CN103613553A - 均三唑席夫碱双酰胺衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种均三唑席夫碱双酰胺衍生物，其结构通式(I)如下所示。本发明还公开了该均三唑席夫碱双酰胺类化合物的制备方法及在杀虫抑制剂中的用途。本发明的化合物1对小菜蛾和黏虫具有100%的抑制作用，2对桃蚜的抑制率达71.4%,表现出较好的杀虫活性。
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种均三唑席夫碱双酰胺类化合物、该化合物的制备方法，及在杀虫抑制剂中的用途。
背景技术
酰胺类化合物是一类具有良好生物活性的杂环化合物, 以酰胺环为母体进行结构修饰为新农药创制开辟了新的领域。目前，已有许多商品化的酰胺类农药，如杀虫剂氯虫酰胺、氟虫酰胺等。酰胺类农药具有活性高、对环境友好等特点，在病虫害的综合防治和降低农药对环境污染方面发挥着重要作用。
1998年Ponasik等(Ponasik, J. A.; Conova, S.; Kinghorn, D.; Kinney, W. A.; Rittschof, D.; Ganem, B. Tetrahedron, 1998, 54(25): 6977-6986)合成含吡咯基双酰胺衍生物。生测结果表明目标化合物对金黄色葡萄球菌(. aurous)、大肠埃希菌(E. coli)、铜绿假单胞菌(P. aeruginosa strains)、人白色念珠菌(C. albicans)等具有较好的抑制活性。
2002年Haque等(Haque, T. S.; Tadesse, S.; Marcinkeviciene, J. J. Med. Chem., 2002, 45 (21): 4669~4678)报道合成吡唑双酰胺化合物对幽门螺旋杆菌(H. pylori )的DHOD酶的最低抑制浓度(MIC值)分别为0.125、0.250 μg/mL。
2005年Lahm等(Lahm, G. P.; Selby, T. P.; Freudenberger, J. H.; Stevenson, T. M.; Myers, B. J.; Seburyamo, G.; Smith, B. K.; Flexner, L.; Clark, C. E.; Cordova, D. Insecticidal anthranilic diamides: A new class of potent ryanodine receptor activators [J]. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(22): 4898-4906)合成一系列新颖的含三氟甲基邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，这些化合物可以抑制细胞内钙的释放来引发了鱼尼丁受体，对鳞翅目昆虫草地夜蛾(S. frugiperda)、绿棉铃虫(C. Bollworm)、小菜蛾(D. moth)具有很好的抑制活性。
2007年Lahm 等(Lahm, G. P.; Stevenson, T. M.; Selby, T. P.; Freudenberger, J. H.; Cordova, D.; Flexner, L.; Bellin, C.A.; Dubas, C. M.; Smith, B. K.; Hughes, K. A.; Hollingshaus, J. G.; Clark, C. E.; Benner, E. A. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17(22): 6274~6279)合成一系列双酰胺类化合物，生物测试活性实验表明该类化合物对鳞翅目类昆虫草地夜蛾(S. frugiperda)、小菜蛾(D. moth)及烟芽夜蛾(H. virescens)有很好杀虫效果。
2008年David 等(David, C. A.; Lahm, G. P.; Smith, B. K.; Barry, J. D.; Clagg, D. G. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16 (6): 3163~3170)设计合成高活性含氟吡啶双酰胺类杀虫剂，生物活性测试表明：在250 ×10-6浓度下该化合物对桃蚜抑制率为100%。
2008年董卫莉等(董卫莉, 徐俊英, 刘幸海, 李正名, 李宝聚, 石延霞. 高等化学学报, 2008, 29 (10): 1990~1994)设计合成了含1,2,3-噻二唑双酰胺类化合物。初步生物活性结果表明，部分化合物对黄瓜黑星病的防治效率超过90%，与对照药剂40%福星EC(99.00%)的防效相同；对黄瓜褐斑病的防治效果超过85%，与对照药剂75%百菌清WP相同浓度的防效(86.43%)相当。
2010年Feng等(Feng, Q.; Liu, Z.L.; Xiong ,L.X.; Wang, M.Z.; Li, Y.Q.; Li, Z.M. J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 12327~12336)设计合成系列双酰胺衍生物，生物活性试验表明，大部分化合物对粘虫和小菜蛾表现出较高的抑制活性，部分化合物在0.125mg/L浓度下仍具有较好的杀虫活性。
2011年葛前建等(葛前建, 陈列忠, 杜晓华. 含吡唑杂环二酰胺类化合物的合成与杀虫活性研究[J]. 有机化学, 2011, 9 (31): 1510~1515)通过活性亚结构拼接，合成16个含吡唑杂环的新型二酰胺类化合物，初步生测结果表明在500 mg/L浓度下，部分化合物对粘虫和苜蓿蚜有致死活性; 在100 mg/L浓度下部分化合物对茶尺蠖幼虫具有致死活性。
2012年薛伟等(薛伟, 龚华玉, 赵洪菊, 熊壮, 何勇, 范会涛. 含苯并噻唑基双酰胺衍生物的合成与生物活性[J]. 吉首大学学报(自然科学版), 2012, 33(5):92~97) 以2,4二氯苯甲酸为起始原料，设计并合成13个含苯并噻唑胺基双酰胺类化合物，初步生物活性测试结果表明，部分化合物有一定的抗植物病毒活性。
2012年郑玉国等(郑玉国, 郭晴晴, 熊壮, 何勇, 杨涛, 卢平, 魏学, 薛伟. 苯基取代的苯并噻唑胺双苯甲酰胺衍生物的合成及生物活性[J]. 应用化学, 2012, 29 (7): 762~768)以取代苯甲酸和取代邻氨基苯甲酸为起始原料，设计合成了13个含取代苯并噻唑胺邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物。初步生物活性测试结果表明，在500 mg/L浓度下，目标化合物对黄瓜花叶病毒有一定抑制作用。同时采用MTT 法进行化合物抑制PC3 癌细胞体外活性测试，结果表明所合成的化合物具有不同程度的抑制人体前列腺癌(PC3)细胞活性，其中化合物4f 在10 μmol /L浓度下对PC3的抑制率为74. 2%。
2012年李宇彬等(李宇彬, 段文贵, 陈秋菊, 韦有杰. 丙烯海松酸基双酰胺类化合物的合成及生物活性研究[J] 化学试剂, 2012, 34 (1): 9~15)经松香与丙烯酸的D-A加成反应制备丙烯酸改性松香，从中分离提纯得到丙烯海松酸。将丙烯海松酸转化为双酰氯，再与苯胺类化合物发生N-酰化反应，合成得到一系列新型丙烯海松酸基双酰胺类化合物。初步生物活性测试表明，所合成的目标化合物在50 mg/mL浓度下都对苹果轮纹病菌有一定的抑制活性，化合物丙烯海松酸基双对甲氧基苯酰胺在100 mg/mL浓度下对油菜的胚根生长显示良好的抑制活性。
