 이러한 화장 해결책은 눈 주위 부위에서의 정맥계의 기능장애 또는 혈관 투과성 장애의 원인을 처치하지 않고, 단지 그의 가시적인 결과만을 처치할 수 있다. 또한, 이러한 메이크업 조성물의 사용은 피부에 부자연스러운 외양을 도입하고, 그 일부는 도포하기가 어렵고, 장기적으로 피부의 건조함을 초래할 수 있다는 단점을 갖는다.
또 다른 해결책은 저산소증 현상에 놓인 세포의 미토콘드리아에 의한 일산화질소의 생성을 조장하는 것으로 이루어진다. 일산화질소는 혈관확장 현상 및 그에 따른 혈류의 증가를 유발하는, 특히 내피 세포에 의해 방출되는 공지된 분자이다. 국제 공보 WO2008/141296A1에 빛의 스펙트럼의 가시 부분에서 전자기 방사선에 조직을 노출시켜 상기 방사선에 노출된 조직의 미토콘드리아에 의한 일산화질소의 생성을 조장함으로써, 포유동물 조직의 저산소증을 처치하는 방법이 개시되어 있다. 공보 FR 2　883　171 A1에는 일산화질소 공여체 또는 전구체 (예를 들어, 니트로 또는 니트로소 치환기, 옥심, 히드록실아민, N-히드록시 구아니딘 및 그의 염, 니트로실화된 전이 금속 등을 포함하는 화합물)로부터 선택된 피부 내에서 또한/또는 피부 상에서 일산화질소의 생성을 촉진하는 제제, 유기체에서 일산화질소의 비중합성 방출을 가능하게 하는 제제 (예를 들어, 아미노산 펩티드), 합성 및/또는 일산화질소 생성효소 (NOS) 활성을 자극하는 제제, 예를 들어 인터류킨, 지질다당류, L-글루탐산, 아라키돈산의 사용이 개시되어 있다. 그러나, 유기체에서 일산화질소의 생성을 증가시키는 것을 목적으로 하는 해결책의 사용을 통한 이러한 접근법은 혈관확장 현상의 자극에만 관여할 뿐이고, 혈관확장/혈관수축 균형의 탈조절 위험성을 유도한다는 단점을 갖고; 이들 두 현상의 교대 및 균형이 정맥계 및/또는 혈관 투과성의 균형잡힌 기능수행을 유지하고/거나 달성하는 측면에 관한 것이어야 한다.
또 다른 해결책은 눈주위 영역에서 혈액 미소순환이 느려짐으로 인해서 모세 혈관에 축적된 헤모글로빈의 분해로부터 생성된 색소인 헤모시데린에 존재하는 Fe3 + 이온의 킬레이트화로 이루어진다. 국제 공보 WO2008035152 A1에 킬레이트화제 함유 제형을 보호하거나 처치할 부위에 적용하는 동안에 눈 자극 문제를 초래하지 않는 다수의 효율적인 제2철 이온 킬레이트화제가 개시되어 있다.
이러한 제제에는 3-히드록시-2-메틸-4-피론 (또는 말톨), 에틸 말톨, 옥토피록스, 시클로피록스, 릴로피록스, 갈산, 갈산의 에스테르, 코지산 및 코지산의 유도체가 포함된다. 상기 해결책이 식물성 추출물에 혼합되거나 화장품 산업에 적합화되지 않은 다단계 방법 후에 수득되는 화합물을 사용한다는 사실 외에도, 상기 해결책은 눈주위 부위에서만, 정맥계의 기능장애 또는 혈관 투과성 장애의 원인을 처치하지 않고, 단지 그의 겉보기에 드러나는 결과만을 처치할 수 있다.
국제 공보 WO2011/059866에 이소소르바이드의 모노알카노일 및 디알카노일 유도체 및 포유동물 피부의 노화 징후, 예를 들어 상기 포유동물 피부의 위축증을 감소시키고, 또한 눈 주위에 다크 서클이 나타나는 것을 방지하거나 지연시키는 데에 있어서의 상기 화합물을 포함하는 화장품 조성물의 용도가 개시되어 있다.
일본 특허 출원 제2000-229921호에 효율적인 표면 활성제로서의 N-아실 아미노산의 폴리올 에스테르의 용도가 개시되어 있다 (상기 출원의 단락 [0003]). 국제 공보 WO2010034917에는 N-(ω-운데실레노일) 페닐알라닌 폴리올의 모노-에스테르 및 디-에스테르 및 인간 피부를 더 밝게 만들기 위한 제제로서의 그의 용도가 개시되어 있다.
문헌 (참고문헌 목록의 문헌 (5) [M. Okada et al., J.Appl.Polym.Sci., 2001, 81(11), pages 2721-2734] 및 참고문헌 목록의 문헌 (6) [Z. Gomurashvili et al., J.Macromol.Sci., Pure Appl.Chem., 2000, A37(3), 215-227])에 디카르복실산의 에스테르와 이소헥사이드 유도체의 p-톨루엔산 염의 중축합(polycondensation)에 의해 수득된 중합체의 합성이 개시되어 있다.
본 발명자들이 아는 한, 산화 스트레스에 놓인 내피 세포에 의한 ATP의 생성 감소를 방지하고/거나 처치할 수 있는 N-아실 아미노산 유도체의 에스테르는 개시되지 않았다. 따라서, 본 발명자들이 아는 한, 정맥계의 기능장애 및/또는 혈관 투과성 장애를 예방하고/거나 치료할 수 있는 N-아실 아미노산 유도체의 에스테르는 개시되지 않았다. 마찬가지로 본 발명자들이 아는 한, 다크 서클 및/또는 눈밑 처진살, 및 "헤비 레그" 현상과 같은, 인체 내피 세포의 저산소증에 의해 발생하는 외양을 방지하고/거나 미적이지 못한 효과를 감소시킬 수 있는 N-아실 아미노산 유도체의 에스테르는 개시되지 않았다.
