CN103620358B - 表面增强拉曼光谱传感器、传感系统和方法 - Google Patents

Abstract

表面增强拉曼光谱(SERS)传感器、系统和方法使用相互作用的纳米棒和独立纳米颗粒。该传感器包括在第一端连接到基底上的至少两个间隔开的纳米棒和独立的纳米颗粒。纳米棒的第二端可移动至彼此靠近并包括拉曼活性表面。该纳米颗粒具有包括拉曼信号发生剂的官能化表面。纳米颗粒与靠近的纳米棒第二端之间的相互作用可检出。该系统包括SERS传感器、照射源和拉曼信号检测器。该方法包括照射纳米颗粒和纳米棒与被分析物的相互作用并检测被分析物对拉曼信号造成的影响。

Description

表面增强拉曼光谱传感器、传感系统和方法

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N/A。

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N/A。

背景

未知物质的检测和识别（或至少分类）长期受到极大关注并在近年来更为重要。特别有望用于精确检测和识别的方法包括各种形式的光谱法，尤其是使用拉曼散射的方法。光谱法可用于使用通过电磁辐射（例如可见光）形式照射材料时产生的吸收光谱和发射光谱之一或两者分析、表征和识别物质或材料。通过照射材料产生的吸收和发射光谱测定该材料的光谱“指纹”。一般而言，光谱指纹是特定材料特有的，以利于识别该材料。最有力的光发射光谱技术包括基于拉曼散射的那些。

拉曼散射光谱学或简称为拉曼光谱学使用通过光子被照射的材料的内部结构非弹性散射产生的发射光谱或其光谱分量。通过非弹性散射产生的响应信号（例如拉曼散射信号）中所含的这些光谱分量有利于测定被分析物类的材料特征，包括但不限于，识别该被分析物。表面增强拉曼散射(SERS)光谱学是一种使用拉曼活性表面的拉曼光谱学形式。SERS可显著增强特定被分析物类产生的拉曼散射信号的信号级或强度。

附图简述

参照联系附图作出的下列详述，更容易理解本文所述的原理的实例的各种特征，其中类似标号是指类似结构元件，且其中：

图1图解根据依照本文所述的原理的一个实例的表面增强拉曼光谱(SERS)传感器的示意性透视图。

图2A-2C图解根据依照本文所述的原理的一个实例通过与被分析物缔合进行表面增强拉曼光谱(SERS)传感的示意图。

图3A-3C图解根据依照本文所述的原理的另一实例通过被分析物解离进行表面增强拉曼光谱(SERS)传感的示意图。

图4图解根据依照本文所述的原理的一个实例的表面增强拉曼光谱(SERS)传感器系统的方框图。

图5图解根据依照本文所述的原理的一个实例的表面增强拉曼光谱(SERS)传感方法的流程图。

图6A图解根据依照本文所述的原理的一个实例在图5的方法的缔合机制中使SERS传感器暴露在被分析物中的流程图。

图6B图解根据依照本文所述的原理的另一实例在图5的方法的解离机制中使SERS传感器暴露在被分析物中的流程图。

某些实例具有其它特征，它们补充和代替上述附图中图解的特征。下面参照上述附图详述这些和其它特征。

详述

SERS可用于多种多样的检测和识别分析用途。但是，可能存在待检测的被分析物类，例如生物或化学物类难以用SERS检测的情况。例如，被分析物类的量可能太小或太稀以致无法检测，或被分析物类的分子可能太大或太笨重以致无法捕获以供检测或无法制造具有几纳米尺寸间隙的拉曼“热点”。依照本文所述的原理的实例提供大体积分子和微量的各种被分析物类的检测。

在一些实例中，提供SERS传感器，其包含传感基底，其包括在该基底上间隔开的至少两个纳米棒。纳米棒在第一端固定到基底上并在纳米棒的第二端可移动至彼此靠近。纳米棒包括拉曼活性表面。该SERS传感器进一步包含在其表面上官能化的纳米颗粒。纳米颗粒的官能化表面促进纳米颗粒与纳米棒之间的可检出的相互作用，例如可能涉及被分析物或受被分析物影响的相互作用。

在一些实例中，提供SERS传感器系统，其包含SERS传感器，所述传感器包括纳米棒传感基底和官能化纳米颗粒，并进一步包括在纳米棒第二端靠近时射向纳米棒第二端的照射源和布置成从靠近的纳米棒第二端附近检测拉曼信号的拉曼信号检测器。在一些实例中，提供SERS传感方法，其包括使SERS传感器暴露于被分析物，照射靠近的纳米棒第二端以生成拉曼信号和检测被分析物造成的对拉曼信号的影响。在一些实例中，SERS传感器系统和方法可以用该SERS传感器多路检测（multiplexing）各种被分析物。