1,2,4-三唑类化合物亦被发现具有广泛的生物活性，如杀菌，杀虫，抗病毒，除草等活性，并且这类化合物毒性低，残留短，许多商品化农药品种，如杀菌剂三唑酮(Triadimefon)、烯唑醇(Diniconazole)、腈菌唑(Myclobutanil)、亚胺唑(Imibenconazole)等; 除草剂氨唑草酮(Amicarbazone)、唑啶草酮(Azafenidin)等；杀虫剂三唑磷(Triazophos)、唑蚜威(Triazamate)、氯唑磷(Isazofos)等都含有1,2,4-三唑结构。
2001年宋宝安等(宋宝安, 胡德禹, 曾松, 黄荣茂, 杨松, 黄剑. 含1,2,4-三唑基二硫代磷酸酯新化合物合成与生物活性研究[J].有机化学, 2001, 21(7), 524-529)报道以唑蚜威为先导化合物，衍生设计和合成了l2个S-(3-叔丁基-1-二甲氨基甲酰-lH-1,2,4-三唑-5-基)-O,O-二烷基二硫代磷酸酯化合物。由生物测定结果知，对烟蚜药剂浓度为500×10-6，合成目标化合物多数均有杀虫活性。
2005年Carling等(Carling, R. W.; Madin, A.; Guiblin, A.; Russell, M. G. N.; Moore, K. W.; Mitchinson, A.; Sohal, B.; Pike, A.; Cook, S. M.; Ragan, I. C.; McKernan, R. M.; Quirk, K.; Ferris, P.; Marshall, G.; Thompson, S. A.; Wafford, K. A.; Dawson, G. R.; Atack, J. R.; Harrison Castro, J. L.; Street, L. J. 7-(1,1-Dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-1,2,4-tria-
-zol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluor-ophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine: a functionally selective ??-aminobutyric acid a (GABAA) r2/r3-subtype selective agonist that exhibits potent anxiolytic activity but is not sedating in animal models [J]. J. Med. Chem. 2005 , 48(23), 7089-7092)报道了哒嗪并三唑化合物在用量为1-3 mg/kg时，具有较好的抗焦虑作用, 可以很好地作用于GABA受体。
2005年张欣等(张欣, 覃章兰, 肖蒙. 含三氮唑环和噻吩环希夫碱的合成及其抑菌活性[J].农药学学报, 2005, 7(4), 353-356)合成含三氮唑环与噻吩环的希夫碱类化合物。生测结果表明，在浓度为50 μg/mL下，所有化合物对水稻立枯病菌(R. solani)都有显著的抑制效果，抑制率大于85.0%；对苹果轮纹病菌(B. berengriana)的抑制率高达98.6%。
2006年Karnik等(Joshi, S. S.; Karnik, A.V., Rapid and efficient microwave assisted synthesis of 4-amino-3-mercapto-5-substituted-1,2,4-
-triazoles[J]. Indian J. Chem., Sec B, 1057-1059, 2006)报道含1,2,4-三唑化合物对枯草芽孢杆菌(B. subtilis), 大肠杆菌(E. coli)的MIC值为50 mg/L，对绿脓杆菌(P. aeruginosa)的MIC值为100 mg/L。
2006年Francis等(Francis, B. J.; Louise, S. P.; Bharat, S. R. Preparation of fungicidal pyrazine derivatives [P]. WO2006089060. 2006[Chem. Abstr. 2006, 145, 271812])报道了含1,2,4-三唑化合物在施药浓度为250 μg/mL时对小麦锈病菌(P. recondite )、稻枯斑丝核菌(R. oryzae)的抑制率为100%，对黄瓜菌核病菌(S. sclerotiorum)的抑制率为98%，对小麦颖枯病菌(S. nodorum)的抑制率为99%。
2006年丁明武等(丁明武, 肖文精, 付伯桥. 具有抑菌活性的2-取代-6H-咪唑并[1,2-b]-1,2,4-三唑-6-酮及其制备方法[P].CN 1727342, 2006[Chem. Abstr. 2006, 145, 83343])报道了含1,2,4-三唑化合物的合成与生物活性。试验结果表明：在50 mg/L浓度时，部分化合物对稻瘟病(P. oryzae)、小麦赤霉病(F. graminearum)、棉花枯萎病(F. oxysporum)、油菜菌核菌(S. sclerotiorum)、黄瓜灰霉病(B. cinerea)、甜菜褐斑病(C. beticola)抑制率达到100%。
2007年刘长令等(刘长令, 迟会伟, 崔东亮, 李志念. 取代的噁二唑或三唑硫酮类化合物及其制备与应用[P]. CN 1927859, 2007 [Chem. Abstr. 2007, 146, 401977])报道三唑硫酮类活性化合物的合成及生物活性。采用喷雾法(Air Brush)进行杀虫活性测定，发现当药液浓度为600 μg/mL时，部分化合物对朱砂叶螨的防治效果为95%。
2007年Hamdy等(Hamdy, N. A.; Abdel-Aziz, H. A.; Farag, A. M. Synthesis of some 1,3-thiazole, 1,3,4-thiadiazole, pyrazolo[5,1-c]-1,2,4-
-triazine, and 1,2,4-triazolo[5,1-c]-1,2,4-triazine derivatives based on the thiazolo[3,2-a]benzimidazole moiety [J]. Monatsheftefur Chemie, 2007, 138(10), 1001-1010.)报道了一系列吡唑[5,1-c]-1,2,4-三嗪和1,2,4-三唑[5,1-c]-1,2,4-三嗪衍生物的合成及抑菌活性。某些化合物对细菌和真菌具有中等的抑制作用，大多数测试化合物对白色念珠菌显示出轻微的抑菌活性。
2008年Chung等(Chung, D. H.; Kumarapperumab, S. C.; Suna, Y.; Li, Q.-J.; Chua, Y. K.; Arterburnb, J. B.; Parkera, W. B.; Smithc, J.; Spikc, K.; Ramanathand, H. N.; Schmaljohnc, C. S.; Jonssona, C. B. Synthesis of 1-β-d-ribofuranosyl-3-ethynyl[1,2,4]triazole and its in vitro efficacy against Hantavirus [J].Antiviral Research, 2008, 79(1): 19-27.)合成了化合物1-脲嘧啶核苷-3-乙炔-1,2,4-三唑，该化合物具有抗病毒活性，对汉坦病毒(HTNV)和安第斯病毒(Andes virus)的EC50值分别为10 M和4.4 M。
2008年Havaldar等(Havaldar, F.; Patil, A. R. Syntheses of 1,2,4 triazole derivatives and their biological activity [J]. E-Journal of Chemistry, 2008, 5(2), 347-354)以N-(4-羟基苯基)乙酰胺为原料，经六步反应合成了含1,2,4-三唑化合物并进行了抑菌活性测试。生测结果表明部分化合物对金黄色葡萄球菌(S. aureu)、枯草杆菌(B. subtilis)、黄曲霉菌(A. niger)具有较好的活性、新型隐球菌(C. neoformans)有较高抑制活性。
