CN104969060B - 表面增强荧光光谱仪器 - Google Patents
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Abstract
根据一个实施例，用于形成三维(3D)纳米粒子组件的方法可包括将表面增强光谱(SES)元件沉积到纳米指相应尖端上，其中将纳米指排布成彼此足够紧密地靠近，以使这些纳米指中多组相邻纳米指的尖端能够彼此足够紧密地靠近，从而使尖端上的SES元件在纳米指局部塌陷时能够结合在一起。该方法还包括使纳米指朝这些纳米指中的相邻纳米指局部塌陷，以使相应多组纳米指上的多个SES元件彼此相对较紧密地靠近且形成SES元件的相应簇，将要连接的附加粒子引入到SES元件的簇上，并且使SES元件的簇与纳米指分离。
Description
背景技术
光谱广义地指能量与物质之间的相互作用，可被用于诸如化学和生物传感的目的。在典型的光谱测量中，入射辐射(例如，光子)被引导到特定分析物(例如，物种、分子、化合物、生物或非生物样品或者通常被分析的物质)。分析物中的分子能够非弹性散射(拉曼散射)入射辐射或者这些分子能够因为吸收入射光子而发射光子(冷光或荧光等)。
附图说明
本公开内容的特征通过实施例来说明，并不限于以下附图，附图中相似的附图标记指代相似的元件，其中：
图1A示出了根据本公开内容的一个实施例的表面增强荧光光谱(SEFS)仪器的简化侧视图；
图1B和图1C分别示出了根据本公开内容的实施例的，例如从图1A的SEFS仪器的一部分的顶部观察的表面增强光谱(SES)元件簇的各种示例性构造的简化图，其中可以在SES元件之间捕获荧光增强元件；
图2示出了根据本公开内容的一个实施例的用于形成SEFS仪器的方法的流程图；
图3A和图3B分别示出了根据本公开内容的一个实施例的，SEFS仪器的简化等距视图以及沿着图3A的直线A-A截取的简化剖视图，其中，图3A和图3B以及图1A描述了SEFS仪器的各种制造阶段；
图4A示出了根据本公开内容的一个实施例的SEFS仪器的简化侧视图，其中可能已在图1A的相应SES元件簇中的SES元件之间将荧光探针分子捕获；
图4B示出了根据本公开内容的一个实施例的SEFS仪器的简化侧视图，其中可以将包含荧光探针分子和靶分子的络合物的溶液引入到图1A的相应SES元件簇中的SES元件之间；
图5A示出了根据本公开内容的一个实施例的非荧光离子指示剂与金属离子结合以形成络合物的化学结构；
图5B示出了根据本公开内容的一个实施例的SEFS仪器100的简化侧视图，其中可能已在图1A的相应SES元件簇中的SES元件之间将非荧光离子指示剂捕获；
图5C示出了根据本公开内容的一个实施例的SEFS仪器的简化侧视图，其中可以将包含非荧光离子指示剂和金属离子的络合物的溶液引入到图1A的相应SES元件簇中的SES元件之间；以及
图6示出了根据本公开内容的一个实施例的SEFS仪器的简化侧视图，其中在图1A中引入荧光增强元件之前可在SES元件上分别形成金属氧化物层。
具体实施方式
出于简洁和说明的目的，本公开内容主要通过参考其实施例来描述。在下面的描述中，阐述了许多具体细节，以便透彻地理解本公开内容。然而，很显然本公开内容可以在不限于这些特定细节的情况下来实施。在其它实例中，对于一些方法和结构未进行详细描述，以免不必要地使本公开内容难以理解。
在本公开内容通篇中，术语“一个”和“一种”旨在表示特定元件的至少其中之一。如本文所使用的，术语“包括”表示包括但不限于，术语“包含”表示包含但不限于。术语“基于”表示至少部分地基于。此外，术语“光”是指波长在电磁频谱的可见光或不可见光部分中的电磁辐射，包括电磁频谱的红外线、近红外线和紫外线部分。
本文公开的是用于形成表面增强荧光光谱(SEFS)仪器的方法和通过实现这些方法形成的SEFS仪器。在这些方法和SEFS仪器中，可以将多个表面增强光谱(SES)元件沉积到多个纳米指(nano-finger)的相应尖端上，其中将这些纳米指排布成彼此足够紧密地靠近，以使一组相邻纳米指的尖端能够彼此足够紧密地靠近，从而使这些尖端上的SES元件在纳米指局部塌陷时能够捕获荧光增强元件。此外，可在多个SES元件之间引入荧光增强元件，并且可使该组相邻纳米指中的纳米指朝彼此局部塌陷，使得该组中的纳米指尖端上的多个SES元件彼此足够紧密地靠近，从而在多个SES元件之间捕获这些荧光增强元件的一个荧光增强元件。