本文所用的冠词“一”意在具有其在专利领域中的普通含义，即“一个或多个”。例如，“一纳米颗粒”是指一个或多个纳米颗粒，“该纳米颗粒”在本文中明确地是指“该纳米颗粒”。此外，在本文中提到“顶部”、“底部”、“上部”、“下部”、“上”、“下”、“正面”、“背面”、“第一”、“第二”、“左”或“右”在本文中无意是限制性的。在本文中，除非明确地另行指明，术语“大约”在用于数值时通常是指加或减10%，或在所用测量技术的正常公差内。本文中提供的任何数值范围包括在所提供的范围内或之间的数值和范围。此外，本文中的实例仅意在举例说明和用于论述目的，而非作为限制。

“纳米棒”在本文中是指长度（或高度）超过在垂直于长度的平面中截取的纳米级横截面尺寸的大于数倍（例如长度大于宽度的大约2倍）的细长纳米级结构。一般而言，纳米棒的长度远大于纳米棒宽度或横截面尺寸。在一些实例中，长度超过横截面尺寸（或宽度）大于4倍或10倍。例如，宽度可以为大约130纳米（nm），高度可以为大约500纳米。在另一实例中，纳米棒底部的宽度可以为大约20纳米至大约200纳米，长度可以为大于大约0.5微米（μm）。在一些实例中，纳米棒是大致柱形，横截面具有曲线或多面（faceted）周边。在另一实例中，纳米棒可以是底部宽度为大约100纳米至大约500纳米且长度或高度为大约1.5至几微米的锥体。在一些实例中，该纳米棒是挠性的；在另一些实例中，纳米棒是刚性或半刚性的，只要相邻纳米棒的自由端可以如下文进一步描述的那样移动至彼此靠近。

“纳米颗粒”在本文中是指具有基本类似尺寸的长度、宽度和深度的纳米级结构。例如，纳米颗粒的形状可以是圆形、椭圆体或多面圆形或椭圆体、或立方体、五边形或六边形等。纳米颗粒的尺寸可以为大约5纳米至大约200纳米，例如直径。在一些实例中，纳米颗粒直径可以在大约50纳米至大约100纳米，或大约25纳米至大约100纳米，或大约100纳米至大约200纳米，或大约10纳米至大约150纳米，或大约20纳米至大约200纳米的范围内。再如本文中所定义，“纳米颗粒”不同于下面提到的“纳米颗粒催化剂”或“催化剂纳米颗粒”和纳米颗粒层或涂层。特别地，如本文定义的“纳米颗粒”是自由的或独立于纳米棒，而如本文所述的纳米颗粒催化剂和纳米颗粒层或涂层各自被认为是纳米棒的组成部分，其具有不同于“纳米颗粒”的功能。

图1图解根据本文描述的原理的一个实例的SERS传感器100的示意性透视图。SERS传感器100包含具有官能化表面132的纳米颗粒130和具有被在基底表面上间隔开的至少两个相邻纳米棒120占据的表面的传感基底110。纳米颗粒130独立于纳米棒120并与纳米棒120相互作用。在一些实例中，在基底110表面上可能有2或3或4或5或6等等的倍数的间隔开的纳米棒120。此外，间隔开的纳米棒120可能在基底表面上分成多组至少两个相邻的纳米棒。图1为举例和为简化说明，图解四个这样的相邻纳米棒120。

使用各种技术在基底表面上制造纳米棒120，包括但不限于，三维印制法、压花、化学气相沉积（CVD）生长法、蚀刻和卷到卷法（roll-to-rollprocess）。在一些实例中，纳米线生长可能使用气-固（V-S）生长法和溶液生长法之一。在另一些实例中，可通过定向或受激自组织技术，例如但不限于，聚焦离子束（FIB）沉积和激光诱发的自组装实现生长。在另一实例中，可以使用蚀刻法，例如但不限于反应性离子蚀刻制造纳米棒，以除去周围材料，留下纳米棒。

各纳米棒120在第一端固定或连接到基底110上，并具有自由或未连接的第二相反端122。纳米棒120的第二端122具有如本文的附图中举例显示的圆形（圆顶形）、基本扁平或基本尖头(pointedtip)（这两种都未显示）的端头（tip）。例如，纳米棒120可具有由用于形成纳米棒120的方法（例如VLS生长）天然产生的端头。在另一些实例中，可以进一步加工该端头以赋予纳米棒120的第二端122特定形状。例如，可以使用例如化学-机械抛光弄平该端头。“尖头”是指端头从纳米棒120的横截面尺寸向第二端122的终点逐渐缩窄。该终点通常在向上通往该终点的端头表面之间具有相对较锐的拐角（angleofinflection）。

在一些实例中，纳米棒120可以在第二端122的端头包含催化剂纳米颗粒，例如由于用于形成纳米棒120的方法（例如催化VLS生长）。在这些实例中，第二端122处的催化剂纳米颗粒端头与纳米棒120合为一体。“合为一体”是指纳米棒120成形为在其端头处存在纳米颗粒催化剂（即纳米颗粒催化剂在本文中被认为是纳米棒的一部分）。纳米颗粒催化剂材料的实例包括，但不限于，金-硅合金和硅化钛（TiSi₂）。在一些实例中，纳米颗粒催化剂可以是进一步提供纳米级表面粗糙度以增强纳米棒120的拉曼活性表面的拉曼活性材料。