따라서, 본 출원인은 정맥계의 기능장애 및/또는 혈관 투과성 장애를 예방하고/거나 치료하고, 그 결과 다크 서클 및/또는 눈밑 처진살 및 "헤비 레그" 현상과 같은, 인체 내피 세포의 저산소증에 의해 발생하는 외양을 방지하고/거나 미적이지 못한 효과를 감소시키기 위해, 산화 스트레스에 놓인 내피 세포에 의한 ATP의 생성 감소를 방지하고/거나 지연시키기 위한 N-아실 아미노산 유도체의 신규한 에스테르로 이루어진 신규한 기술상의 해결책을 개발하고자 하였다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112013118323242-pct00001
(I)
식 중,
R' 및 R"는 동일하거나 상이하고,
- 수소 원자; 또는
- 화학식 IIa의 1가 라디칼; 또는
Figure 112013118323242-pct00002
(IIa)
(식 중,
- R1은 7 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는, 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타내고,
- R2는 수소 원자 또는 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸 프로필, 히드록시메틸, 1-히드록시 에틸, 티오메틸, 2-메틸티오 에틸, 4-아미노부틸, 3-구아니디노 프로필, 3-우레이도 프로필, (1-아미노 카르보닐) 메틸, 카르복시 메틸, 2-카르복시 에틸, 2-(아미노 카르보닐) 에틸, 벤질, 4-히드록시 벤질, 3,4-디히드록시 벤질, [1H-인돌-3-일] 메틸, (1H-이미다졸-4-일) 메틸 및 3-아미노 프로필 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
- R3은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타냄)
- 화학식 IIb의 1가 라디칼을 나타내고,
Figure 112013118323242-pct00003
(IIb)
(식 중,
- R1은 화학식 IIa에서 정의된 바와 같고,
- R4는 수소 원자 또는 히드록시 라디칼을 나타냄)
R' 또는 R" 라디칼 중 적어도 하나는 수소 원자를 나타내지 않고, 또한 R' 및 R" 라디칼이 수소 원자를 나타내지 않을 경우에는, R' 및 R"가 동일한 것으로 이해된다.
본 발명의 제1 특정 측면은 상기에 정의된 바와 같고, 보다 구체적으로는 하기 아미노산으로부터 유래된 이소소르바이드 에스테르로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다: 글리신, 알라닌, 세린, 아스파르트산, 글루탐산, 발린, 트레오닌, 아르기닌, 리신, 프롤린, 류신, 페닐알라닌, 이소류신, 히스티딘, 티로신, 트립토판, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 메티오닌, 히드록시프롤린, 히드록시리신, 사르코신 및 오르니틴.
본 발명의 한 특정 측면에 따라서, 본 발명의 목적은 R1 라디칼이 7 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
상기 특정 측면에 따라서, 화학식 IIa의 라디칼 또는 화학식 IIb의 라디칼의 정의에서, R1-C(=O)- 라디칼은 원칙적으로 옥타노일, 데카노일, ω-운데실레노일, 도데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일, 에이코사노일, 도코사노일, 9-옥타데세노일, 에이코세노일, 13-도코세노일, 9,12-옥타데카디에노일 및 9,12,15-옥타데카트리에노일 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 특정 측면에 따라서, 본 발명의 목적은 라디칼 R' 및 R"가 동일하거나 상이하고,
- 수소 원자; 또는
- R1 및 R3이 상기에 정의된 바와 같고, R2가 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸 프로필 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내는 화학식 IIa의 1가 라디칼, 또는
- R1이 상기에 정의된 바와 같고, R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 IIb의 1가 라디칼을 나타내는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 상기 특정 측면에 따라서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 보다 구체적으로 하기 아미노산으로부터 유래된 이소소르바이드 에스테르로부터 선택된다: 알라닌, 발린, 프롤린, 류신, 페닐알라닌, 이소류신.
또 다른 특정 측면에 따라서, 본 발명의 목적은 R"가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I에서 수소 원자를 나타내는 것에 상응하는 화학식 Ia의 화합물, 보다 구체적으로는 화학식 Ia1의 화합물, 화학식 Ia2의 화합물, 화학식 Ia3의 화합물, 화학식 Ia4의 화합물, 또는 화학식 Ia5의 화합물이다.
Figure 112013118323242-pct00004
(Ia)
Figure 112013118323242-pct00005
(Ia1)
Figure 112013118323242-pct00006
(Ia2)
Figure 112013118323242-pct00007
(Ia3)
Figure 112013118323242-pct00008
(Ia4)
Figure 112013118323242-pct00009
(Ia5)
본 발명의 상기 특정 측면에 따라서, 화학식 Ia1, Ia2, Ia3, Ia4, 및 Ia5의 화합물은 보다 구체적으로 각각 하기로부터 선택된다:
모노이소소르바이드의 N-옥타노일 프롤리네이트,
모노이소소르바이드의 N-(ω-운데실레노일) 프롤리네이트,
모노이소소르바이드의 N-헥사데카노일 프롤리네이트,
모노이소소르바이드의 N-헥사데카노일 발리네이트, 또는
모노이소소르바이드의 N-옥타노일 발리네이트
또 다른 특정 측면에 따라서, 본 발명의 목적은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I에서 R' 및 R" 라디칼이 동일하고 라디칼 R로 표시되는 것에 상응하는 화학식 Ib의 화합물, 보다 구체적으로는 화학식 Ib1의 화합물, 화학식 Ib2의 화합물, 화학식 Ib3의 화합물, 화학식 Ib4의 화합물, 또는 화학식 Ib5의 화합물이다.
Figure 112013118323242-pct00010
(Ib)
Figure 112013118323242-pct00011
(Ib1)
Figure 112013118323242-pct00012
(Ib2)
Figure 112013118323242-pct00013
(Ib3)
Figure 112013118323242-pct00014
(Ib4)
Figure 112013118323242-pct00015
(Ib5)
본 발명의 상기 특정 측면에 따라서, 화학식 Ib1, Ib2, Ib3, Ib4, 및 Ib5의 화합물은 보다 구체적으로 각각 하기로부터 선택된다:
디이소소르바이드의 N-옥타노일 프롤리네이트,
디이소소르바이드의 N-(ω-운데실레노일) 프롤리네이트,
디이소소르바이드의 N-헥사데카노일 프롤리네이트,
디이소소르바이드의 N-헥사데카노일 발리네이트, 또는
디이소소르바이드의 N-옥타노일 발리네이트
본 발명의 또 다른 목적은
- 화학식 IIIa의 화합물, 또는
Figure 112013118323242-pct00016
(IIIa)
(식 중, R1 및 R2는 화학식 IIa에서 정의된 바와 같음)
- 화학식 IIIb의 화합물
Figure 112013118323242-pct00017
(IIIb)
(식 중, R1 및 R4는 화학식 IIb에서 정의된 바와 같음)과 화학식 IV의 이소소르바이드의 에스테르화에 의해 화학식 Ia의 화합물, 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 화학식 Ia의 화합물과 화학식 Ib의 화합물의 혼합물 (M)을 수득하는 단계 a); 및 필요에 따라 또는 바람직하다면,
Figure 112013118323242-pct00018
(IV)
- 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 단계 (a)에서 수득된 상기 혼합물 (M)로부터 분리하는 단계 b)
를 포함하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물은 공지되어 있거나 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 상응하는 α-아미노산의 N-아실화에 의해 합성될 수 있다.
상기에 정의된 방법에서, 화학식 IV의 이소소르바이드에 대한 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 몰비는 일반적으로 3:1 내지 1:5, 보다 구체적으로는 1:1 내지 1:5, 보다 더욱 구체적으로는 1:1 내지 1:3이다.
상기에 정의된 방법에서, 화학식 Ia의 화합물을 화학식 Ib의 화합물로부터 분리하는 단계 b)는 당업자에게 공지된 통상의 분리 방법을 사용하여 실시된다.