2008年Sztanke等(Sztanke, K.; Tuzimski, T.; Rzymowska, J.; Pasternak, K.; Martyna, K. S. Synthesis, determination of the lipophilicity, anticancer and antimicrobial properties of some fused 1,2,4-triazole derivatives[J]. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43(2), 404-419)报道含1,2,4-三唑化合物具有很好的抗癌和抑菌活性。其中部分化合物的抑菌活性好于对照药剂氨苄青霉素(Ampicillin)和氯霉素(Chloramphenicol), 抗真菌活性好于咪康唑(Miconazole)。
2008年Zafer等(Zafer, A. K.; Gulhan, Z.; Ahmet, O.; Gilbert, R. New triazole and triazolothiadiazine derivatives as possible antimicrobial agents [J]. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43(1), 155-159)以吲哚乙酸为原料、与硫代卡巴肼闭环得到三唑中间体，而后与不同条件下分别与取代苯甲醛及溴代苯乙酮反应得到含1,2,4-三唑化合物目标产物。采用藤黄微球菌(M. luteus)、蜡状芽孢杆菌(B. cereus)、变形杆菌(P. vulgaris)、鼠伤寒沙门氏菌(S. typhimurium)、金黄色葡萄球菌(S. aureus)、大肠杆菌(E. coli)、白色念珠菌(C. albicans)、光滑假丝酵母(C. glabrata)为供试菌种，生测结果显示，大部分化合物菌对供试菌种显示出了一定的活性，MIC值在25-250 mg/L之间，活性略低于对照药剂氯霉素(Chloramphenico)和糠酮唑(Ketoconazole)。
2008年Karegoudar等(Karegoudar, P.; Prasad, D. J.; Ashok, M.; Mahalinga, M.; Poojary, B.; Holla, B. S. Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory activities of some 1,2,4-triazolo [3,4-b] [1,3,4] thiadiazoles and 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines bearing trichlorophenyl moiety [J]. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 808-815)以1,2,4-三氯苯甲醛为原料，将其氧化为酸后、经酯化、肼解、成盐闭环得到相应的三唑，再与不同的原料闭环得到含1,2,4-三唑化合物化合物。化合物对大肠杆菌(E. coli)、克雷伯氏菌(K. pneumoniae)、绿脓杆菌(P. aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(S. Aureus)等的生物活性测试表明，大部分化合物对它们的抑制活性均与对照药环丙沙星(Ciprofloxacin)相当，最低抑制浓度为6.25 mg/L。同时，这些化合物还具有抗消炎的作用。
2008年尹凯(尹凯, 蒋历辉, 周后相, 黄勇, 向建南. 2-多氟烷基取代和葡萄糖基取代的2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮类席夫碱的合成及其杀虫活性[J].有机化学. 2008, 28(6), 1016-1023)等报道以5-苯基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮为原料，合成了系列2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮类席夫碱的多氟烷基取代物。以粘虫、蚕豆蚜为测试虫，其中部分目标化合物在浓度为500 mg/L时对棉红蜘蛛和稻黑尾叶蝉的致死率分别达到94.2%和93.3%。
2010年孙晓红等(孙晓红, 白燕, 刘源发, 陈邦. 3-取代苯氧甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮席夫碱的合成、结构表征和生物活性研究[J]. 2010, 68(8):788~792)以醋酸为反应溶剂和催化剂, 用自制的4-氨基-4,5-二氢-3-取代苯氧甲基-1,2,4-三唑-5-硫酮与4-氟苯甲醛反应合成了5个4-氨基-4,5-二氢-3-取代苯氧甲基-1,2,4-三唑-5-硫酮席夫碱化合物，初步生物活性测试结果表明所合成的5个化合物对马铃薯干腐病(P. solani)、烟草赤星病(G. nicotiancola)、小麦赤霉病(G. saubinetii)具有很好的抑菌、杀菌效果，其对三种植物病原菌的EC50 和EC95 值均小于对照药。
2012年陈辉等(陈辉, 郑彩霞, 杨玉峰, 林婷婷, 袁栋, 徐峰. 新型[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪类化合物的合成及其抗癌活性[J]. 合成化学, 2012, 20 (4): 475~478)以6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-肼基均四嗪和芳醛为原料，合成了6个新型的6-芳基-3(3,5-二甲基吡唑-1-基) [1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪类化合物，以顺铂为对照，采用MTT法测试了化合物对人白血病细胞株、人肺癌、人乳腺癌及子宫癌细胞株的抗癌活性，结果表明化合物对四种癌细胞均具有较强的抑制活性。
席夫碱类化合物具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒等生物活性，一直以来都是化学研究者关注的对象。研究发现，4-氨基-1,2,4-三唑与醛缩合而成的席夫碱具有广泛的生物活性。
2003年Holla等(Holla, B. S.; Veerendra, B.; Shivananda, M. K.; Poojary, B. Synthesis characterization and anticancer activity studies on some Mannich bases derived from 1,2,4-triazoles [J]. Eur. J. Med. Chem. 2003, 38(7-8), 759-767)合成的三唑席夫碱对测试癌细胞具有很好的抑制作用。
2006年胡国强等(胡国强, 谢松强, 杜刚军, 黄文龙, 张惠斌, 黄胜堂. 双氨基三唑硫醚及其与胡椒醛席夫碱的合成及抑菌活性[J]. 应用化学, 2006, 23(3), 173-277)将胡椒醛与4-氨基-1,2,4-三唑衍生物缩合，生成的席夫碱类化合物对大肠杆菌表现出较强的抑制活性。
2008年孙晓红等(孙晓红, 陶燕, 刘源发, 贾婴琦, 陈邦. 3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮席夫碱的合成及生物活性研究[J].化学学报, 2008, 66(2), 2234-2238)报道了7个烷基取代的三唑硫酮席夫碱的合成与生物活性，其中一个化合物对马铃薯干腐病(P. solani)的EC50小于对照药剂三唑酮。