在一些实例中，纳米棒120由具有充足挠性以沿其长度弯曲的材料制成。在一些实例中，纳米棒120可包含具有足以弯曲的挠性的无机材料。在另一些实例中，纳米棒120包含具有足以弯曲的挠性的聚合材料。纳米棒材料的挠性足以弯曲以使相邻的间隔开的纳米棒120的第二端122移动至彼此靠近。“靠近”是指纳米棒第二端122移动至彼此的0至大约10纳米内，或彼此的0至大约15纳米内，或彼此的距离足以在被照射源照射时集中拉曼信号。例如，一个或多个相邻纳米棒120的纳米棒第二端122可能在靠近时接触。此外，例如，当靠近时，纳米棒第二端横穿照射源的光路。因此，纳米棒成组或成群以足以使该组中的纳米棒第二端移动彼此靠近的距离彼此间隔开。

在一些实例中，纳米棒120的足够挠性的聚合材料包括，但不限于，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚二甲基硅氧烷（PDMS）、硅氧烷、聚碳酸酯、光敏抗蚀剂材料、纳米印制抗蚀剂材料和其它热塑性聚合物和包含单体、低聚物、聚合物中的一种或多种的紫外线（UV）固化材料或任何这些的组合。在另一些实例中，纳米棒120的足够挠性的无机材料包括，但不限于，硅、氧化硅、氮化硅、氧化铝、金刚石、金刚石类碳、铝、铜和任何这些无机材料的组合。在一些实例中，纳米棒120可包含聚合材料和如上定义的具有足够挠性的无机材料的组合。

在一些实例中，传感基底110由刚性或半刚性材料制成，包括但不限于，玻璃、聚合物、硅、陶瓷、金属和金属氧化物。在另一些实例中，传感基底110可以由相对挠性的材料制成或包含挠性材料层，纳米棒120接合到其上。例如，基底的挠性材料或基底上的挠性材料可以是响应外部施加的刺激改变尺寸、形状和体积（例如比体积）中的一种或多种的刺激响应材料。特别地，如本文中定义，刺激响应材料暴露在外加刺激下时的尺寸、形状或体积的变化足以使相邻纳米棒120的第二端122在间隔构造（无活性）与靠近（活性构造）之间移动。在刺激响应材料或挠性基底的存在下，纳米棒120可以是挠性、刚性或半刚性的。刺激的实例包括但不限于，pH、温度、电磁场、吸着物、吸着物中的物质浓度和各种特定的化学触发因素。“吸着物”通常是被刺激响应材料通过例如吸收、吸附或吸收和吸附的组合吸纳的任何材料。在一些实例中，吸着物是水、水溶液和有机材料之一。在一些实例中，刺激响应材料可包含水凝胶或类似的超吸收聚合物(SAP)。水凝胶的实例包括，但不限于，交联聚丙烯酰胺和聚丙烯酸酯。

在一些实例中，纳米棒120可利用各种机制（包括但不限于例如微毛细管力、范德华相互作用、电荷、电磁力、机械力、温度和pH）中的一种或多种移动至靠近和分开。移动至靠近和分开在一些实例中可逆，而在另一些实例中，该移动可以相对不可逆。例如，纳米棒可以由两种不同的材料制成，它们各自具有不同的热膨胀速率以使相邻纳米棒随温度可逆弯曲至彼此靠近。在另一实例中，由纳米棒周围的溶剂蒸发造成的微毛细管力使相邻纳米棒例如通过弯曲移动至靠近，而溶剂的再引入可使纳米棒第二端分开。

在一些实例中，纳米棒120包含拉曼活性表面（未显示）。拉曼活性表面可以为整个纳米棒120上的拉曼活性材料涂层至集中在纳米棒120的第二端122处的涂层。根据本文中的定义，拉曼活性材料是在拉曼光谱学过程中促进拉曼散射和拉曼散射信号的生成或发射的材料。拉曼活性材料包括，但不限于，金、银、铂和其它贵金属以及铝和铜和任何这些金属的组合，例如合金或层形式。例如，拉曼活性表面可包含具有大约1纳米至大约50纳米金覆盖层的大约10纳米至大约100纳米厚的银层的多层结构。在一些实例中，拉曼活性表面可包含具有银覆盖层的金层。在一些实例中，通过物理气相沉积法，如电子束蒸发、热蒸发或溅射形成拉曼活性表面。拉曼活性材料不仅在纳米棒端头上形成，还可沉积（land）在纳米棒的侧壁上和没有固定或连接纳米棒的基底上。

在一些实例中，拉曼活性表面包含具有可增强拉曼散射的纳米级表面粗糙度（例如通常用金属涂布）的层。纳米级表面粗糙度通常由所述层表面上的纳米级表面形貌提供。可以在例如拉曼活性材料层的沉积（例如金沉积）过程中自发产生纳米级表面粗糙度。在另一实例中，有意引发表面粗糙度（例如使用激光束）。在一些实例中，拉曼活性表面包含涂布纳米棒表面的纳米颗粒层。例如，可以使用金纳米颗粒单层涂布纳米棒120和制造拉曼活性表面。纳米颗粒层可提供例如增强拉曼散射的纳米级粗糙度。在一些实例中，纳米棒上的拉曼活性材料可以是具有圆形边缘的“冰球”形状。根据本文中的原理，纳米棒第二端122，尤其在靠近时，充当纳米天线以集中照射场，以例如增强拉曼散射信号的强度。相比于下面进一步描述的纳米颗粒130，在此实例中涂布纳米棒的纳米颗粒层与纳米棒120合为一体或是纳米棒120的组成部分。