본 발명의 또 다른 목적은
- 화학식 IIIa의 화합물, 또는
Figure 112013118323242-pct00019
(IIIa)
(식 중, R1 및 R2는 화학식 IIa에서 정의된 바와 같음)
화학식 IIIb의 화합물　
Figure 112013118323242-pct00020
(IIIb)
(식 중, R1 및 R4는 화학식 IIb에서 정의된 바와 같음)과 화학식 V의 알콜
R5-OH (V)
(식 중, R5는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 지방족 라디칼을 나타냄)
의 에스테르화에 의해 화학식 VIa의 화합물, 또는
Figure 112013118323242-pct00021
(VIa)
(식 중, R1, R2 및 R5는 상기에 정의된 바와 같음)
화학식 VIb의 화합물
Figure 112013118323242-pct00022
(VIb)
(식 중, R1, R4 및 R5는 상기에 정의된 바와 같음)
을 형성하는 단계 a1 );
- 단계 a1 )에서 수득된 화학식 VIa의 화합물 또는 화학식 VIb의 화합물을 화학식 IV의 이소소르바이드와의 반응에 의해 트랜스-에스테르화하여 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 화학식 Ia의 화합물과 화학식 Ib의 화합물의 혼합물 (M)을 수득하는 단계 a2 ); 및 필요에 따라 또는 바람직하다면,
- 단계 b)의 실시
를 포함하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 방법에서, 단계 a1 )은 통상적으로 약 60℃ 내지 120℃의 온도에서 비활성 기체하에, 산 촉매 시스템의 존재하에 수행된다. 산 촉매 시스템은 강산, 예컨대 황산, 염산, 인산, 질산, 하이포아인산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔 술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산 또는 산 이온 교환 수지를 말한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명에 의해 개시된 방법의 단계 a1 )에서, 화학식 V의 알콜에 대한 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 몰비는 통상적으로 1:1 내지 1:10, 보다 구체적으로는 1:1 내지 1:8, 보다 더욱 구체적으로는 1:2 내지 1:8이다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명에 의해 개시된 방법에서, 단계 a1)에서 수득된 화학식 VIa 및/또는 화학식 VIb의 에스테르의 트랜스-에스테르화를 위한 단계 a2)는 통상적으로 약 80℃ 내지 180℃, 보다 구체적으로는 100℃ 내지 150℃, 보다 더욱 구체적으로는 120℃ 내지 150℃의 온도에서, 비활성 기체하에, 또한 상기에 기재된 산 촉매 시스템의 존재하에, 동일 반응계에서 형성된 화학식 VI의 알콜의 진공 증류와 함께 수행된다.
방법의 단계 a2 )에서, 화학식 V의 이소소르바이드에 대한 화학식 VIIa 및/또는 화학식 VIIb의 몰비는 약 3:1 내지 1:5, 보다 구체적으로는 1:1 내지 1:5, 보다 더욱 구체적으로는 1:1 내지 1:3이다.
본 발명의 또 다른 목적은 조성물의 질량 100%에 대하여, 하기를 포함하는 조성물 (C1)이다:
- 상기에 정의된 바와 같은, 1종 이상의 화학식 Ia의 화합물 99 질량% 내지 20 질량%, 보다 구체적으로는 99 질량% 내지 50 질량%, 보다 구체적으로는 95 질량% 내지 75 질량%, 및
- 상기에 정의된 바와 같은, 1종 이상의 화학식 Ib의 화합물 1 질량% 내지 80 질량%, 보다 구체적으로는 1 질량% 내지 50 질량%, 보다 더욱 구체적으로는 5 질량% 내지 25 질량%.
한 특정 측면에 따라서, 본 발명에 의해 개시된 조성물 (C1)에서, 화합물 Ia는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ia1, Ia2, Ia3, Ia4, 또는 Ia5의 화합물로부터 선택되고, 화합물 Ib는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ib1, Ib2, Ib3, Ib4 또는 Ib5의 화합물로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물 (C1)은 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 의해 개시된 조성물 (C1)의 제1 제조 방법은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ia의 화합물의 혼합물을 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물의 혼합물과 상기에 정의된 바와 같은 필요한 질량 비율로 혼합하는 것으로 이루어진다.
본 발명에 의해 개시된 조성물 (C1)의 제2 제조 방법은 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 사용하여, 화학식 IV의 이소소르바이드가 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb의 화합물의 혼합물과 필요한 비율로 반응하도록 하는 것으로 이루어진다.
본 발명에 의해 개시된 조성물 (C1)의 제3 제조 방법은 상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법의 변형법을 사용하여, 화학식 IV의 이소소르바이드가 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물 또는 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 혼합물과 필요한 비율로 반응하도록 하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 목적은 인체 내피 세포의 저산소증에 의해 발생하는 미적이지 못한 효과, 보다 구체적으로는 다크 서클 또는 눈밑 처진살 및/또는 헤비 레그에 의해 발생하는 미적이지 못한 효과를 방지하고/거나 제한하기 위한, 화장품 활성 성분으로서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)의 용도이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 조성물 (C1)은 경구로, 국소적으로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 1종 이상의 화장품으로 허용되는 부형제 및 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 국소적 용도를 위한 화장품 제형이다.
상기에 기재된 화장품 제형의 정의에서 사용된 "국소적 용도를 위한"이란 표현은 상기 제형이 화장품 제형의 경우에는 직접적인 적용에 의해 또는 예를 들어 피부와 접촉하도록 고안된 직물 또는 페이퍼 와이프(paper wipe) 및 위생 용품 형태의 바디 케어 제품의 경우에는 간접적인 적용에 의해, 피부 상에 적용되어 사용된다는 것을 의미한다.
1976년 7월 27일자의 유럽 경제 공동체 이사회 지침 제76/768/EEC호 (1993년 6월 14일자의 지침 제93/35/EEC호에 의해 개정되었음)에 따라서, 상기에 기재된 화장품 제형의 정의에서 사용된 "화장품으로 허용되는"이란 표현은 상기 제형이 인체의 다양한 부위 (표피, 체모 및 모관 계통, 손톱 및 발톱, 입술 및 생식기) 또는 치아 또는 구강 점막과, 제한적으로 주로 이들 부위를 세정하거나, 이들 부위에 향수를 바르거나, 외양을 변화시키고/거나, 체취를 바꾸고/거나, 이들 부위를 보호하거나 이들 부위를 양호한 상태로 유지하기 위한 목적으로 접촉시키고자 하는 임의의 물질 또는 제제를 포함한다는 것을 의미한다.
마지막으로, 본 발명의 또 다른 목적은 상기에 정의된 바와 같은 국소적 용도를 위한 유효량의 화장품 제형을 인간 피부에 적용하는 하나 이상의 단계를 포함하는, 다크 서클 및/또는 눈밑 처진살 및/또는 헤비 레그 현상이 나타나는 것을 방지하고/거나 이들을 감소시키고자 하는 인간 피부의 비치료적 처치 방법이다.