通过例如以受控方式使纳米指局部塌陷到纳米指中另一些纳米指上，可使位于多组不同的纳米指上的SES元件足够紧密地靠近，从而使那些SES元件能够在其间捕获荧光增强元件。在一方面，在捕获荧光增强元件时使用纳米指一般可使多组SES元件能够以紧凑的构造排布并且可增大荧光增强元件足够靠近SES元件以增强靶分子的荧光发射的可能性。
在检测化学和/或生物分析物时，可实现通过实施本文公开的SEFS仪器提供的增强荧光光谱分析。在一方面，本文公开的SEFS仪器可以在化学和/或生物传感器中实施，其中靶分析物不散射拉曼信号(如金属离子)或生成相当复杂的拉曼峰(例如相对较大分子量的生物物种)。此外，因为可以在SES元件之间捕获不同类型的荧光增强元件，所以可以将荧光增强元件选为对于特定类型和/或物种的分析物高度选择性和敏感的。换言之，该SEFS仪器中要使用的荧光增强元件可以基于待检测的特定类型和/或物种的分析物进行选择。
根据一个实例，可以在SES元件上提供金属氧化物层以便在增强荧光光谱分析操作期间保护SES元件。可以在纳米指局部塌陷之前在SES元件上形成金属氧化物层。
一般来说，荧光可以定义为吸收光或其它电磁辐射的物质发光，并且可以视为一种形式的冷光。在大多数情况中，与所吸收的辐射相比，发射的光具有更长的波长，并因此具有更低的能量。在一些其它情况中，例如所吸收的电磁辐射相对较强时，一个电子可以吸收两个光子。这种双光子吸收可导致具有比所吸收的辐射更短的波长的辐射发射。在另一些其它情况中，发射辐射可与所吸收的辐射具有相同波长，这可称为“共振荧光”。
首先参考图1A，其中示出根据一个实施例的表面增强荧光光谱(SEFS)仪器100的简化侧视图。应理解的是，图1A所示的SEFS仪器100可包括附加组件，并且在不背离本文描述的SEFS仪器100的范围的情况下，可去除和/或修改本文描述的一些组件。还应理解，图1A所示的组件可能不是按比例绘制的，并且因此这些组件可能具有不同于其中所示的彼此相对尺寸。
SEFS仪器100可包括基板102和在基板102的表面上方延伸的多个纳米指104。在图1A中，可示出如下文更详细论述的纳米指104向彼此局部塌陷之后的纳米指104。
SEFS仪器100还可包括置于纳米指104的尖端108上的多个表面增强荧光光谱(SES)元件106。如下文论述的，可在纳米指104局部塌陷之前将SES元件106置于纳米指104的尖端108上。因此，当纳米指104朝彼此局部塌陷时，置于尖端108上的SES元件106也可相对紧密地靠近(例如，相隔亚纳米距离)和/或彼此接触。相对紧密靠近和/或彼此接触的SES元件106可视为处于SES元件106的相应簇110中。根据一个实施例，簇110中的SES元件106可与簇110中的其它SES元件106足够紧密地靠近，从而使簇110中的SES元件106能够通过金-金结合和结合分子(未显示)(如二巯基化物、二元胺等)的其中任一种或二者兼有来彼此结合。
一般来说，SES元件106可为通过接触和/或相对紧密地靠近SES元件106中的粒子而增强发光(例如，拉曼散射、荧光、冷光等)并因此增强这些粒子上的传感操作(例如表面增强拉曼光谱(SERS)、增强的光致发光、增强的荧光等)的元件。SES元件106可包括例如，等离子体纳米粒子或纳米结构，其可为等离子体承载材料，例如但不限于金(Au)、银(Ag)和铜(Cu)。
SES元件106可具有纳米级表面粗糙度，这通常可由一(多)个层表面上的纳米级表面特征来表征，并且可在沉积一(多)个等离子体承载材料层的过程中自然产生。通过本文定义，等离子体承载材料可为光谱分析过程中利于该材料上或者该材料附近的分析物的信号散射以及信号的产生或发射的材料。
在一些实施例中，可将SES元件106功能化为利于靶分子的吸收。例如，可将SES元件106的表面功能化使得特定种类的分析物可被吸引至SES元件106，并且可结合到或者被优先地吸收到SES元件106上。作为具体实施例，可将SES元件106功能化成依附于例如特定类型的细胞、组织等中可包含的靶分子。