在一些实例中，纳米棒120进一步包含官能化表面，特别是在纳米棒第二端122上。在一些实例中，官能化表面包含具有选择性或特异性连接或缔合能力的部分127。部分127的连接或缔合能力如下文进一步描述对被分析物或另外连接部分呈选择性。因此，纳米棒120的官能化表面促进在纳米棒第二端122靠近时可检出的与被分析物或其它连接部分的相互作用。在一些实例中，纳米棒120的官能化表面进一步包含也如下文进一步描述的构造成阻碍非特异性结合到纳米棒120上（包括结合到第二端122上）的阻滞剂（blockingagent）129。

SERS传感器100进一步包含独立于或不与纳米棒120合为一体的具有官能化表面132的纳米颗粒130。纳米颗粒130可以由包括但不限于金属、半导体、量子点、电介质和这些的组合的材料制成。例如，纳米颗粒130可以由金属涂布的聚合物颗粒制成。纳米颗粒130的官能化表面132包含拉曼信号发生剂以生成拉曼散射信号或‘拉曼信号’。在一些实例中，拉曼信号发生剂是拉曼染料135。可用作拉曼信号发生剂的拉曼染料的实例包括，但不限于，花青染料，例如Cy3和Cy5、若丹明6G、4-巯基苯、4-硝基苯硫醇、苯基衍生物和吡啶基衍生物。

在一些实例中，纳米颗粒130的官能化表面132进一步包含具有选择性或特异性连接或缔合能力的部分137。部分137的连接或缔合能力对被分析物或纳米棒120上的连接部分127呈选择性。因此，纳米颗粒130的官能化表面132促进在纳米棒第二端122彼此靠近时可检出的纳米颗粒130与纳米棒122之间的相互作用。在一些实例中，拉曼染料135可连接到选择性连接部分137而非纳米颗粒表面132上。在此实例中，该连接可以是化学键，其中连接的部分-拉曼染料物类为纳米颗粒130提供拉曼信号发生剂和与被分析物或连接部分127的选择性连接能力。图1举例图解纳米颗粒130的官能化表面132上的连接部分137和单独的拉曼染料135。

在一些实例中，纳米颗粒130和纳米棒120的官能化表面进一步包含构造成独立地阻碍非特异性结合到纳米棒120和纳米颗粒130上的各自的阻滞剂129，139。阻滞剂的实例包括，但不限于，聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酸马来酸(PAMA)和任何这些的组合。阻滞剂的其它实例包括，但不限于，牛血清白蛋白(BSA)、酪蛋白、牛乳、聚-L-赖氨酸、硫代磷酸寡聚脱氧核苷酸(PS-ODN)、Tween-20、TritonX-100、鱼胶或全血清和其中一种或多种的任何组合。特别地，纳米棒120表面上和纳米颗粒130表面上的各自的阻滞剂129，139促进可检出的在被分析物存在下传感器100的纳米颗粒130与纳米棒120之间的相互作用。

根据本文中的原理，纳米颗粒130与纳米棒120之间的相互作用涉及缔合或解离。在一些实例中，该相互作用是缔合。在例如缔合中，纳米颗粒130上的连接部分137构造成与特定的被分析物选择性缔合。在特定的被分析物存在下，纳米颗粒连接部分137结合或以其它方式缔合到特定的被分析物,例如被分析物的特异性结合位点上。例如，被分析物可选自核酸、蛋白质、碳水化合物、脂质、病毒、病毒副产物、细菌、细菌副产物、其它有毒有机物及其副产物、毒素、有毒物、药物、化学品、它们的任何部分或其中一种或多种的组合。纳米颗粒130暴露在包含特定被分析物的环境中导致被分析物与纳米颗粒130之间经由纳米颗粒连接部分137缔合。因此，形成被分析物-纳米颗粒复合物。根据被分析物，该环境可以是流体，例如气体环境或液体环境。在一些实例中，包含纳米颗粒130和被分析物的液体溶液可以是缓冲溶液（即被分析物共轭溶液）。

此外，在缔合中，纳米棒第二端122上的连接部分127构造成对上述相同被分析物呈选择性，尽管该选择性是针对相同被分析物上不同的单独结合位点或与相同被分析物的不同的单独结合机制。当暴露于例如溶液中的被分析物-纳米颗粒复合物时，纳米棒第二端122上的连接部分127在被分析物上的与纳米颗粒130的结合位置不同的位置中结合或以其它方式缔合到相同被分析物上。当纳米棒第二端122彼此靠近时，可检出传感基底110的纳米棒120与被分析物-纳米颗粒复合物之间的相互作用。例如，相互作用的纳米颗粒130上的拉曼染料135构造成生成拉曼散射信号，靠近的纳米棒第二端122增强该信号。因此，被分析物本身不需要根据本文所述的原理产生用于检测的拉曼散射信号。