인체 내피 세포의 저산소증을 방지하고/거나 처치하기 위한, 보다 구체적으로는 다크 서클 및/또는 눈밑 처진살 및/또는 헤비 레그 현상이 나타나는 것을 방지하고/거나 이들을 감소시키기 위한 의도의 상기에 정의된 바와 같은 국소적 용도를 위한 화장품 제형 및/또는 약물 중의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기에 정의된 바와 같은 조성물 (C1)의 유효량은 국소적 및/또는 의료용 용도를 위한 상기 화장품 제형의 질량 100%에 대하여, 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1) 0.1 질량% 내지 5 질량%, 보다 구체적으로는 0.1 질량% 내지 3 질량%, 보다 더욱 구체적으로는 0.5 질량% 내지 2 질량%의 양을 의미한다.
상기에 기재된 비치료적 처치 방법에서, 국소적 용도를 위한 화장품 제형은 처치할 피부 표면 상에 도포되고, 그 후 잠시 동안 피부를 마사지한다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형은 일반적으로 묽은 수용액 또는 물-알콜 용액의 형태, 또는 단일 또는 다중 에멀젼, 예컨대 유중수 (W/O), 수중유 (O/W) 또는 수중 유중수 (W/O/W) 에멀젼의 형태 (여기서, 오일은 식물성 오일 또는 광유일 수 있음), 또는 분말의 형태이다. 이들은 또한 직물 또는 부직물, 예를 들어 와이프, 페이퍼 타올 또는 옷감 상에 분산되거나 함침될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)은 지방체, 유기 용매, 증점제, 겔화제, 연화제, 발포 및/또는 디터전트 표면 활성제, 초과지방화제(superfatting agent), 증점 및/또는 겔화 표면 활성제, 산화방지제, 유백제, 안정화제, 포움(foam), 방향제, 에멀젼 표면 활성제, 가용화제, 가소제, 초과지방화제, 벌크화제(texture agent), 색소, 금속 이온 봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 정유, 착색 물질, 친수성 또는 친유성 활성제, 보습제, 방향제, 무기 또는 유기 일광 차단제, 무기 충전제 또는 화장품에 통상 사용되는 임의의 다른 성분으로서, 상기에 정의된 바와 같고 본 발명에 의해 개시된 화장품 제형에 사용되는 여러 유형의 첨가제 또는 활성 성분과 조합된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화중품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 오일의 예에는 광유, 예컨대 파라핀유, 바셀린유, 이소파라핀 또는 화이트 광유, 동물 기원의 오일, 예컨대 스쿠알렌 또는 스쿠알란, 식물성 오일, 예컨대 스위트 아몬드유, 코프라유(copra oil), 리신유(ricin oil), 호호바유(jojoba oil), 올리브유, 유채유, 땅콩유, 해바라기유, 밀배아유, 옥수수 배아유, 대두유, 면실유, 알팔파유(alfalfa oil), 겨자씨유, 호박유, 달맞이꽃유, 조유(millet oil), 보리유, 호밀유, 홍화유, 반쿠리어유(bancoulier oil), 시계초유, 헤이즐넛유, 팜유, 시어 버터(shea butter), 아프리코트 커넬유(apricot kernel oil), 칼로필룸유(calophyllum oil), 시심브리움유(sisymbrium oil), 아보카도유, 금잔화유; 에톡실화된 식물성 오일; 합성 오일, 예를 들어 지방산 에스테르, 예컨대 부틸 미리스테이트, 프로필 미리스테이트, 세틸 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 헥사데실 스테아레이트, 이소프로필 스테아레이트, 옥틸 스테아레이트, 이소세틸 스테아레이트, 도데실 올리에이트, 헥실 라우레이트, 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 라놀산 유래의 에스테르, 예컨대 이소프로필 라놀레이트, 이소세틸 라놀레이트, 지방산의 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드, 예컨대 글리세롤 트리헵타노에이트, 알킬벤조에이트, 폴리알파올레핀, 폴리올레핀, 예컨대 폴리이소부텐, 합성 이소알칸, 예컨대 이소헥사데칸, 이소도데칸, 퍼플루오르화된 오일 및 실리콘유가 포함된다. 이들 중 가장 유용한 것에는 보다 구체적으로 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 아민에 의해 개질된 실리콘, 지방산에 의해 개질된 실리콘, 알콜에 의해 개질된 실리콘, 알콜 및 지방산에 의해 개질된 실리콘, 폴리에테르기에 의해 개질된 실리콘, 개질된 에폭시 실리콘, 플루오라이드기로 개질된 실리콘, 시클릭 실리콘 및 알킬기에 의해 개질된 실리콘이 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 다른 지방 물질에는 지방 알콜 및 지방산이 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 왁스의 예에는, 예를 들어 밀랍, 카나우바 왁스, 칸드릴라 왁스(candelilla wax), 우리쿠리 왁스(ouricoury wax), 목랍, 코르크 섬유 왁스 또는 사탕수수 왁스, 파라핀 왁스, 갈탄 왁스, 미정질 왁스, 라놀린 왁스, 지랍, 폴리에틸렌 왁스; 수소화된 오일, 실리콘 왁스, 식물성 왁스, 주위 온도에서 고형인 지방 알콜 및 지방산, 주위 온도에서 고형인 글리세리드가 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 증점 및/또는 유화 중합체의 예에는, 예를 들어 아크릴산 또는 아크릴산 유도체의 단일중합체 또는 공중합체, 아크릴아미드의 단일중합체 또는 공중합체, 아크릴아미드 유도체의 단일중합체 또는 공중합체, 아크릴아미도메틸 프로판술폰산의 단일중합체 또는 공중합체, 비닐 단량체, 트리메틸아미노에틸아크릴레이트 클로라이드, 식물 기원 또는 생합성 기원의 히드로콜로이드, 예를 들어 크산탄검, 카라야검, 카라게네이트(carraghenate), 알기네이트; 실리케이트; 셀룰로스 및 그의 유도체, 전분 및 그의 친수성 유도체; 폴리우레탄이 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 고분자전해질 유형의 중합체에는, 예를 들어 아크릴산 및 -2-메틸-[(1-옥소-2-프로페닐)아미노] 1-프로판 술폰산 (AMPS)의 공중합체, 아크릴아미드 및 -2-메틸-[(1-옥소-2-프로페닐)아미노 1-프로판 술폰산의 공중합체, -2-메틸-[(1-옥소-2-프로페닐)아미노] 1-프로판 술폰산 및 (2-히드록시에틸) 아크릴레이트의 공중합체, -2-메틸-[(1-옥소-2-프로페닐)아미노] 1-프로판술폰산의 단일중합체, 아크릴산의 단일중합체, 아크릴로일 에틸 트리메틸 암모늄 클로라이드 및 아크릴아미드 클로라이드의 공중합체, AMPS 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 아크릴산 및 알킬 아크릴레이트의 공중합체 (여기서, 탄소 사슬은 10 내지 30개의 탄소 원자를 포함함), AMPS 및 알킬 아크릴레이트의 공중합체 (여기서, 탄소 사슬은 10 내지 30개의 탄소 원자를 포함함)가 포함된다. 