现在转到图1B和图1C，示出了根据多种实施例的，例如从图1A的SEFS仪器的一部分的顶部观察的表面增强光谱(SES)元件簇的多种示例性构造的简化图，其中可以在SES元件106之间捕获荧光增强元件112。一般来说，图1B和图1C所描绘的图说明了在引入荧光增强元件112之后如图1A所示纳米指104局部塌陷时可导致的SES元件106(以及荧光元件112)的可能的排布的实施例。因此应理解，图1B和图1C所示的图仅是出于说明的目的而提供的，并且可形成可包含与本文所示的不同数量的SES元件106和/或荧光增强元件112的任何数量的替代构造而不背离本公开内容的实施例的范围。
一般来说，荧光增强元件112可为可以增强化学和/或生物靶分子的检测的元件。例如，荧光增强元件112可为增强靶分子的荧光的元件，该靶分子相对紧密地靠近将荧光元件112捕获在其中的SES元件106的簇。在另一些实施例中，荧光增强元件112可为本身不增强荧光而是在与另一种粒子或分子结合时增强荧光的元件。本文论述了可以单独地和/或通过与其它粒子或分子结合来增强荧光的荧光增强元件112的实例。
荧光增强元件112可为荧光染料、荧光探针(fluorescent probe)、已结合到靶分子的荧光探针、非荧光离子指示剂、结合到金属离子的非荧光离子指示剂等的任何一种。在任何方面，可在纳米指104局部塌陷之前将荧光元件112引入到SES元件106之间，以便一旦纳米指104局部塌陷时，可在SES元件106之间捕获荧光增强元件112。此外，在荧光增强元件112包含元件的组合的实施例中，可在纳米指104局部塌陷之前引入这些元件中的一种，并且可在纳米指104局部塌陷之后，引入这些元件中的另一种。在这些实施例中，荧光增强元件112可以直到这些元件结合在一起之后才增强荧光。
首先参考图1B，第一个图120说明了可以在簇110的三个SES元件106之间捕获一个荧光增强元件112的实施例。第二个图130说明了可以在簇110的三个SES元件106中每两个之间捕获三个荧光增强元件112的实施例。如图1C所示，第一个图140说明了可以在簇110的五个SES元件106之间捕获一个荧光增强元件112的实施例。此外，第二个图142说明了可以在簇110的五个SES元件106中每两个之间捕获五个荧光增强元件112的实施例。虽然图1B和图1C中未显示，但是可以在簇110的一些但并非全部SES元件106之间捕获多个荧光增强元件112。此外，或或者，可通过金-金结合和/或通过结合分子(未显示)将簇110的一些SES元件106结合在一起。
现在转到参考图2，示出了根据一个实施例的用于形成SEFS仪器100的方法200的流程图。应理解的是，图2所示的方法200可包括附加过程，并且在不背离方法200的范围的情况下，可去除和/或修改本文描述的一些过程。下文提供了可参照方法200实现的各种附加过程的实施例。
在框202处，可将多个SES元件106沉积到多个纳米指104的尖端108上，其中这些多个纳米指104从基板102延伸并且可排布成彼此足够紧密地靠近，以使一组相邻纳米指104的尖端108能够彼此足够紧密地靠近，从而使这些尖端108上的SES元件106在纳米指104局部塌陷时能够捕获荧光增强元件112。即，一组纳米指104中的多个纳米指104可以彼此足够紧密地靠近，以便在该组中的纳米指104局部塌陷时，使那些纳米指104的尖端108上的SES元件106能够在SES元件106之间捕获荧光增强元件112。作为实例，多组纳米指104可以足够紧密地靠近以使相应组的纳米指104上的SES元件106能够布置成具有低于约1纳米的间距。
在框204处，可以将荧光增强元件112引入到SES元件106之间。根据一个实施例，可将荧光增强元件112包含在溶液中，可将该溶液提供到基板102、纳米指104和SES元件106上。在另一个实施例中，可提供基板102、纳米指104和SES元件106，例如浸没到包含荧光增强元件112的溶液中。
在框206处，可使该组的相邻纳米指104中的纳米指104朝彼此局部塌陷，以使该组中的纳米指104的尖端108上的多个SES元件106彼此足够紧密地靠近(例如，小于约1纳米)，以便在多个SES元件106之间捕获这些荧光增强元件112中的一个荧光增强元件112。如本文所论述的，可在基板102上将纳米指104制造成使得相应组中的纳米指104可以朝彼此局部塌陷(并因此可以不朝其它组中的纳米指104局部塌陷)。又如本文所论述的，可通过在纳米指104之间引入和去除流体来使纳米指104朝彼此局部塌陷。