在一个实例中，被分析物是或包含前列腺特异抗原(PSA)。纳米棒120上的连接部分127和纳米颗粒130上的连接部分137可以分别是抗小鼠PSA和抗羊PSA，或反之亦然。在另一实例中，被分析物是或包含抗生蛋白链菌素或抗生物素蛋白。在此实例中，连接部分137和127可以各自是分别与被分析物缔合的生物素。

在解离中，纳米颗粒130上的连接部分137构造成与传感基底110的纳米棒120的第二端122上的连接部分127选择性缔合。纳米颗粒连接部分137结合或以其它方式缔合到纳米棒连接部分127上。纳米棒第二端122靠近，并在纳米棒-纳米颗粒复合物上可检出由纳米颗粒130上的拉曼染料135生成的拉曼散射信号。此外在解离中，使纳米棒-纳米颗粒复合物的传感基底110暴露于要检测的特定被分析物。该特定被分析物选择性侵袭（例如溶解或裂解）纳米颗粒连接部分137、纳米棒连接部分127和连接部分127，137的连接类型（例如键）中的一种或多种以选择性分开或解离传感基底110上的纳米颗粒130与纳米棒120之间的缔合。换言之，连接部分137、连接部分127和部分127,137之间的连接类型之一被构造为特定被分析物的特异性靶。该特定被分析物的存在改变（即解离）纳米颗粒130与纳米棒120之间的相互作用，这可通过该解离对纳米颗粒拉曼染料135生成的拉曼散射信号的影响检出。该影响在于，拉曼散射信号与被分析物从彼此靠近的纳米棒第二端122解离的纳米颗粒130数成比例地降低。

根据本文中的原理，纳米棒120和纳米颗粒130上各自的连接部分127，137被构造成与特定被分析物或另一连接部分137，127选择性或特异性结合、缔合或以其它方式相互作用。各自的相互作用可以独立地为例如共价键合、离子键合、非共价键合、氢键合和偶极-偶极相互作用中的一种或多种。

例如，纳米颗粒130可带有作为特异性结合对的成员的连接部分137。特异性结合对的实例包括，但不限于，受体-配体、抗体-抗原、酶-活性位点关键部位、DNA-RNA、DNA-蛋白质、RNA-蛋白质、互补核酸对和这些中的一种或多种的组合。例如，特异性受体-配体结合对的受体可以作为连接部分137在纳米颗粒表面132上官能化（或者，可以使用特异性受体-配体结合对的配体）。示例性受体连接部分137被构造成与特异性配体，即特异性结合对的另一成员结合。在一些实例中，该特异性配体可以是要检测的被分析物，或要检测的被分析物的一部分或副产物（即靶物类）。纳米棒第二端122上的连接部分127特异性地和单独地与要用SERS传感器100通过缔合检测的特异性配体被分析物类结合。

在这些实例的另一些中，特异性结合对的特异性配体或其相关部分可以是纳米棒第二端122上的连接部分127。纳米颗粒130上的受体部分137和纳米棒第二端122上的特异性配体部分127在SERS传感基底110上缔合。在这些实例中，要检测的被分析物或靶物类特异性和特有地溶解或切断纳米颗粒130上的受体部分137与纳米棒120上的特异性配体部分127之间的连接的一些方面，这如上所述用SERS传感器100通过解离检测。

可裂解连接部分127，137之间的连接的一些方面的被分析物类包括，但不限于，例如脂肪酶（对于含脂质的连接部分）、淀粉酶（对于含淀粉酶、淀粉和麦芽糊精的连接部分）、蛋白酶（对于含蛋白质的连接部分）和核酸酶（对于含核酸的连接部分）中的一种或多种。

图2A-2C图解在根据本文所述的原理的一个实例中用于传感被分析物的缔合机制。在图2A中的示意性侧视图中，使包含许多上述官能化纳米颗粒130的拉曼报告溶液暴露在被分析物202中。对被分析物202呈特异性的一些纳米颗粒连接部分137与被分析物202结合或缔合以形成被分析物-纳米颗粒复合物的被分析物-共轭溶液。在图2B中的示意性侧视图中，使纳米棒120的传感基底110暴露于被分析物-共轭溶液。对被分析物-纳米颗粒复合物中的被分析物202的单独的结合位点呈特异性的一些纳米棒连接部分127在纳米棒第二端与被分析物-纳米颗粒复合物结合或缔合以形成纳米棒-被分析物-纳米颗粒复合物。图2C图解蒸发被分析物-共轭溶液中的溶剂的结果的示意性透视图。通过溶剂蒸发使传感器100的纳米棒120的第二端靠近以检测被纳米棒120捕获并集中在纳米棒第二端处的来自被分析物-纳米颗粒复合物的官能化纳米颗粒130的拉曼信号。