2012年袁泽利等(袁泽利, 周承恩, 吴庆, 胡庆红, 张铭钦. 吡唑新附件化合物的和成及生物活性研究[J]. 化学与生物工程, 2012, 29 (3):37~39)以乙酰丙酮、水合肼、取代苯甲醛为起始原料，经肟化、缩合反应得到一系列新型吡唑席夫碱化合物，并采用平皿法测试了目标化合物对单子叶植物玉米的生长调节活性。结果表明，目标化合物在低浓度下对玉米的生长表现出促进作用，高浓度下对玉米的生长表现出显著抑制作用。
2013年靳如意等(靳如意, 孙晓红, 刘源发, 马海霞. 5-取代-4-氨基-1,2,4-三唑硫酮席夫碱合成、表征及生物活性[J], 化学通报, 2013, 76 (9): 849~852)以二氨基硫脲与取代羧酸为原料，回流反应生成中间体5-取代-4-氨基-1,2,4-三唑硫酮，再与2-氯-6-氟苯甲醛在冰乙酸催化下合成了一系列三唑席夫碱类新化合物。初步测定了目标化合物对烟草赤星病((G. nicotiancola))、马铃薯干腐病(P. solani)、小麦赤霉病(F. graminearum)、西瓜枯萎病(F. oxysporium)4种植物病原菌的生物活性，结果表明此类化合物具有较好的杀菌抑菌活性。
2013年刘军虎等(刘军虎, 刘勇, 蹇军友, 鲍小平. 含1,2,4-三唑席夫碱的新型喹唑啉类化合物的合成及抗菌活性研究[J]. 有机化学, 2013,, 33, 370~374)以3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮、芳醛和4-氯喹唑啉为原料, 经席夫碱和硫醚化反应合成了14个新型的含1,2,4-三唑席夫碱单元的喹唑啉类化合物。初步生物活性测试结果表明，部分化合物表现出一定的抗菌活性，在50 μg/mL 浓度下, 化合物6g 对辣椒枯萎菌(Fusarium oxysporum f. sp. capsicum)、苹果腐烂菌(Cytospora sp.)及马铃薯晚疫菌的抑制率分别为71%、72%和58%。
2013年杨小洪等(杨小洪, 黄猛, 冯驸, 胡卫兵. 氨基均三唑巯乙酸甲酯席夫碱的合成及抗菌活性[J]. 化学试剂, 2013, 35(7): 662~664)以4-氨基-5-取代均三唑-3-硫醇为母体，得4-氨基-5-取代均三唑-3-巯乙酸甲酯，再与系列的芳香醛反应，制备一系列氨基均三唑巯乙酸甲酯席夫碱类化合物，体外抗菌活性结果表明，大多数化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和变形杆菌具有较好的抑菌活性。
2013年时蕾等(时蕾, 刘艳春, 王振平, 张贵生. 8-羟基喹啉-7-醛缩酰肼席夫碱的六色合成及抗肿瘤活性研究[J]. 2013, 76(1):72~76.)以水为反应介质，微波辐射促进8-羟基-7-喹啉甲醛与取代芳酰肼的缩合反应，制备了15种喹啉酰腙席夫碱化合物，初步的抗肿瘤活性测试结果表明，在20 μg/mL浓度下，部分化合物对细胞周期分裂蛋白的抑制率达到90%以上，具有潜在的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明目的在于提供一种化合物稳定性较好，具有较好的杀虫活性的的均三唑席夫碱双酰胺类化合物。
本发明的另一目的在于提供该均三唑席夫碱双酰胺类化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供该均三唑席夫碱双酰胺类化合物的在杀虫活性抑制剂中的用途。
本发明的均三唑席夫碱双酰胺衍生物，其结构通式(I)如下：
(I)
R1为下列各组成之一, (1)氢；(2)邻，间，对位单取代或多取代卤原子；(3)邻，间，对位单取代或多取代腈基；(4)邻，间，对位单取代或多取代硝基；(5)邻，间，对位单取代或多取代羟基；(6)邻，间，对位单取代或多取代三氟甲基；(8)C1-6烷基；(9)C1-6烷氧基；(10)C1-6烷硫基；(11)C1-6烷基磺酰基；(12)C2-6链烯基磺酰基；(13)C1-6烷基亚磺酰基；(14)邻，间，对位单取代或多取代二甲氨基。
R2为
；
其中，R4、R5为下列各组分之一；(1)氢；(2)邻，间，对位单取代或多取代卤原子；(3)邻，间，对位单取代或多取代腈基；(4)邻，间，对位单取代或多取代硝基；(5)邻，间，对位单取代或多取代羟基；(6)邻，间，对位单取代或多取代三氟甲基；(8)C1-6烷基；(9)C1-6烷氧基；(10)C1-6烷硫基；(11)C1-6烷基磺酰基；(12)C2-6链烯基磺酰基；(13)C1-6烷基亚磺酰基；(14)邻，间，对位单取代或多取代二甲氨基。
R3为为下列各组分之一；(1)氢；(2)苯基；(3)邻,间,对位单取代或多取代卤原子苯基; (4)叔丁基；(5)C1-6烷基；(6) 
其中，R6为下列各组分之一；氢、邻, 间, 对位单取代或多取代卤原子。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基；卤原子可为氟、氯、溴或碘。
上述的一种均三唑席夫碱双酰胺类化合物，其中优选合成的化合物为：
01：(E)-N-(4-甲基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
02：(E)-N-(4-二甲氨基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
03：(E)-N-(4-氟苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
04：(E)-N-(苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
05：(E)-N-(2-甲氧基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
06：(E)-N-(2,4-二氯苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
07：(E)-N-(2-羟基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
08：( E)-N-(4-溴苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺。结构式如下：
本发明内容中，可为一种药物组合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物，其用途是作为杀虫剂。
所述药物组合物，含有作为活性成分的至少式(I)化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
本发明化合物或其植物保护上可接受的盐作为活性成分也可用于防治出现在农牧业、森林方面上的植物病毒、杂草、动物害虫，以及储藏产品、材料保护、卫生方面上的动物害虫。本发明化合物作为活性成分也可以作为脱叶剂、除草剂、抗植物病毒剂。特别是在作为杀虫剂时本发明化合物对小菜蛾及黏虫有着很好的活性。
本发明是以取代苯甲酸、2-氨基-3-甲基苯甲酸等为原料经八步合成，合成路线如下：
第一步：取代苯甲酸甲酯的合成
(0.31mol)和无水甲醇(250mL)投于500 mL三口瓶中，室温下缓慢滴加浓硫酸(55g, 0.56mol)后升温至回流，反应6小时结束。减压脱甲醇后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性。分液得下层液体或固体。
本步骤适用于所有上述取代苯甲酸甲酯的合成
第二步：取代苯甲酰肼的合成