이러한 중합체는 본 출원인에 의해 각각 시물겔(SIMULGEL)™ EG, 세피겔(SEPIGEL)™ 305, 시물겔™ NS, 시물겔™ 800 및 시물겔™ A라는 상품명으로 판매된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 유화제의 예에는, 예를 들어 지방산, 에톡실화된 지방산, 지방산 및 소르비톨의 에스테르, 에톡실화된 지방산의 에스테르, 폴리소르베이트, 폴리글리세롤의 에스테르, 에톡실화된 지방 알콜, 수크로스 에스테르, 알킬폴리글리코시드, 황산화 및 인산화된 지방 알콜 또는 알킬폴리글리코시드 및 지방 알콜의 혼합물이 포함되며, 이들은 프랑스 특허 출원 제2　668　080호, 제2　734　496호, 제2　756　195호, 제2　762　317호, 제2　784　680호, 제2　784　904호, 제2　791　565호, 제2　790　977호, 제2　807　435호 및 제2　804　432호에 개시되어 있다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 발포 표면 활성제 및/또는 디터전트의 예에는 당분야에서 일반적으로 허용되는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 표면 활성제가 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 음이온성 표면 활성제에는 특히 알칼리 금속의 염, 알칼리 토금속의 염: 하기 화합물의 암모늄염, 아민염, 아미노 알콜 염이 포함된다: 알킬에테르 술페이트, 알킬술페이트, 알킬아미도에테르술페이트, 알킬아릴폴리에테르술페이트, 모노글리세리드 술페이트, 알파-올레핀술포네이트, 파라핀 술포네이트, 알킬포스페이트, 알킬에테르포스페이트, 알킬술포네이트, 알킬아미드술포네이트, 알킬아릴술포네이트, 알킬카르복실레이트, 알킬술포숙시네이트, 알킬에테르술포숙시네이트, 알킬아미드술포숙시네이트, 알킬술포아세테이트, 알킬사르코시네이트, 아실 이세티오네이트, N-아실타우레이트, 아실락틸레이트.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 음이온성 표면 활성제에는 또한 아미노산, 펩티드, 단백질의 N-아실화된 유도체 (여기서, 아실 사슬은 8 내지 16개의 탄소 원자를 포함함); 지방산염, 수소화되었을 수도 있는 코프라유 산염이 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 양쪽성 표면 활성제에는 특히 알킬베타인, 알킬아미도베타인, 술타인, 알킬아미도알킬술포베타인, 이미다졸린 유도체, 포스포베타인, 암포폴리아세테이트 및 암포프로피오네이트가 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 양이온성 표면 활성제에는 특히 4급 암모늄의 유도체가 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 비이온성 표면 활성제에는 특히 알킬폴리글리코시드 (여기서, 알킬 사슬은 8 내지 16개의 탄소 원자를 포함함), 리신유의 유도체, 폴리소르베이트, 코프라 아미드, N-알킬아민, 아민 옥시드가 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 벌크화제의 예에는, 예를 들어 N-아실화된 아미노산의 유도체, 예를 들어 아지노모토(AJINOMOTO)사에 의해 아미노호프(AMINOHOPE)™LL이라는 상품명으로 판매되는 라우로일 리신, 내쇼날 스타치(NATIONAL STARCH)사에 의해 드라이플로(DRYFLO)™라는 상품명으로 판매되는 옥테닐 전분 숙시네이트, 세픽(SEPPIC)에 의해 몬타노브(MONTANOV) 14라는 상품명으로 판매되는 미리스틸 폴리글루코시드, 셀룰로스 섬유, 목화 섬유, 키토산 섬유, 탈크, 견운모, 운모가 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 유백제 및/또는 광택제의 예에는, 예를 들어 나트륨 팔미테이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 히드록시스테아레이트, 마그네슘 팔미네이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 히드록시스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 지방 알콜이 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 증점 및/또는 겔화 표면 활성제의 예에는 하기가 포함된다:
- 알콕실화되었을 수도 있는 알킬폴리글리코시드의 지방 에스테르, 특히 에톡실화된 메틸폴리글루코시드의 에스테르, 예컨대 각각 글루카메이트(GLUCAMATE)™ LT 및 글루메이트(GLUMATE)™ DOE120이라는 상품명으로 판매되는 PEG 120 메틸 글루코스 트리올리에이트 및 PEG 120 메틸 글루코스 디올리에이트.
- 알콕실화된 지방 에스테르, 예컨대 크로틱스(CROTHIX)™ DS53이라는 상품명으로 판매되는 PEG 150 펜타에리트리틸 테트라스테아레이트, 안틸(ANTIL)™ 141이라는 상품명으로 판매되는 PEG 55 프로필렌 글리콜 올리에이트.
- 지방 사슬을 갖는 폴리알킬렌 글리콜 카르바메이트, 예컨대 엘파코스(ELFACOS)™ T211이라는 상품명으로 판매되는 PPG 14 라우레트 이소포릴 디카르바메이트, 엘파코스™ GT2125라는 상품명으로 판매되는 PPG 14 팔메트 60 헥실 디카르바메이트.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 일광 차단제의 예에는 개정된 화장품 지침 제76/768/EEC호의 부록 VII에서 언급된 모든 것들이 포함된다.