图3A-3C图解在根据本文所述的原理的一个实例中用于传感被分析物的解离机制。在图3A的示意性侧视图中，使包含许多上述官能化纳米颗粒130的拉曼报告溶液暴露于包含纳米棒120的上述传感基底110。纳米棒连接部分127和纳米颗粒连接部分137彼此呈特异性，例如它们可以是特异性结合对的成员。拉曼报告溶液中的纳米颗粒130与纳米棒120结合或缔合。在图3B的示意性透视图中，使拉曼报告溶液中的溶剂蒸发以使纳米棒第二端靠近，纳米颗粒130集中在传感器100的纳米棒第二端处。使传感器100暴露于特异性侵袭连接部分127，137之间的连接或连接部分127，137之一的被分析物202，以最终从传感基底110的纳米棒120上解离纳米颗粒130，这可作为来自纳米颗粒130（由于其从靠近的纳米棒第二端上释放）上的拉曼染料的拉曼信号的降低检出。图3C图解通过特异性被分析物202将连接部分127，137之间的连接切断成一个或多个碎片而从纳米棒第二端122上解离纳米颗粒130的一个实例的放大示意性侧视图。

图4图解根据本文所述的原理的一个实例的SERS传感器系统400的方框图。SERS传感器系统400根据纳米颗粒与传感基底上的纳米棒的相互作用，利用来自纳米颗粒的官能化表面的拉曼散射信号412检测被分析物。系统400包含SERS传感器410，其基本与上文对SERS传感器100描述的相同。系统400进一步包含照射源420和拉曼信号检测器430。

照射源420射向SERS传感器410的传感基底，照射源420特别构造成照射传感基底上的相邻纳米棒的彼此靠近的第二端或端头，这也如上文对SERS传感器100描述。照射源420可发射照射信号422，包含具有刺激官能化纳米颗粒表面发射拉曼散射信号412的频率的电磁（EM）辐射束（例如光束或光信号）。在一些实例中，照射源420可包含激光，照射信号422可包含激光束。在另一些实例中，照射源420可以是用于生成EM辐射的其它装置（例如发光二极管或白炽灯光源）。在一些实例中，除非或直到纳米棒第二端彼此靠近，否则纳米棒第二端不横穿来自照射源420的照射束。

布置拉曼信号检测器430以从彼此靠近的纳米棒第二端的附近检测拉曼信号。特别地，构造拉曼信号检测器430以接收与SERS传感器410的传感基底上的靠近的纳米棒第二端相关的由纳米颗粒的官能化表面生成的拉曼散射信号412。在一些实例中，构造拉曼信号检测器430以检测在被分析物存在下从传感基底的纳米棒上解离纳米颗粒时拉曼散射信号412的变化（例如降低）。

在未图示的一些实例中，SERS传感器系统400进一步包含官能化纳米颗粒组。各纳米颗粒组在各组的纳米颗粒表面上用不同于其它纳米颗粒组的拉曼染料和相应的第一连接部分官能化。一组中的拉曼染料与其它组的区别在于具有与来自其它组的拉曼信号不同的拉曼信号，以区分这些组。在一些实例中，各组中的第一连接部分的区别在于特异性缔合到不同被分析物或传感基底的不同纳米棒上。在另一些实例中，各组中的第一连接部分的区别在于对不同被分析物呈特异性的解离。一组中的拉曼染料和相应的第一连接部分对特定的被分析物呈特异性。该特异性将各自的拉曼散射信号与特定的被分析物相关联。

在一些实例（也未图示）中，SERS传感器系统400在传感基底上进一步包含纳米棒组。各纳米棒组在纳米棒上包含与其它纳米棒组不同的第二连接部分。第二连接部分的区别在于特异性缔合到不同被分析物或纳米颗粒组的不同第一连接部分上。在另一些实例中，各组中的第二连接部分的区别在于对不同被分析物呈特异性的解离。根据这些实例的SERS传感器系统400提供的特异性有利于用单一SERS传感器410多路检测各种不同的被分析物。

图5图解根据本文所述的原理的一个实例的SERS传感方法500的流程图。SERS传感方法500包括提供510许多间隔开并将第一端连接到基底上的纳米棒。这些许多纳米棒各自具有与纳米棒的第一端相反的自由第二端。在一些实例中，纳米棒相对易弯曲以使相邻纳米棒的第二端可移动至彼此靠近。在一些实例中，基底是或包含有利于相邻纳米棒的第二端移动至彼此靠近的挠性材料或刺激响应材料。纳米棒包含例如集中在第二端处或作为包括第二端在内的整个或一部分纳米棒长度上的涂层的拉曼活性表面。此外，纳米棒第二端的表面用连接部分官能化。在一些实例中，在基底上提供510的纳米棒与上述SERS传感器100的传感基底110上的纳米棒120基本相同。