取代苯甲酸甲酯(0.24 mol)和甲醇250mL投于500mL的三口圆底烧瓶中，室温下缓慢加入80%水合肼(30g, 0.48 mol)，升温至68~72℃回流反应6小时结束。冷却后析出白色晶体，抽滤得目标化合物。
本步骤适用于所有上述取代苯甲酰肼的合成。
第三步：取代苯甲酰肼钾盐的合成
将0.033 mol取代苯甲酰肼、200 mL无水乙醇、2.3 g(0.033 mol)氢氧化钾置于500 mL三颈圆底烧瓶中，开启搅拌，室温滴加3.0 g(0.039 mol)二硫化碳，快速搅拌反应5 h。抽滤，用无水乙醇洗涤，得白色固体。
本步骤适用于所有上述取代苯甲酰肼钾盐的合成。
第四步：4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
将0.1 mol 取代苯甲酰肼钾盐置于500ml三颈烧瓶中，加入100ml水合肼，热回流2h，反应结束，自然冷却。过滤，用10%的稀盐酸将滤液酸化至PH为2，得到大量白色固体。烘干，用乙醇重结晶。
本步骤适用于所有上述4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成。
第五步：1,2,4-三唑席夫碱硫酮的制备
将4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮(10 mmol)和取代醛(10 mmol)溶于30 mL无水乙醇，加入几滴冰醋酸作催化剂，加热回流，TLC跟踪，3～4 h结束反应，冷却至室温，析出固体，抽滤，固体用无水乙醇或无水乙醇/DMF重结晶，得化合物。
本步骤适用于所有上述1,2,4-三唑席夫碱硫酮的合成。
第六步：2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰胺的制备
将2-氨基-3-甲基-苯甲酸15.1 g 加入到200 ml 二氯甲烷中溶解，将体系降温至0-5 ??С，加入38.1 g HATU, 然后体系中滴加取代胺（0.1mol)的二氯甲烷50 ml 溶液，滴加完毕室温过夜， TLC跟踪监测，反应完毕，浓缩，柱层析得产品。
本步骤适用于所有上述2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰胺的合成。
第七步：2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰胺的制备
将2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰胺0.1mol, 加入到200 ml 无水二氯甲烷中，控温0-5??С，滴加20.2 g 三乙胺，滴加完毕，继续向体系中滴加氯乙酰氯14g 的无水二氯甲烷50 ml 溶液， 滴加完毕，保温反应5h, TLC跟踪，整个反应体系氮气流保护。反应完毕，过滤，滤液浓缩，固体用正己烷/乙酸乙酯=50/1洗涤，得目标化合物。
本步骤适用于所有上述2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰胺的合成。
第八步：目标化合物的制备
1,2,4-三唑席夫碱硫酮(1 mmol)、碳酸钾(2.5 mmol)和四氢呋喃(40mL)置于100 mL反应瓶中，在室温下电磁搅拌5 min后，慢慢加入2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰胺(1 mmol)，TLC追踪至原料点完全消失后停止反应，反应液倾入冷水中，析出固体。过滤后得到的固体粗产物通过重结晶或硅胶柱层析分离纯化。
本步骤适用于所有上述目标化合物均三唑席夫碱双酰胺衍生物的合成。
上述各化合物用于制备农作物杀虫药物或药剂。
上述各步骤原料用料发生变化，其它试剂则应随其用量成比例变化。
具体实施方式
实施例一、化合物(E)-N-(4-甲基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成，包括以下步骤：
(1) 2, 4-二氯苯甲酸甲酯的合成
将2,4-二氯苯甲酸(60g, 0.31mol)和无水甲醇(250mL)投于500 mL三口瓶中，室温下缓慢滴加浓硫酸(55g, 0.56mol)后升温至回流，反应6小时结束。减压脱甲醇后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性。分液得下层2,4-二氯苯甲酸甲酯56.5g，折光率1.558(20 ??С), 收率88%。
(2) 2, 4-二氯苯甲酰肼的合成
将2,4-二氯苯甲酸甲酯(50g, 0.24 mol)和甲醇250mL投于500mL的三口圆底烧瓶中，室温下缓慢加入80%水合肼(30g, 0.48 mol)，升温至68~72℃回流反应6小时结束。冷却后析出白色晶体，抽率得2,4-二氯苯甲酰肼，甲醇中重结晶得白色片状晶体45g，熔点：168~170??С，收率 90%。
(3) 2,4-二氯苯甲酰肼钾盐的合成
将6.8 g(0.033 mol) 2,4-二氯苯甲酰肼、200 mL无水乙醇、2.3 g(0.033 mol)氢氧化钾置于500 mL三颈圆底烧瓶中，开启搅拌，室温滴加3.0 g(0.039 mol)二硫化碳，快速搅拌反应5 h。抽滤，用无水乙醇洗涤，得白色固体。熔点：大于300??С，收率74.2%。
(4) 4-氨基-5-2,4-二氯苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
将35g 2,4-二氯苯甲酰肼钾盐置于500ml三颈烧瓶中，加入100ml水合肼，热回流2h，反应结束，自然冷却。过滤，用10%的稀盐酸将滤液酸化至PH为2，得到大量白色固体。烘干，用乙醇重结晶。熔点：196~198??С，收率79%。
(5) 4-(E)-(4-甲基苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
将化合物4-氨基-5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-3-硫酮(2.6 g, 10 mmol)和4-甲基苯甲醛(1.20 g, 10 mmol)溶于30 mL 无水乙醇，并加入5滴冰醋酸，加热，回流3 h，冷却至室温，抽滤，固体用无水乙醇重结晶，得白色晶体，收率77.1%，mp: 178~180 ℃.
(6) 2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成
将2-氨基-3-甲基-苯甲酸15.1 g 加入到200 ml 二氯甲烷中溶解，将体系降温至0-5??С，加入38.1 g HATU, 然后体系中滴加丙胺（0.1mol)的二氯甲烷50 ml 溶液，滴加完毕室温过夜，TLC跟踪监测，反应完毕，浓缩，柱层析得产品。熔点：121~123??С，收率69%。
(7) 2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成
将2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰丙胺19.2 g, 加入到200 ml 无水二氯甲烷中，控温0-5??С，滴加20.2 g 三乙胺，滴加完毕，继续向体系中滴加氯乙酰氯14g 的无水二氯甲烷50 ml 溶液， 滴加完毕，保温反应5h, TLC跟踪，整个反应体系氮气流保护。反应完毕，过滤，滤液浓缩，固体用正己烷/乙酸乙酯=50/1洗涤，得目标化合物。熔点：176~178??С，收率67%。
(8) (E)-N-(4-甲基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成：