본 발명에 의해 개시된 국소적 용도를 위한 화장품 제형 중에서 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)과 조합가능한 활성 성분의 예에는 미백 또는 탈색소 작용을 갖는 화합물, 예를 들어 아르부틴, 코지산, 히드로퀴논, 엘라그산, 비타민 C, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 폴리페놀 추출물, 글리코실화된 폴리페놀의 유도체, 예컨대 로즈마리닐 글루코시드, 포도 추출물, 소나무 추출물, 와인 추출물, 올리브 추출물, 포메이스(pomace) 추출물, N-아실화된 단백질, N-아실화된 펩티드, N-아실화된 아미노산, N-아실화된 단백질, 아미노산, 펩티드의 부분 가수분해물, 단백질의 완전한 가수분해물, 단백질의 부분 가수분해물, 폴리올 (예를 들어, 글리세린 또는 부틸렌 글리콜), 우레아, 피롤리돈카르복실산 또는 상기 산의 유도체, 글리시레틴산, 알파-비스아볼롤, 당 또는 당 유도체, 다당류 또는 그의 유도체, 히드록시산, 예를 들어 락트산, 비타민, 비타민 유도체, 예컨대 레티놀, 비타민 E 및 그의 유도체, 미네랄, 효소, 조효소, 예컨대 조효소 Q10, 호르몬 또는 "호르몬 유사" 물질, 대두 추출물, 예를 들어 라퍼민(Raffermine)™, 밀 추출물, 예를 들어 텐신(Tensine)™ 또는 글리아딘(Gliadine)™, 식물성 추출물, 예컨대 탄닌-풍부화 추출물, 이소플라본-풍부화 추출물 또는 테르펜-풍부화 추출물, 담수성 조류 또는 해조류 추출물, 에센셜 왁스, 세균 추출물, 미네랄, 일반적인 지질, 세라미드 또는 인지질과 같은 지질, 슬리밍(slimming) 작용을 갖는 제제, 예컨대 카페인 또는 그의 유도체, 예컨대 아디폴레스(ADIPOLESS)™라는 상품명으로 판매되는 퀴노아 추출물, 예컨대 세레닉스(SERENIKS)™ 207이라는 상품명으로 판매되는 솔송나무 추출물, 예컨대 아디포슬림(ADIPOSLIM)™이라는 상품명으로 판매되는 라우로일 프롤린을 포함하는 조성물, 항균 활성 또는 지성 피부에 대하여 정화 작용을 갖는 제제, 예컨대 리파시드(LIPACIDE)™ PVB, 원기를 주거나 자극하는 성질을 갖는 구성요소, 예컨대 세피토닉(SEPITONIC)™ M3 또는 피지오게닐(Physiogenyl)™, 판테놀 및 그의 유도체, 예컨대 세피캡(SEPICAP)™ MP, 노화-방지 구성요소, 예컨대 세피리프트(SEPILIFT)™ DPHP, 리파시드™ PVB, 세피비놀(SEPIVINOL)™, 세피바이탈(SEPIVITAL)™, 보습제, 예컨대 세피캄(SEPICALM)™ S, 세피캄™ VG 및 세피리프트™ DPHP, 광노화-방지 구성요소, 진피-표피 연결부의 일체성을 보호하는 제제, 세포외 기질 성분의 합성을 증가시키는 제제, 슬리밍 작용을 갖는 제제, 예컨대 카페인, 테오필린, AMPc, 녹차, 세이지(sage), 은행나무, 아이비, 마로니에, 대나무, 루스쿠스, 버처즈 브룸(butcher's broom), 센텔라 아시아티카(centella asiatica), 헤더(heather), 일본조팝나무, 푸쿠스(fucus), 로즈마리, 버드나무, 피부에 "열감"을 주는 구성요소, 예컨대 피부 미소순환 활성화제 (예를 들어, 니코티네이트) 또는 피부에 "산뜻한" 느낌을 주는 제품 (예를 들어, 멘톨 및 그의 유도체)이 포함된다.
본 발명의 또 다른 목적은 인체 또는 동물체의 치료적 처치 방법의 실시를 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1), 보다 구체적으로는 인체 또는 동물체 내피 세포의 저산소증의 치료적 처치 방법, 보다 구체적으로는 다크 서클 또는 눈밑 처진살, 및/또는 헤비 레그의 치료적 처치 방법에 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 조성물 (C1)이다.
하기 실험 연구는 본 발명을 설명하지만, 그를 제한하지는 않는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조예
실시예 1: 화학식 Ia1 및 Ib1 의 화합물을 포함하는 조성물 A의 제조.
냉각 유체가 순환하고, 효율적인 교반 및 반응기의 바닥을 통한 질소 버블링 장치가 제공된 이중막 유리 반응기에서, 프롤린 400.0 그램 (즉, 몰당량)을 물 1440 그램 및 이소프로판올 160 그램으로 구성된 1600 그램의 혼합물에 20℃의 온도에서 도입하였다. 이렇게 제조된 매체의 pH는 30% 탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 10의 값으로 조정하였다. 그 후에, 옥타노일 클로라이드 450 그램 (즉, 0.8 몰당량)을 20℃ 내지 30℃의 온도에서 발열성을 조절하도록 점진적으로 매체에 첨가하고; 30% 탄산나트륨 용액을 동시에 첨가하여 매체의 pH 값을 10 내지 10.5의 값으로 유지하였다.
옥타노일 클로라이드를 첨가한 후에, 반응 매체를 2시간 동안 교반 상태를 유지하였다. 이어서, 반응 매체를 교반하면서 70℃로 가열한 후에, 75% 인산 용액 724 그램을 점진적으로 도입하여 반응 매체의 pH가 약 2.0이 되도록 하였다. 교반을 중단한 후에, 옮겨 부은 매체의 수성상을 배출시켰다. 그 후에, 반응기에 남아있는 유기상을 교반하면서 주위 온도에서 물 3000 그램으로 세척하였다. 수성상을 반응기 바닥을 통해 배출시키고 상기에 기재된 세척 단계를 다시 한번 반복하였다. 세척 후에, 진공하에 잔류하는 물을 증류시킴으로써 유기상을 건조시켰다.
이소소르바이드 90 그램 (즉, 이소소르바이드의 몰당량)을 건조된 반응 매체 161 그램을 함유하는 반응기에 도입하고, 교반한 다음, 120℃의 온도로 가열하였다. 혼합물이 잘 분산되었으면, 98% 황산 0.6 그램을 반응기에 도입하고, 생성된 혼합물을 반응기의 바닥을 통해 도입되는 정기적인 질소 버블링과 함께 부분 진공하에 125℃의 온도로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 125℃에서 24시간 동안 교반하면서 유지한 후, 반응 매체의 5%의 pH가 3.0 내지 6.0이 되도록 30% 탄산나트륨 용액을 첨가하여 중화시켰다. 그 후에, 반응 매체를 배출시켰고, 조성물 A의 분석 특징의 측정치는 하기와 같다:
산 지수 (NFT 60-204 사용) = 85.8
수중 조성물 A의 5%의 pH (NFT 73-206 방법 사용) = 3.3
히드록실 지수 (미국 약전 XXI NF XVI 01/011985에 따라) = 214.7
에스테르 지수 (NFT 60-110 방법을 사용하여 측정된 비누화 지수와 NFT 60-204 방법을 사용하여 측정된 산 지수 사이의 차이를 이용하여 계산) = 65.3
실시예 2: 화학식 Ia2 및 Ib2 의 화합물을 포함하는 조성물 B의 제조.
몰당량의 프롤린, 0.8 몰당량의 운데실레노일 클로라이드 및 몰당량의 이소소르바이드에 대하여 실시예 1에 기재된 방법의 절차를 사용하여, 하기 분석 특징을 갖는 조성물 B를 수득하였다:
산 지수 (NFT 60-204 사용) = 78.4
수중 조성물 B의 5%의 pH (NFT 73-206 방법 사용) = 4.2
히드록실 지수 (미국 약전 XXI NF XVI 01/011985에 따라) = 191.7
에스테르 지수 (NFT 60-110 방법을 사용하여 측정된 비누화 지수와 NFT 60-204 방법을 사용하여 측정된 산 지수 사이의 차이를 이용하여 계산) = 67.8
실시예 3: 화학식 Ia3 및 Ib3 의 화합물을 포함하는 조성물 D의 제조.