SERS传感方法500进一步包含提供520许多官能化纳米颗粒。该纳米颗粒在它们的表面上官能化以直接或间接与纳米棒相互作用但在其它方面独立于纳米棒。在一些实例中，纳米颗粒用拉曼信号发生剂，例如拉曼染料和对被分析物或在纳米棒第二端上官能化的连接部分呈特异性的连接部分官能化。在一些实例中，提供520的官能化纳米颗粒与上述SERS传感器100的官能化纳米颗粒130基本相同。此外，分别提供510，520的在基底上的纳米棒和纳米颗粒形成与上述SERS传感器100基本相同的SERS传感器。

SERS传感方法500进一步包括使SERS传感器的纳米颗粒和纳米棒暴露于被分析物530。图6A图解根据依照本文所述的原理的一个实例在SERS传感方法500的缔合机制中使SERS传感器暴露于被分析物530a的流程图。在缔合中，使SERS传感器暴露包括530a使独立的纳米颗粒暴露于531被分析物以形成在溶液中的被分析物-纳米颗粒复合物；和使在溶液中的被分析物-纳米颗粒复合物暴露于纳米棒533以形成在溶液中的纳米棒-被分析物-纳米颗粒复合物。暴露530a进一步包括使纳米棒第二端移动至靠近535。例如，可以从溶液中蒸发溶剂以使相邻纳米棒的第二端之间靠近535。在另一些实例中，可以改变温度、pH和其它物理或化学参数中的一种或多种以使第二端靠近535。

图6B图解根据依照本文所述的原理的另一实例在SERS传感方法500的解离机制中使SERS传感器暴露于被分析物530b的流程图。在解离中，使SERS传感器暴露530b包括使独立的纳米颗粒暴露532于纳米棒以形成纳米棒-纳米颗粒复合物；使纳米棒第二端移动至靠近534；和使纳米棒-纳米颗粒复合物在第二端靠近的情况下暴露于被分析物536。例如，可以利用溶剂蒸发、温度改变、pH改变和其它物理或化学变化中的一种或多种使相邻纳米棒的第二端之间靠近534。

再参照图5，SERS传感方法500进一步包含照射540靠近的纳米棒第二端，这有效照射纳米颗粒与纳米棒第二端之间的相互作用以生成拉曼信号。在缔合中，照射540的相互作用包括独立的纳米颗粒和纳米棒第二端都在纳米棒-被分析物-纳米颗粒复合物中选择性缔合到被分析物上（即纳米颗粒与纳米棒之间的间接相互作用）。在解离中，照射540的相互作用包括独立的纳米颗粒和靠近的纳米棒第二端在纳米棒-纳米颗粒复合物中选择性地互相缔合（即纳米颗粒与纳米棒之间的直接相互作用）且被分析物选择性地从纳米棒上解离纳米颗粒。

SERS传感方法500进一步包括检测550被分析物对来自官能化纳米颗粒的拉曼散射信号造成的影响。在缔合中，对拉曼散射信号的影响是由于纳米颗粒与纳米棒之间与被分析物的相互作用（即间接相互作用）而生成拉曼散射信号。在解离中，对拉曼散射信号的影响是降低由于纳米颗粒与纳米棒之间的相互作用（即直接相互作用）而生成的拉曼散射信号。生成的拉曼散射信号的降低归因于在被分析物存在下解离该直接相互作用。

因此，已经描述了使用带有纳米棒的传感基底和独立于纳米棒的官能化纳米颗粒的SERS传感器、SERS传感器系统和SERS传感方法的实例。应该理解的是，上述实例仅例示代表本文所述的原理的许多具体实例中的一些。清楚地，本领域技术人员容易设计出许多其它布置而不背离如下列权利要求界定的范围。

Claims (18)

1.表面增强拉曼光谱传感器，其包含：

包含至少两个间隔开的纳米棒的传感基底，所述纳米棒在第一端连接到传感基底，所述纳米棒的第二端可移动至彼此靠近，所述纳米棒包含拉曼活性表面；和

具有包含拉曼信号发生剂的官能化表面的纳米颗粒，所述纳米颗粒独立于所述纳米棒，所述纳米颗粒与所述彼此靠近的纳米棒第二端之间的相互作用可检出，

其中所述靠近是指纳米棒第二端移动至彼此的距离足以在被照射源照射时集中拉曼信号。

2.权利要求1的表面增强拉曼光谱传感器，其中所述拉曼信号发生剂包含拉曼染料，被分析物的存在对所述相互作用和对来自拉曼染料的拉曼散射信号具有可检出的影响。

3.权利要求2的表面增强拉曼光谱传感器，其中所述被分析物选自化学品。

4.权利要求2的表面增强拉曼光谱传感器，其中所述被分析物选自有毒物。

5.权利要求2的表面增强拉曼光谱传感器，其中所述被分析物选自毒素。

6.权利要求2的表面增强拉曼光谱传感器，其中所述被分析物选自以下的一种或多种：核酸、蛋白质、碳水化合物、脂质、病毒、病毒副产物、细菌、细菌副产物、其它有毒有机体及其副产物、和药物。

7.权利要求1的表面增强拉曼光谱传感器，其中纳米颗粒的官能化表面进一步包含第一连接部分，所述纳米棒进一步包括在纳米棒第二端上的第二连接部分，第一连接部分和第二连接部分促进纳米颗粒与纳米棒第二端之间的相互作用。