将4-(E)-(4-甲基苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(1 mmol)、碳酸钾(2.5 mmol)和四氢呋喃(40mL)置于100 mL三口瓶中，在室温下电磁搅拌5 min后，慢慢加入2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰正丙胺(1 mmol)，TLC追踪至原料点完全消失后停止反应，反应液倾入冷水中，析出固体。过滤后得到的固体粗产物通过重结晶分离纯化，得白色晶体，收率68%，m.p. 246~248 ℃.
实施例二、化合物(E)-N-(4-二甲氨基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成，包括以下步骤：
(1) 2, 4-二氯苯甲酸甲酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) 2, 4-二氯苯甲酰肼的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 2,4-二氯苯甲酰肼钾盐的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4) 4-氨基-5-2,4-二氯苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5) 4-(E)-(4-二甲氨基苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(5)方法和条件合成。区别在于加入4-二甲氨基苯甲醛(1.49 g, 10 mmol)，反应时间为3.5 h，收率63.8%，mp: 194~197 ℃。
(6) 2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7) 2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(7)方法和条件合成。
(8) (E)-N-(4-二甲氨基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成：
如实施例一(8)方法和条件合成。区别在于加入4-(E)-(4-二甲氨基苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(0.39 g, 1 mmol), 收率80%，mp: 179~180 ℃。
实施例三、化合物(E)-N-(4-氟苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成，包括以下步骤：
(1) 2, 4-二氯苯甲酸甲酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) 2, 4-二氯苯甲酰肼的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 2,4-二氯苯甲酰肼钾盐的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4) 4-氨基-5-2,4-二氯苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5) 4-(E)-(4-氟苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(5)方法和条件合成。区别在于加入对氟苯甲醛(1.24 g, 10 mmol)，反应时间为2.5 h，收率70.3%，mp: 228~230 ℃。
(6) 2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7) 2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(7)方法和条件合成。
(8) (E)-N-(4-氟苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成
如实施例一(8)方法和条件合成。区别在于加入4-(E)-(4-氟苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(0.37g,1 mmol), 收率80%, mp: 159~160 ℃。
实施例四、化合物(E)-N-(苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成，包括以下步骤：
(1) 2, 4-二氯苯甲酸甲酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) 2, 4-二氯苯甲酰肼的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 2,4-二氯苯甲酰肼钾盐的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4) 4-氨基-5-2,4-二氯苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5) 4-(E)-(苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(5)方法和条件合成。区别在于加入苯甲醛(1.06 g, 10 mmol)，反应时间为2.5 h，收率63.8%, mp: 194~197 ℃。
(6) 2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7) 2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(7)方法和条件合成。
(8)(E)-N-(苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成
如实施例一(8)方法和条件合成。区别在于加入4-(E)-(苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(0.35 g,1 mmol), 收率80%, mp: 201~202 ℃。
实施例五、化合物(E)-N-(2-甲氧基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成，包括以下步骤：
(1) 2, 4-二氯苯甲酸甲酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) 2, 4-二氯苯甲酰肼的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 2,4-二氯苯甲酰肼钾盐的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4) 4-氨基-5-2,4-二氯苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5) 4-(E)-(2-甲氧基苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(5)方法和条件合成。区别在于加入2-甲氧基苯甲醛(1.36 g, 10 mmol)，反应时间为3.5 h，收率71.4%，mp: 243~244 ℃;
(6) 2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7) 2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(7)方法和条件合成。
(8) (E)-N-(2-甲氧基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成
如实施例一(8)方法和条件合成。区别在于加入4-(E)-(2-甲氧基苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(0.38 g,1 mmol)，收率80%，mp: 101~102 ℃.