몰당량의 프롤린, 0.8 몰당량의 헥사데카노일 클로라이드 및 몰당량의 이소소르바이드에 대하여 실시예 1에 기재된 방법의 절차를 사용하여, 하기 분석 특징을 갖는 조성물 D를 수득하였다:
산 지수 (NFT 60-204 사용) = 64.1
수중 조성물 D의 5%의 pH (NFT 73-206 방법 사용) = 4.8
히드록실 지수 (미국 약전 XXI NF XVI 01/011985에 따라) = 166.9
에스테르 지수 (NFT 60-110 방법을 사용하여 측정된 비누화 지수와 NFT 60-204 방법을 사용하여 측정된 산 지수 사이의 차이를 이용하여 계산) = 55.4
실시예 4: 화학식 Ia4 및 Ib4 의 화합물을 포함하는 조성물 E의 제조.
몰당량의 프롤린, 0.8 몰당량의 헥사데카노일 클로라이드 및 몰당량의 이소소르바이드에 대하여 실시예 1에 기재된 방법의 절차를 사용하여, 하기 분석 특징을 갖는 조성물 D를 수득하였다:
산 지수 (NFT 60-204 사용) = 12.3
수중 조성물 E의 5%의 pH (NFT 73-206 방법 사용) = 7.5
히드록실 지수 (미국 약전 XXI NF XVI 01/011985에 따라) = 100.2
에스테르 지수 (NFT 60-110 방법을 사용하여 측정된 비누화 지수와 NFT 60-204 방법을 사용하여 측정된 산 지수 사이의 차이를 이용하여 계산) = 96.2
실시예 5: 화학식 Ia5 및 Ib5 의 화합물을 포함하는 조성물 F의 제조.
몰당량의 프롤린, 0.8 몰당량의 옥타노일 클로라이드 및 몰당량의 이소소르바이드에 대하여 실시예 1에 기재된 방법의 절차를 사용하여, 하기 분석 특징을 갖는 조성물 F를 수득하였다:
산 지수 (NFT 60-204 사용) = 43.7
수중 조성물 F의 5%의 pH (NFT 73-206 방법 사용) = 4.0
히드록실 지수 (미국 약전 XXI NF XVI 01/011985에 따라) = 181.4
에스테르 지수 (NFT 60-110 방법을 사용하여 측정된 비누화 지수와 NFT 60-204 방법을 사용하여 측정된 산 지수 사이의 차이를 이용하여 계산) = 99.3
본 발명에 따른 화합물 및 조성물이 산화 스트레스에 놓은 내피 세포의 배양 물에서 세포내 ATP의 생성에 미치는 영향의 평가.
프로토콜
R3 계대의 HUVEC (인간 제대 정맥 혈관 내피 세포) 세포를 96 웰을 포함하는 플레이트에 2000개 세포/웰로 시딩하였다.
그 후에, 세포를 론자(Lonza)사에 의해 판매되는 EGM-2 (내피 성장 배지) 배지에서 7일 동안 37℃의 온도에서 5% CO2 하에 배양하였다.
그 후에, 배양 배지를 테스트할 화합물 및 조성물의 희석물을 함유하는 EGM-2 배지로 교체하였다.
또한, 배양 배지를 EGM-2 배지만으로 교체함으로써 대조군 T를 제조하였다.
EGM-2 배지에서 테스트할 화합물 및 조성물의 희석물과 함께 존재하는 세포 및 대조군 T에 존재하는 세포를 이어서 24시간 동안 37℃의 온도에서 인큐베이션하였다.
상기 인큐베이션 후에, 테스트할 화합물 및 조성물의 희석물과 함께 존재하는 세포의 배지 및 대조군 T의 배지를 0.8 밀리몰/리터의 농도로 과산화수소수가 보충된 EGM-2 배지로 교체하였다.
하기에서, 용어 "대조군 T1"은 과산화수소수가 보충된 대조군 T를 나타내기 위해 사용되고, "대조군 T"는 과산화수소수가 보충되지 않은 대조군 T를 나타내기 위해 사용된다.
이어서, 테스트할 화합물 및 조성물의 희석물과 함께 존재하는 세포, 대조군 T 및 대조군 T1을 10분 동안 37℃의 온도에서 인큐베이션한 후에, PBS (포스페이트 완충 식염수)로 세정하였다.
테스트할 화합물 및 조성물의 희석물과 함께 존재하는 세포, 대조군 T 및 대조군 T1에 의해 생성된 세포내 ATP의 양 및 단백질의 양을, 용해 완충액의 존재하에 분자 세포를 용해시킨 후에 평가하였다.
ATP의 양은 랩시스템즈(LABSYSTEMS)사에 의해 판매되는 상표명 플루오로스캔 아센트 에프엘(FLUOROSKAN ASCENT FL)™의 발광측정기 플레이트 판독기를 사용하여 실시되는 발광측정법으로 정량화하고, 단백질의 정량화는 BCA 방법을 사용하여 수행하였다. 상기 방법으로 정량화된 ATP의 양을 표준화할 수 있고, 각각의 실험 조건의 세포독성을 평가할 수 있다.
세포독성 임계값은 대조군 그룹에 대하여 80%로 고정하였다.
결과를 생성된 단백질의 밀리그램 당 생성된 ATP의 밀리몰로 표시하고, 상기 결과의 통계학 연구를 스튜던트(Student) 양자 이분산 T 검정법을 사용하여 수행하였다.
테스트할 화합물 및 조성물의 희석물과 함께 존재하는 세포, 대조군 T 및 대조군 T1에 대한 영향의 평가는 2개의 독립 실험으로 수행하였고, 제시된 결과는 두 실험의 평균에 상응한다.
가장 제한적인 통계학을 각각의 실험 조건에 적용하였다. 얻어진 결과를 하기 표 1에 제공하였다.
테스트 조성물 건조 추출물에 대한 농도
(% p/v)		 생성된 ATP의 양
(ATP의 mmol/단백질의 mg)
대조군 T - 0.045
대조군 T1 - 0.016
조성물 A 0.0001% 0.021
조성물 B 0.000025% 0.022
조성물 B 0.00005% 0.023
조성물 D 0.00005% 0.025
조성물 D 0.0005% 0.022
조성물 E 0.00005% 0.020
조성물 F 0.00005% 0.021
조성물 F 0.0005% 0.023
대조군 세포 T에 대하여 과산화수소수의 첨가에 의해 유발된 산화 스트레스는 내피 세포에 의해 생성되는 ATP의 64%의 감소를 초래하였다 (대조군 세포 T1). 따라서, 이러한 결과는 적용된 실험 테스트 조건을 유효화하였다.
내피 세포가 조성물 A와 함께 존재할 경우에, 상기 내피 세포에 의해 생성되는 ATP의 양은 동일한 산화 스트레스에 놓인 대조군 세포 T1보다 31.25% 더 많았다.