现在参考图3A和图3B，分别示出根据一个实施例的SEFS仪器100的等距视图和沿着图3A的线A-A截取的SEFS仪器100的剖视图，其中图3A和图3B以及图1A描述了SEFS仪器100的各种不同制造阶段。因此，在一个方面，图1A、图3A和图3B中的图可示出方法200中进行的操作连同那些操作的一些变化。应理解的是，图3A和图3B所示的SEFS仪器100可包括附加组件，并且在不背离本文公开的SEFS仪器100的范围的情况下，可去除和修改本文描述的一些组件。还应理解，图3A和图3B所示的组件不是按比例绘制的，并且因此这些组件可能具有不同于其中所示的彼此相对尺寸。
图3A和图3B所示的SEFS仪器100可包括与图1A所示的特征相同的特征。图3A所示的SEFS仪器100可不同于图1A所示的SEFS仪器100，因为图3A所示的SEFS仪器100中的纳米指104可处于预塌陷状态。在一个方面，图3A可示出图2的框202之后的SEFS仪器100，其中可将SES元件106沉积在纳米指104的尖端108上。
基板102可由诸如硅、氮化硅、玻璃、石英、蓝宝石、金刚石、类金刚石碳、塑料、聚合物、二氧化硅(SiO2)、氧化铝(Al2O3)、铝以及这些材料的组合等形成。基板102可以采用选自由薄片、晶片、膜和网状物组成的组中的形式。例如，如果基板102采用网状物的形式，则基板102可以用作坯料(feed stock)，用作卷对卷制造工艺中的卷材。作为另一个实施例，基板102可以采用塑料材料(例如聚酰亚胺、聚乙烯、聚丙烯或某种其它适合的聚合物塑料)构成的可挠性聚合物薄膜的形式。因此，根据一个实施例，基板102对于半导体晶片可以是刚性的，或对应于网状物可为可挠性的。
纳米指104可具有纳米范围的尺寸，例如可小于约500nm的尺寸，并且可由相对可挠性材料形成和/或可具有相对较高的长宽比以使纳米指104能够横向弯曲或塌陷，例如如图1A所示，使纳米指104的尖端彼此相对紧密地靠近。例如，彼此相对紧密地靠近的纳米指104的尖端在纳米指104局部塌陷时可在其间具有亚纳米尺寸的间隙。用于纳米指104的合适的材料的实例可包括聚合物材料，例如可UV固化或热固化压印抗蚀剂、聚烷基丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷(PDMS)弹性体、聚酰亚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、含氟聚合物等或者它们的任意组合，金属材料，例如金、银、铝等，半导体材料等以及它们的组合。
可通过任何适合的连接机构将纳米指104连接到基板102的表面。例如，纳米指104可通过实现多种适合的纳米结构生长技术的任一种而在基板102上直接生长。又如，纳米指104可与基板102整体地形成。在该实施例中，例如，可蚀刻或以其它方法处理可制造基板102的材料的一部分以形成纳米指104。在又一个实施例中，可将单独的材料层粘附到基板102表面，并且可蚀刻或以其它方法处理该单独的材料层以形成纳米指104。在多种实施例中，可通过纳米压印或压花工艺来制造纳米指104，其中可以在多步骤压印工艺中在聚合物基质上采用相对较硬的柱状物模板以形成纳米指104。在这些实施例中，可通过光蚀刻或其它高级光刻利用期望的图案形成模板以便按预定的布置排布纳米指104。更具体地，例如，可通过电子束光刻、光蚀刻、激光干涉光刻、聚焦离子束(FIB)、球体自组装(self-assemblyof spheres)等中的任一种在模子上设计期望的图案。此外，可将图案转印到另一个基板上，例如，硅、玻璃或聚合物基板(聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚酰亚胺、聚碳酸酯等)。还可使用各种其它工艺(例如蚀刻)以及微机电系统(MEMS)和纳米机电系统(NEMS)制造中使用的各种技术来制造纳米指104。