实施例六、化合物(E)-N-(2,4-二氯苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成，包括以下步骤：
(1) 2, 4-二氯苯甲酸甲酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) 2, 4-二氯苯甲酰肼的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 2,4-二氯苯甲酰肼钾盐的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4) 4-氨基-5-2,4-二氯苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5) 4-(E)-(2,4-二氯苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑
-3-硫酮的合成：
如实施例一(5)方法和条件合成。区别在于加入2,4-二氯苯甲醛(1.75 g, 10 mmol)，反应时间为3.5 h，收率71.4%，mp: 243~244 ℃。
(6) 2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7) 2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(7)方法和条件合成。
(8) (E)-N-(2, 4-二氯苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成
如实施例一(8)方法和条件合成。区别在于加入4-(E)-(2,4-二氯苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(0.42 g,1 mmol)，收率80%，mp: 101~102 ℃。
实施例七、化合物(E)-N-(2-羟基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成，包括以下步骤：
(1) 2, 4-二氯苯甲酸甲酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) 2, 4-二氯苯甲酰肼的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 2,4-二氯苯甲酰肼钾盐的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4) 4-氨基-5-2,4-二氯苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5) 4-(E)-(2-羟基苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(5)方法和条件合成。区别在于加入2-羟基苯甲醛(1.22 g, 10 mmol)，反应时间为3.5 h，收率71.4%，mp: 243~244 ℃。
(6) 2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7) 2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(7)方法和条件合成。
(8) (E)-N-(2-羟基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成
如实施例一(8)方法和条件合成。区别在于加入4-(E)-( 2-羟基苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(0.37 g, 1 mmol)，收率80%，mp: 101~102 ℃。
实施例八、化合物( E)-N-(4-溴苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成，包括以下步骤：
(1) 2, 4-二氯苯甲酸甲酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) 2, 4-二氯苯甲酰肼的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 2,4-二氯苯甲酰肼钾盐的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4) 4-氨基-5-2,4-二氯苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。
(5) 4-(E)-(4-溴苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
如实施例一(5)方法和条件合成。区别在于加入4-溴苯甲醛(1.85 g, 10 mmol)，反应时间为3.5 h，收率71.4%，mp: 243~244 ℃。
(6) 2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(6)方法和条件合成。
(7) 2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰丙胺的合成：
如实施例一(7)方法和条件合成。
(8) (E)-N-(4-溴苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺的合成
如实施例一(8)方法和条件合成。区别在于加入4-(E)-(4-溴苯次甲亚胺)-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(043g,1 mmol)，收率80%，mp: 101~102 ℃.
部分合成的均三唑席夫碱双酰胺类衍生物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示。
表1化合物的核磁共振氢谱数据
表2化合物的理化性质与元素分析
表3化合物的IR数据
生物活性测试试验如下：目标化合物对黏虫、小菜蛾、桃蚜、朱砂叶螨的抑制活性试验试验方法
用丙酮/甲醇(体积比1∶1)的溶剂溶解待测化合物后，用含有0.1%吐温80的水将其稀释至600mg/L浓度。以黏虫、小菜蛾、桃蚜、朱砂叶螨为靶标，采用airbrush喷雾法进行杀虫活性测定，处理后的试材移至标准观察室内( 23~25 ℃ )。幼虫处理后逐日观察其取食、生长发育和死亡情况, 处理后3d 调查试虫的死亡情况, 用供试化合物对靶标致死率来表示。
采用上述方法，在药剂浓度为600mg/L时对部分化合物进行了小菜蛾、桃蚜、朱砂叶螨的抑制活性测定，结果见表4。
表4 实施例1-8化合物的杀虫活性
生物活性测试表明, 部分化合物具有一定的杀虫活性，其中01对小菜蛾和黏虫具有100%的的防治效果, 与对照药剂阿维菌素对小菜蛾和黏虫的抑制率相当; 02对桃蚜的抑制率可达71.4%,略低于对照药剂吡虫啉对桃蚜的抑制率。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (9)
1.一种均三唑席夫碱双酰胺衍生物，其特征为下式（I）的化合物：
(I)
其中：
R1为下列各组成之一, (1)氢；(2)邻，间，对位单取代或多取代卤原子；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基；
R2为
；
R3为下列各组分之一；(1)氢；(2)苯基；(3)邻,间,对位单取代或多取代卤原子苯基; (4)叔丁基；（5）C1-6烷基；(6)
。
2.根据权利要求1所述的一种均三唑席夫碱双酰胺衍生物，其特征在于R4、R5为下列各组分之一；(1)氢；(2)邻,间,对位单取代或多取代卤原子；(3)邻,间,对位单取代或多取代腈基；(4)邻,间,对位单取代或多取代硝基；(5)邻,间,对位单取代或多取代羟基；(6)邻,间,对位单取代或多取代三氟甲基；(8)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基；(9)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基所取代；(10)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基所取代；(11)C1-6烷基磺酰基；(12)C2-6链烯基磺酰基；(13)C1-6烷基亚磺酰基；(14)甲酰基；(15)C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基所取代；(16)C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基取代基所取代；(17)单氟或多氟取代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基；(18)单氟或多氟取代C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、C3-8环烷氧基；(19)单氟或多氟取代C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6炔硫基；