8.权利要求7的表面增强拉曼光谱传感器，其中所述相互作用包括纳米颗粒与纳米棒第二端之间的直接相互作用或纳米颗粒与纳米棒第二端之间的间接相互作用，被分析物的存在被构造成促进所述间接相互作用或解离所述直接相互作用。

9.权利要求1的表面增强拉曼光谱传感器，其中所述纳米棒和所述纳米颗粒的官能化表面各自进一步包含连接部分和阻碍到纳米颗粒和纳米棒的非特异性结合的阻滞剂，所述相互作用包括纳米颗粒上的连接部分选择性结合到被分析物以形成被分析物-纳米颗粒复合物，和纳米棒第二端上的连接部分选择性结合到被分析物-纳米颗粒复合物的被分析物以生成可检出的拉曼信号。

10.权利要求1的表面增强拉曼光谱传感器，其中所述纳米棒和所述纳米颗粒的官能化表面各自进一步包含连接部分和阻碍到纳米颗粒和纳米棒的非特异性结合的阻滞剂，所述相互作用包括纳米颗粒上的连接部分和纳米棒上的连接部分只要不存在被分析物就互相缔合，被分析物从纳米棒上选择性解离纳米颗粒的作用，所述解离可作为由所述相互作用生成的拉曼信号的降低检出。

11.表面增强拉曼光谱传感器系统，其包含：

表面增强拉曼光谱传感器，其包括包含间隔开的纳米棒的传感基底，所述纳米棒在第一端连接到传感基底，所述纳米棒的第二端可移动至彼此靠近，所述纳米棒包含拉曼活性表面；和独立于所述纳米棒以与所述彼此靠近的纳米棒第二端相互作用以生成拉曼信号的官能化纳米颗粒；

射向所述彼此靠近的纳米棒第二端的照射源；和

布置成从所述彼此靠近的纳米棒第二端附近检测拉曼信号的拉曼信号检测器，

其中所述靠近是指纳米棒第二端移动至彼此的距离足以在被照射源照射时集中拉曼信号。

12.权利要求11的表面增强拉曼光谱传感器系统，其中所述官能化纳米颗粒在纳米颗粒表面上包含拉曼染料和第一连接部分，所述纳米棒在纳米棒第二端上进一步包括第二连接部分，第一连接部分和第二连接部分促进纳米颗粒与纳米棒之间的相互作用，其由拉曼染料生成拉曼信号。

13.权利要求12的表面增强拉曼光谱传感器系统，其中第一连接部分和第二连接部分与被分析物的不同的相互作用位点特异性互补以使被分析物缔合到官能化纳米颗粒和纳米棒第二端两者，且其中在照射源的光路中所述连接部分与所述被分析物的缔合生成可被拉曼信号检测器检出的拉曼信号。

14.权利要求12的表面增强拉曼光谱传感器系统，其中第一连接部分和第二连接部分互相特异性互补以使官能化纳米颗粒在照射源的光路中缔合到纳米棒第二端上，且其中被分析物的存在从纳米棒上选择性解离官能化纳米颗粒，所述官能化纳米颗粒自纳米棒的解离降低了可被拉曼信号检测器检出的拉曼信号。

15.权利要求11的表面增强拉曼光谱传感器系统，进一步包括官能化纳米颗粒组，各纳米颗粒组在纳米颗粒表面上用不同于其它纳米颗粒组的拉曼染料和相应的第一连接部分官能化，不同的拉曼染料具有不同的拉曼信号，不同的相应第一连接部分特异性缔合到不同的被分析物或纳米棒以使各自的拉曼信号与特定被分析物相关联。

16.权利要求15的表面增强拉曼光谱传感器系统，进一步包括在传感基底上的纳米棒组，各纳米棒组在纳米棒上包含与其它纳米棒组不同的第二连接部分，不同的所述第二连接部分特异性缔合到不同的被分析物或不同的相应第一连接部分上以多路检测不同的被分析物。

17.表面增强拉曼光谱传感方法，其包括：

提供间隔开的纳米棒，所述纳米棒在第一端连接到基底，所述纳米棒的第二端可移动至彼此靠近，所述纳米棒包含拉曼活性表面；

提供独立于所述纳米棒的纳米颗粒，所述纳米颗粒是官能化的；

使所述纳米颗粒和所述纳米棒暴露于被分析物；

照射所述纳米颗粒与所述彼此靠近的纳米棒第二端之间的相互作用以生成拉曼信号；和

检测被分析物对拉曼信号造成的影响，

其中所述靠近是指纳米棒第二端移动至彼此的距离足以在被照射源照射时集中拉曼信号。

18.权利要求17的表面增强拉曼光谱传感方法，其中所照射的相互作用包括：

纳米颗粒和纳米棒第二端都选择性缔合到被分析物或纳米颗粒和纳米棒第二端直接互相缔合，所述被分析物从纳米棒上选择性解离直接缔合的纳米颗粒，和

其中检测对拉曼信号的影响包括检测拉曼信号的生成和/或检测生成的拉曼信号的降低。