可按大致随机分布来排布纳米指104，或者可按预定的构造来排布纳米指104。在任何方面，根据一个实施例，可将纳米指104彼此相对排布成在纳米指104处于局部塌陷状态时使得至少两个相邻纳米指104的尖端能够彼此紧密地靠近。作为具体的实施例，可将相邻纳米指104布置为彼此间隔小于约100纳米。根据具体实施例，可在基板102上将纳米指104图案化(patterned)，以使纳米指104中相邻的纳米指优先地局部塌陷成预定的几何形状，例如，三角形、正方形、五边形等。
现在轮到图3B，示出了根据一个实施例的仪器100沿着图3A中线A-A截取的剖视图。如本文所示，纳米指104的尖端108中的每一个可包括沉积在其上的相应SES元件106。可通过例如金属材料的物理气相沉积(PVD)、化学气相沉积(CVD)、溅射等或预合成的纳米粒子的自组装中的一种来将可包括如下文论述的金属纳米粒子的SES元件106沉积在纳米指104的尖端108上。
虽然在图3A和图3B中已示出了纳米指104各自垂直且彼此相对按相同的高度延伸，但是应理解的是，这些纳米指104的其中一些也可以彼此相对按各种角度和高度延伸。例如，由于纳米指104的制造以及将SES元件106沉积在纳米指104上等情况中存在制造或生长变化产生的差异，纳米指104之间在角度和/或高度上可能出现差异。
如图3A和图3B所示，纳米指104处于第一位置中，其中尖端108处于彼此相对基本上有间隔的布置中，例如尖端108之间有间隙114。尖端108之间的间隙114可为足够大的尺寸以使液体(例如含有荧光增强元件112的液体或溶液)能够置于间隙114中。此外，间隙114可为足够小的尺寸以使至少一些纳米指104的尖端108随着间隙114中提供的液体蒸发能够通过例如施加在纳米指104上的毛细管或微毛细管力而朝彼此拉引。在一个方面，图3B可示出图2的框204之后的SEFS仪器100，其中可将荧光元件112引入到SES元件106之间。此外，该液体或溶液还可包含结合分子，这些结合分子可使相应簇110中的SES元件106彼此结合。
在包含荧光增强元件112的液体或溶液至少部分地蒸发之后，纳米指104、SES元件106和荧光增强元件112可具有如图1A所示的构造。即，2可在SES元件106的相应簇110的SES元件106之间将荧光增强元件11捕获。在一个方面，图3C可示出图2的框206之后的SEFS仪器100，其中可使相邻纳米指的相应组中的纳米指104朝彼此局部塌陷，从而使这些相应组中的纳米指尖端上的多个SES元件彼此足够靠近以在多个SES元件之间捕获荧光增强元件。
已示出纳米指104具有大致圆柱形的横截面。但是，应理解的是，纳米指104可具有其它形状的横截面，例如，矩形、正方形、三角形等。作为实例，纳米指104可具有圆锥形构造，其中基底连接到基板102，并且尖端从基板102延伸出去。此外，或或者，纳米指104可形成具有如凹槽、凸起等特征，从而充分使纳米指104倾斜以朝特定方向塌陷。因此，例如，两个或更多个相邻纳米指104可包括使这些纳米指104朝彼此塌陷的可能性增大的特征。
根据特定实施例，多组两个或更多个相邻纳米指104可包括朝彼此塌陷的特征或者可另外制造成朝彼此塌陷，从而使两个或更多个相邻纳米指104的尖端可在纳米指104局部塌陷时彼此紧密地靠近。在另一些实施例中，在基板102上将纳米指104排布成使得多组纳米指104比组外的纳米指104相对更紧密地彼此靠近。在这点上，当将液体引入到纳米指104上且液体蒸发时，相应组中的纳米指104可由于施加到这些纳米指104上的更大微毛细管力而朝彼此塌陷。下文更详细地描述可使纳米指104局部塌陷的各种方式。
