CN103611512A - 亲水性高机械强度层析介质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种亲水性高机械强度层析介质，所述层析介质包括聚合物微球基质以及与所述聚合物微球基质键合的亲水层。本发明提供的亲水性高机械强度层析介质通过采用机械强度较高的聚合物微球作为基质，并进一步与聚合物微球基质键合亲水层，使得层析介质同时俱备机械强度高、亲水性佳的优点，有利于分离纯化效率的提升，且与生物药物的生物相容性好；同时，采用亲水性物质对机械强度较好的聚合物微球基质进行改性的工艺过程简单，生产成本较低，可以应用于大规模的产业化生产。

Description

亲水性高机械强度层析介质及其制备方法
技术领域
本发明属于层析法领域，具体涉及一种亲水性高机械强度层析介质、以及该层析介质的制备方法。
背景技术
层析介质是一种用于层析分离过程中的耗材，在抗体、疫苗或重组蛋白等生物药物的生产过程中，往往伴随着大量的无效甚至有毒的杂质，药用前都需要经过分离纯化过程以提高产品的纯度，因此分离纯化过程就成为生物药物产业化开发的一道技术要点，是保证药物安全性的技术基础，如何通过简单高效的分离纯化方法获得高回收率、高生物活性的药物分子成为国内外生物医药领域普遍关心和重点研究的课题。
生物药物的分离纯化过程，就是通过层析介质与药物分子之间作用力的强弱实现不同药物分子之间的分离。目前市场上主要有两大类层析介质产品，一种是以琼脂糖作为基质，其是将天然的琼脂进行交联反应并固化后形成的一种球形层析介质，优点是亲水性好，与生物药物的生物相容性好，对药物分子的非特异性吸附低，但琼脂糖作基质的层析介质的机械强度低，不能耐受较高的压力，限制了分离效率，而且清洗时不能耐受高浓度的碱液，有可能导致清洗不彻底；另一种是以聚合物作为基质，与琼脂糖基质相比，该类层析介质的机械强度可大幅增强，有利于分离效率的提升，而且，该类基质可以耐受较高浓度的碱液，有利于层析介质的清洗，但是该类基质的骨架疏水性强，在实际分离体系中会对药物分子形成非特异性吸附，降低药物分子的回收率。
有鉴于此，急需提供一种机械强度高，且亲水性好的层析介质。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种亲水性高机械强度层析介质，其具有较好的机械强度，且亲水性佳。
本发明的目的还在于提供一种亲水性高机械强度层析介质的制备方法。
为实现上述发明目的之一，本发明提供一种亲水性高机械强度层析介质，所述层析介质包括聚合物微球基质以及与所述聚合物微球基质键合的亲水层。
作为本发明的进一步改进，所述亲水层键合并覆盖于所述聚合物微球基质的表面。
作为本发明的进一步改进，所述聚合物微球基质为聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。
作为本发明的进一步改进，所述亲水层为琼脂糖或聚乙二醇，所述聚合物微球基质与所述亲水层之间分子键合。
作为本发明的进一步改进，所述聚合物微球基质与所述亲水层的质量比为10:1。
为实现上述另一发明目的，本发明提供一种亲水性高机械强度层析介质的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、将聚合物微球基质以碱溶液浸泡；
S2、向经步骤S1处理的聚合物微球基质的碱溶液中加入亲水性配体，并加热、过滤分离；
S3、将步骤S2的过滤产物进行清洗、干燥后得到所述层析介质。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中的碱溶液为NaOH溶液或KOH溶液，。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中的加热温度为30℃~80℃。
作为本发明的进一步改进，所述聚合物微球基质为聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。
作为本发明的进一步改进，所述亲水性配体为琼脂糖或聚乙二醇。
与现有技术相比，本发明提供的亲水性高机械强度层析介质通过采用机械强度较高的聚合物微球基质作为层析介质的基质，并进一步与该聚合物微球基质键合亲水层，使得层析介质同时俱备机械强度高、亲水性佳的优点，有利于分离制取的效率提升，且与生物药物的生物相容性好。
附图说明
图1是本发明亲水性高机械强度层析介质的制备方法一具体实施方式的流程图。
具体实施方式
以下将结合附图所示的具体实施方式对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的结构、方法、或功能上的变换均包含在本发明的保护范围内。
以下介绍本发明亲水性高机械强度层析介质的一具体实施方式。在本实施方式中，该层析介质包括聚合物微球基质以及与聚合物微球基质键合的亲水层。
聚合物微球作为层析介质的基质，可以提高机械强度。在层析介质的应用过程中，若机械强度过低，则会限制纯化效率的提升，同时，在具有较高机械强度的基质表面键合亲水层，可以提高层析介质与生物药物的生物相容性。