내피 세포가 조성물 A 내지 F와 함께 존재할 경우에, 상기 내피 세포에 의해 생성되는 ATP의 양은 동일한 산화 스트레스에 놓인 대조군 세포 T1보다 25% (조성물 E) 내지 56.2% (0.00005%에서 테스트한 조성물 D) 더 많았다.
테스트한 조성물 어떤 것도 인터킴(Interchim)사에 의해 판매되는 "BC-분석법" 키트를 사용한 BCA 테스트에서 유의한 세포독성을 유도하지 않았다.
결론은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물이 산화 스트레스에 놓인 내피 세포에 의한 ATP의 생성을 지연시킬 수 있다는 것이다.
III -본 명세서에서 언급된 참고문헌 목록
(1) Chang et al .: "Aging and survival of cutaneous microvasculature", J. Invest Dermatol. 2002 May;118(5):752-8.
(2) Chung et al .: "Differential effects of photoaging vs intrinsic aging on the vascularization of human skin" Arch. Dermatol. 2002 Nov;138(11):1437-42.
(3) Toyoda et al .: "Ultrastructural characterization of microvasculature in photoaging" J. Dermatol Sci. 2001 Aug;27 Suppl 1:S32-41.
(4) Janssens, "effect of venotropic drugs on the respiratory activity of isolated mitochondria and in endothelial cells", in British Journal of Pharmacology (2000) 130, 1513-1524.
(5) M. Okada et al., J.Appl.Polym.Sci., 2001, 81(11), pages 2721-2734.
(6) Z. Gomurashvili et al., J.Macromol.Sci., Pure Appl.Chem., 2000, A37(3), 215-227.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    Figure 112013118323242-pct00023
    (I)
    식 중,
    R' 및 R"는 동일하거나 상이하고,
    - 수소 원자; 또는
    - 하기 화학식 IIa의 1가 라디칼; 또는
    Figure 112013118323242-pct00024
    (IIa)
    (식 중,
    - R1은 7 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는, 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타내고,
    - R2는 수소 원자 또는 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸 프로필, 히드록시메틸, 1-히드록시 에틸, 티오메틸, 2-메틸티오 에틸, 4-아미노부틸, 3-구아니디노 프로필, 3-우레이도 프로필, (1-아미노 카르보닐) 메틸, 카르복시 메틸, 2-카르복시 에틸, 2-(아미노 카르보닐) 에틸, 벤질, 4-히드록시 벤질, 3,4-디히드록시 벤질, [1H-인돌-3-일] 메틸, (1H-이미다졸-4-일) 메틸 및 3-아미노 프로필 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고,
    - R3은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타냄)
    - 하기 화학식 IIb의 1가 라디칼을 나타내고,
    Figure 112013118323242-pct00025
    (IIb)
    (식 중,
    - R1은 화학식 IIa에서 정의된 바와 같고,
    - R4는 수소 원자 또는 히드록시 라디칼을 나타냄)
    R' 또는 R" 라디칼 중 적어도 하나는 수소 원자를 나타내지 않고, 또한 R' 및 R" 라디칼이 수소 원자를 나타내지 않을 경우에는, R' 및 R"가 동일하다.
  2. 제1항에 있어서, R1 라디칼이 7 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 라디칼 R' 및 R"가 동일하거나 상이하고,
    - 수소 원자; 또는
    - R1 및 R3이 상기에 정의된 바와 같고, R2가 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸 프로필 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내는 화학식 IIa의 1가 라디칼, 또는
    - R1이 상기에 정의된 바와 같고, R4가 수소 원자를 나타내는 화학식 IIb의 1가 라디칼
    을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I에서 R"가 수소 원자를 나타내는 것에 상응하는 하기 화학식 Ia의 화합물.
    Figure 112018059426717-pct00026
    (Ia)
  5. 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I에서 R' 및 R" 라디칼이 동일하고 라디칼 R로 표시되는 것에 상응하는 하기 화학식 Ib의 화합물.
    Figure 112018059426717-pct00027
    (Ib)
  6. - 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는
    Figure 112018059426717-pct00028
    (IIIa)
    (식 중, R1 및 R2는 화학식 IIa에서 정의된 바와 같음)
    하기 화학식 IIIb의 화합물
    Figure 112018059426717-pct00029
    (IIIb)
    (식 중, R1 및 R4는 화학식 IIb에서 정의된 바와 같음)과 화학식 IV의 이소소르바이드의 에스테르화에 의해 화학식 Ia의 화합물, 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 화학식 Ia의 화합물과 화학식 Ib의 화합물의 혼합물 (M)을 수득하는 단계 a)
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  7. - 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는
    Figure 112018059426717-pct00031
    (IIIa)
    (식 중, R1 및 R2는 화학식 IIa에서 정의된 바와 같음),
    하기 화학식 IIIb의 화합물　
    Figure 112018059426717-pct00032
    (IIIb)
    (식 중, R1 및 R4는 화학식 IIb에서 정의된 바와 같음)과 하기 화학식 V의 알콜
    R5-OH (V)
    (식 중, R5는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 지방족 라디칼을 나타냄)
    의 에스테르화에 의해 하기 화학식 VIa의 화합물, 또는
    Figure 112018059426717-pct00033
    (VIa)
    (식 중, R1, R2 및 R5는 상기에 정의된 바와 같음)
    하기 화학식 VIb의 화합물
    Figure 112018059426717-pct00034
    (VIb)
    (식 중, R1, R4 및 R5는 상기에 정의된 바와 같음)
    을 형성하는 단계 a1); 및
    - 단계 a1)에서 수득된 화학식 VIa의 화합물 또는 화학식 VIb의 화합물을 화학식 IV의 이소소르바이드와의 반응에 의해 트랜스-에스테르화하여 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 화학식 Ia의 화합물과 화학식 Ib의 화합물의 혼합물 (M)을 수득하는 단계 a2)
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 삭제
  9. 1종 이상의 화장품으로 허용되는 부형제 및 유효량의 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 국소적 용도를 위한 화장품 제형.
  10. 삭제
  11. 조성물의 질량 100%에 대하여,
    - 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I에서 R"가 수소 원자를 나타내는 것에 상응하는 1종 이상의 하기 화학식 Ia의 화합물 99 질량% 내지 20 질량%;
    Figure 112018119420369-pct00040
    (Ia)
    - 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I에서 R' 및 R" 라디칼이 동일하고 라디칼 R로 표시되는 것에 상응하는 1종 이상의 하기 화학식 Ib의 화합물 1 질량% 내지 80 질량%
    Figure 112018119420369-pct00041
    (Ib)
    를 포함하는, 인체 또는 동물체 내피 세포의 저산소증의 치료적 처치 방법에 사용하기 위한 조성물 (C1).
  12. 제11항에 있어서, 치료적 처치 방법은 눈 주위의 다크 서클 또는 눈밑 처진살, 또는 헤비 레그, 또는 이들의 조합의 치료적 처치를 위한 것인 조성물 (C1).
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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