根据一个实施例，荧光增强元件112可为荧光染料。在该实施例中，在图2中框204处，可将包含荧光染料的溶液和溶剂引入到SES元件106之间。荧光染料的实例可为但不限于，基于罗丹明(Rhodamine)的荧光染料，例如来自Molecular Probes公司的Alexa Fluor488染料、Alexa Fluor 500染料、Alexa Fluor 514染料、Alexa Fluor 532染料、AlexaFluor 546染料、Alexa Fluor 555染料、Alexa Fluor 568染料、Alexa Fluor594染料、Alexa Fluor 610染料、Alexa Fluor 633染料、Alexa Fluor 635染料、Alexa Fluor647染料、Alexa Fluor 660染料、Alexa Fluor 680染料、Alexa Fluor 700染料、Alexa Fluor750染料、Alexa Fluor 350染料、Alexa Fluor 405染料、Alexa Fluor 430染料；基于BODIPY荧光团的荧光染料，例如BODIPY 493/503、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY 558/568、BODIPY564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY TR、BODIPY 630/650、BODIPY 650/655；基于荧光素的荧光染料，例如俄勒冈绿(Oregon Green)488羧酸、俄勒冈绿(OregonGreen)514羧酸；以及其它基于香豆素或芘的荧光染料。在该实施例中，在框206处，可将溶剂蒸发，从而留下在一些SES元件106之间捕获的荧光染料。
根据另一个实施例，荧光增强元件112可为要与靶分子结合的荧光探针分子。荧光探针分子可表示与关联的靶分子一起或不与之一起提供某些颜色变化或发出不同的荧光颜色的任何分子。荧光探针分子可具有可选择性地结合到某些化学或生物试剂(例如金属离子的冠醚等)的受体单元。这些靶分子可以是指被关注且可溶于常用溶剂中的任何靶分子。作为实例，靶分子可包括三聚氰胺、杀虫剂、莱克多巴胺(Ractopamine)等。常用溶剂可包括甲醇、乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、甲苯、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲苯、乙酸乙酯、己烷、二氯甲烷等。例如，荧光探针分子可不具有任何荧光性，但是可在该荧光探针分子结合到靶分子时显示相对较强的荧光性。
在一个实施例中，可在纳米指104局部塌陷之后引入靶分子404。该实施例在图4A中予以描述，图4A示出了根据一个实施例的SEFS仪器100的简化侧视图，其中可能已在SES元件106的相应簇110中的SES元件106之间将荧光探针分子402捕获。在图4A中，可在SES元件106之间捕获荧光探针分子402之后，引入包含靶分子404的溶液从而与荧光探针分子402结合。在该实施例中，靶分子404可结合到荧光探针分子402，例如，因为荧光探针分子402可包含选择性地结合到靶分子的受体单元。
在另一个实施例中，在纳米指104局部塌陷之前荧光探针分子402可与和靶分子404结合成络合物410。该实施例在图4B中予以描述，图4B示出了SEFS仪器100的简化侧视图，其中将包含荧光探针分子402和靶分子404的络合物410的溶液引入到SES元件106的相应簇110中的SES元件106之间。在该实施例中，在纳米指104局部塌陷之后，例如图2中的框206，可在SES元件106之间将结合物410捕获。
根据又一个实施例，荧光增强元件112可为由非荧光离子指示剂502形成的络合物510，非荧光离子指示剂502选择性地结合到预定的金属离子504。在该实施例中，络合物510可呈现出相对较强的荧光性。图5A描述了与金属离子504结合以形成络合物510的非荧光离子指示剂502的化学结构的实施例。
在一个实施例中，可在纳米指104局部塌陷之后引入金属离子504。该实施例在图5B中予以描述，图5B示出了根据一个实施例的SEFS仪器100的简化侧视图，其中可能已在SES元件106的相应簇110中的SES元件106之间将非荧光离子指示剂502捕获。在图5B中，可在SES元件106之间捕获非荧光离子指示剂502之后，引入包含金属离子504的溶液从而与非荧光离子指示剂502结合。
在另一个实施例中，可在纳米指104局部塌陷之前将非荧光离子指示剂502和金属离子504结合成络合物510。该实施例在图5C中予以说明，图5C示出了SEFS仪器100的简化侧视图，其中将包含非荧光离子指示剂502和金属离子504的络合物510的溶液引入到SES元件106的相应簇110中的SES元件106之间。在该实施例中，在纳米指104局部塌陷之后，例如图2中的框206，可在SES元件106之间将结合物510捕获。