R6为下列各组分之一；C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C5-14的芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，（3）腈基，（4）硝基，（5）C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，（7）C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，（8）被取代的羰基，（9）可被1个或2个取代基取代的氨基，（10）C1-6烷基磺酰基，（11）C2-6链烯基磺酰基，（12）C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，（15）C2-6链炔基亚磺酰基，（16）甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基，（18）巯基。
3.根据权利要求2所述的一种均三唑席夫碱双酰胺衍生物，其特征是（8）被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，（iv）C1-6烷基氧基，(v) C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基；（9）可被1个或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自（i）C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，（iii）C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种均三唑席夫碱双酰胺衍生物，其特征是部分合成的化合物如下：
01：(E)-N-(4-甲基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
02：(E)-N-(4-二甲氨基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
03：(E)-N-(4-氟苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
04：(E)-N-(苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
05：(E)-N-(2-甲氧基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
06：(E)-N-(2,4-二氯苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
07：(E)-N-(2-羟基苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；结构式如下：
08：( E)-N-(4-溴苯次甲基)-3-{(2-(2-亚甲硫甲酰氨基)-3-甲基-N-正丙基苯甲酰胺}-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-胺；
结构式如下：
5.按照权利要求1～4之一所述的一种均三唑席夫碱双酰胺衍生物的制备方法，其特征是本发明经八步合成，合成路线如下：
。
6.根据权利要求5所述的一种均三唑席夫碱双酰胺衍生物的制备方法，其特征是工艺步骤和工艺条件如下：
第一步：取代苯甲酸甲酯的合成
mL三口瓶中，室温下缓慢滴加浓硫酸(55g, 0.56mol)后升温至回流，反应6小时结束，减压脱甲醇后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，分液得下层液体或固体；
本步骤适用于所有上述取代苯甲酸甲酯的合成
第二步：取代苯甲酰肼的合成
苯甲酸甲酯(0.24 mol)和甲醇250mL投于500mL的三口圆底烧瓶中，室温下缓慢加入80%水合肼(30g, 0.48 mol)，升温至68~72℃回流反应6小时结束，冷却后析出白色晶体，抽滤得目标化合物；
本步骤适用于所有上述取代苯甲酰肼的合成；
第三步：取代苯甲酰肼钾盐的合成
将0.033 mol取代苯甲酰肼、200 mL无水乙醇、2.3 g(0.033 mol)氢氧化钾置于500 mL三颈圆底烧瓶中，开启搅拌，室温滴加3.0 g(0.039 mol)二硫化碳，快速搅拌反应5 h，抽滤，用无水乙醇洗涤，得白色固体；
本步骤适用于所有上述取代苯甲酰肼钾盐的合成；
第四步：4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
将0.1 mol 取代苯甲酰肼钾盐置于500ml三颈烧瓶中，加入100ml水合肼，热回流2h，反应结束，自然冷却，过滤，用10%的稀盐酸将滤液酸化至PH为2，得到大量白色固体，烘干，用乙醇重结晶；
本步骤适用于所有上述4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成；
第五步：1,2,4-三唑席夫碱硫酮的制备
将4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮(10 mmol)和取代醛(10 mmol)溶于30 mL无水乙醇，加入几滴冰醋酸作催化剂，加热回流，TLC跟踪，3～4 h结束反应，冷却至室温，析出固体，抽滤，固体用无水乙醇或无水乙醇/DMF重结晶，得化合物；
本步骤适用于所有上述1,2,4-三唑席夫碱硫酮的合成；
第六步：2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰胺的制备
将2-氨基-3-甲基-苯甲酸15.1 g 加入到200 ml 二氯甲烷中溶解，将体系降温至0-5 ??С，加入38.1 g HATU, 然后体系中滴加取代胺（0.1mol)的二氯甲烷50 ml 溶液，滴加完毕室温过夜， TLC跟踪监测，反应完毕，浓缩，柱层析得产品；
本步骤适用于所有上述2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰胺的合成；
第七步：2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰胺的制备
将2-氨基-3-甲基-N-苯甲酰胺0.1mol, 加入到200 ml 无水二氯甲烷中，控温0-5??С，滴加20.2 g 三乙胺，滴加完毕，继续向体系中滴加氯乙酰氯14g 的无水二氯甲烷50 ml 溶液， 滴加完毕，保温反应5h, TLC跟踪，整个反应体系氮气流保护，反应完毕，过滤，滤液浓缩，固体用正己烷/乙酸乙酯=50/1洗涤，得目标化合物；
本步骤适用于所有上述2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰胺的合成；
第八步：目标化合物的制备
1,2,4-三唑席夫碱硫酮(1 mmol)、碳酸钾(2.5 mmol)和四氢呋喃(40mL)置于100 mL反应瓶中，在室温下电磁搅拌5 min后，慢慢加入2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-苯甲酰胺(1 mmol)，TLC追踪至原料点完全消失后停止反应，反应液倾入冷水中，析出固体，过滤后得到的固体粗产物通过重结晶或硅胶柱层析分离纯化；
本步骤适用于所有上述目标化合物均三唑席夫碱双酰胺衍生物的合成。
7.按照权利要求1或2或3所述的一种均三唑席夫碱双酰胺类衍生物的用途，其特征是各化合物用于制备农作物杀虫药物或药剂。
8.按照权利要求4所述的一种均三唑席夫碱双酰胺类衍生物的用途，其特征是各化合物用于制备农作物杀虫药物或药剂。
9.根据权利要求6所述的一种均三唑席夫碱双酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于各步骤原料用料发生变化，其它试剂则应随其用量成比例变化。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140305 |