根据又一个实施例，如图6所示，可在引入荧光增强元件112，例如图2的框204处之前，分别在SES元件106上形成金属氧化物层602。在一个方面，可在SES元件106上形成金属氧化物层602以保护SES元件106。金属氧化物层602可包括例如，二氧化硅(SiO2)、氧化钛(TiO2)、氧化锌(ZnO)、氧化铝、氧化镓、氧化铟、氧化锆、氧化铪、氧化钽以及它们的混合物。可通过诸如原子层沉积(ALD)、电子束溅射等多种金属氧化物沉积技术中的任一种来形成金属氧化物层602。此外，根据一个实施例，可将金属氧化物层602形成为具有可从约1nm至约200nm变化的厚度。在另一个实施例中，金属氧化物层的厚度可为从约2nm至约50nm。
图6中还示出了在形成金属氧化物层602的过程中可在纳米指104之间的基板102上形成的剩余金属氧化物层604。图6中进一步示出了金属氧化物层602覆盖的SES元件106之一的放大剖视图。如该放大剖视图所示，金属氧化物层602可覆盖SES元件106的侧边和顶部。在这点上，当纳米指104局部塌陷时，例如，如图1A所示，金属氧化物层602可位于纳米指104中相邻纳米指上的SES元件106之间。此外，因此，当在SES元件112的相应簇110中将荧光增强元件112捕获时，不接触SES元件106，而是荧光增强元件112可接触金属氧化物层602。
可在纳米指104局部塌陷之前在SES元件106上形成金属氧化物层602，以捕获上文论述的任意荧光增强元件112。因此，例如，可在引入荧光增强元件112之前在SES元件106上形成金属氧化物层602，其中荧光增强元件112为荧光染料。
作为另一个实施例，可在引入荧光增强元件112之前在SES元件106上形成金属氧化物层602，其中荧光增强元件112为要与靶分子404结合的荧光探针分子402，例如，如上文结合图4A所论述的。作为又一个实施例，可在引入荧光增强元件112之前在SES元件106上形成金属氧化物层602，其中荧光增强元件112为荧光探针分子402和靶分子404的络合物410，例如，如上文结合图4B所论述的。
作为又一个实施例，可在引入荧光增强元件112之前在SES元件106上形成金属氧化物层602，其中荧光增强元件112为要与预定金属离子504结合的非荧光离子指示剂502，例如，如上文结合图5B所论述的。作为又一个实施例，可在引入荧光增强元件112之前在SES元件106上形成金属氧化物层602，其中荧光增强元件112为非荧光离子指示剂502和金属离子504的络合物510，例如，如上文结合图5C所论述的。
虽然本公开内容整篇具体描述了代表性实施例，但是本公开内容的代表性实施例可在范围广泛的应用上具有实用性，并且以上论述并非意在且不应解释为限制，而是作为本公开内容的多个方面的说明性论述。
本文已经描述和说明的是实施例连同其一些变化。本文所使用的术语、描述和附图仅是通过说明性方式来阐述的，而非意在限制。在本发明主题的精神和范围内，可以进行多种变化，本发明主题的精神和范围旨在由所附权利要求–及其等同物-来限定，其中除非另外说明，否则所有术语均意指其最广泛合理的意义。
Claims (15)
1.一种用于形成表面增强荧光光谱仪器的方法，所述方法包括：
将多个表面增强光谱元件沉积到多个纳米指的相应尖端上，其中所述纳米指被排布成彼此足够紧密地靠近，以使一组相邻纳米指的尖端彼此足够紧密地靠近，从而使所述尖端上的所述表面增强光谱元件在所述纳米指局部塌陷时能够捕获荧光增强元件；
将所述荧光增强元件引入到所述多个表面增强光谱元件之间；以及
使所述相邻纳米指的组中的所述纳米指朝彼此局部塌陷，以使所述组中的所述纳米指的所述尖端上的多个表面增强光谱元件彼此足够紧密地靠近，从而在所述多个表面增强光谱元件之间捕获所述荧光增强元件中的一个荧光增强元件。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述荧光增强元件包括荧光染料。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述荧光增强元件为要与靶分子结合的荧光探针分子，所述方法进一步包括：
将包含所述靶分子的溶液引入到所述荧光增强元件和所述多个表面增强光谱元件上，其中所述靶分子将与所述荧光探针分子结合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述荧光增强元件为要与靶分子结合的荧光探针分子，所述方法进一步包括：
将所述荧光探针分子和所述靶分子在溶液中结合，其中在所述溶液中所述荧光探针分子将与所述靶分子结合；并且
其中将所述荧光增强元件引入到所述多个表面增强光谱元件上进一步包括将结合的荧光探针分子和所述靶分子引入到所述多个表面增强光谱元件上。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述荧光增强元件包含由非荧光离子指示剂形成的络合物，所述非荧光离子指示剂选择性地结合到预定的金属离子，所述方法进一步包括：
将所述非荧光离子指示剂与所述预定的金属离子结合；并且
其中将所述荧光增强元件引入到所述多个表面增强光谱元件上进一步包括将所述非荧光离子指示剂或所述非荧光离子指示剂与所述预定的金属离子的结合物引入到所述多个表面增强光谱元件上。
6.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：
在引入所述荧光增强元件之前，将相应金属氧化物层形成到所述多个表面增强光谱元件上；并且
其中引入所述荧光增强元件进一步包括将所述荧光增强元件引入到所述多个表面增强光谱元件上的所述金属氧化物层上。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述荧光增强元件包括荧光染料。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述荧光增强元件为要与靶分子结合的荧光探针分子，所述方法进一步包括：
将包含所述靶分子的溶液引入到所述荧光元件和所述金属氧化物层上，其中所述靶分子将与所述荧光探针分子结合。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述荧光增强元件为要与靶分子结合的荧光探针分子，所述方法进一步包括：
将所述荧光探针分子和所述靶分子在溶液中结合，其中在所述溶液中所述荧光探针分子将与所述靶分子结合；并且
其中将所述荧光增强元件引入到所述金属氧化物层上进一步包括将结合的荧光探针分子和所述靶分子引入到所述金属氧化物层上。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述荧光增强元件包含由非荧光离子指示剂形成的络合物，所述非荧光离子指示剂选择性地结合到预定的金属离子，所述方法进一步包括：
将所述非荧光离子指示剂与所述预定的金属离子结合；并且
其中将所述荧光增强元件引入到所述金属氧化物层上进一步包括将所述非荧光离子指示剂或所述非荧光离子指示剂与所述预定的金属离子的结合物引入到所述金属氧化物层上。
11.一种表面增强荧光光谱仪器，其包括：
表面增强光谱元件的簇，其中所述表面增强光谱元件的簇包含彼此接触和/或紧密地靠近的至少两个表面增强光谱元件；
在所述表面增强光谱元件上形成的金属氧化物层；以及
在所述表面增强光谱元件的簇中的所述表面增强光谱元件之间捕获的荧光增强元件。
12.根据权利要求11所述的表面增强荧光光谱仪器，其中所述荧光增强元件包括荧光染料。
13.根据权利要求11所述的表面增强荧光光谱仪器，其中所述荧光增强元件为结合有靶分子的荧光探针分子。
14.根据权利要求11所述的表面增强荧光光谱仪器，其中所述荧光增强元件包含由非荧光离子指示剂形成的络合物，所述非荧光离子指示剂选择性地结合到预定的金属离子。
15.根据权利要求11所述的表面增强荧光光谱仪器，进一步包括具有多个纳米指的基板，其中所述多个纳米指朝彼此局部塌陷，并且其中所述表面增强光谱元件的簇中的所述表面增强光谱元件置于所述局部塌陷的多个纳米指的尖端上。
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