亲水层键合并覆盖于聚合物微球基质的表面，以阻断聚合物微球基质与层析过程中的药物分子的直接接触，由于聚合物微球基质具有对药物分子的非特异性吸附，故键合并覆盖于聚合物微球基质表面的亲水层可以有效地阻止这种非特异性吸附的发生，提高目标药物分子的回收率。
在本实施方式中，聚合物微球基质采用聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，亲水层为琼脂糖或聚乙二醇，聚合物微球基质与亲水层之间分子键合，聚合物微球基质与亲水层的质量比为10:1，这样的配比可以最优综合聚合物微球基质的机械强度高以及亲水层的亲水性的优点，并且，合适配比的聚合物微球基质和亲水层可以保证亲水层充分覆盖聚合物微球基质的表面。
于更加具体的实施例中，上述的聚合物微球基质可以例如采用聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸烯丙酯、聚甲基丙烯酸缩水甘油酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸甘油酯等，在不同层析介质应用环境的需求中，可以对应采用合适的聚合物微球作为基质，以达到较佳的反应效果。
参图1，介绍本发明亲水性高机械强度层析介质的制备方法的一具体实施方式。在本实施方式中，该方法包括以下步骤：
S1、将聚合物微球基质以碱溶液浸泡。
这里的聚合物微球基质可以例如采用聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，碱溶液可以例如采用NaOH溶液，当然这只是示范性的，其它替换的实施例中，也可以是例如采用KOH溶液以达到相同的技术效果。对聚合物微球基质以碱溶液浸泡的时长优选为2小时。
S2、向经步骤S1处理的聚合物微球基质的碱溶液中加入亲水性配体，并加热、过滤分离。
其中，加热的温度为30℃~80℃，合适的加热温度有利于聚合物微球基质与亲水层的键合。这里采用的亲水性配体为琼脂糖或聚乙二醇。 
S3、将步骤S2的过滤产物进行清洗、干燥后得到层析介质。
清洗过程可以重复进行多次，一般地，例如反复清洗5遍，干燥过程优选地在真空氛围中进行，以避免可能存在的杂质对反应生成物的影响。
以下提供一些具体的实施例，以对本发明亲水性高机械强度层析介质的制备方法作更好的阐释。并且，需要说明的是，在下述的实施例中，所选取的各种原料均为定量称取，这只是为了清楚简要地进行描述，而非对反应规模或制备方法的特殊限定。
实施例一
称取10g聚丙烯酸酯微球，装入150ml三口烧瓶中，用100mL浓度为1.5M的NaOH溶液浸泡2小时；随后加入1g琼脂粉，加热至50℃，机械搅拌速度200rpm，反应6小时后，将生成物分别用500mL的水洗涤5次，并过滤，真空干燥，得到亲水性高机械强度层析介质。
实施例二
称取10g聚甲基丙烯酸酯微球，装入150mL三口烧瓶中，用100mL浓度为3M的NaOH溶液浸泡2小时；随后加入1g聚乙二醇（分子量5000），加热至60℃，机械搅拌速度200rpm，反应4小时后，将过滤产物用水洗涤5次并过滤，真空干燥，得到亲水性高机械强度层析介质。
实施例三
称取10g聚丙烯酸酯微球，装入150ml三口烧瓶中，用100mL浓度为1.5M的KOH溶液浸泡2小时；随后加入1g琼脂粉，加热至30℃，机械搅拌速度200rpm，反应10小时后，将生成物分别用500mL的水洗涤5次，并过滤，真空干燥，得到亲水性高机械强度层析介质。
实施例四
称取10g聚甲基丙烯酸酯微球，装入150mL三口烧瓶中，用100mL浓度为3M的NaOH溶液浸泡2小时；随后加入1g聚乙二醇（分子量5000），加热至80℃，机械搅拌速度200rpm，反应2小时后，将过滤产物用水洗涤5次并过滤，真空干燥，得到亲水性高机械强度层析介质。
本发明通过上述实施方式，具有以下有益效果：本发明提供的亲水性高机械强度层析介质通过采用机械强度较高的聚合物微球基质作为基质，并进一步与聚合物微球基质键合亲水层，使得层析介质同时俱备机械强度高、亲水性佳的优点，有利于分离制取的效率提升，且与生物药物的生物相容性好；同时，采用亲水性物质对机械强度较好的聚合物微球基质进行改性的工艺过程简单，生产成本较低，可以应用于大规模的产业化生产。
应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种亲水性高机械强度层析介质，其特征在于，所述层析介质包括聚合物微球基质以及与所述聚合物微球基质键合的亲水层。
2.根据权利要求1所述的亲水性高机械强度层析介质，其特征在于，所述亲水层键合并覆盖于所述聚合物微球基质的表面。
3.根据权利要求1或2所述的亲水性高机械强度层析介质，其特征在于，所述聚合物微球基质为聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。
4.根据权利要求1或2所述的亲水性高机械强度层析介质，其特征在于，所述亲水层为琼脂糖或聚乙二醇，所述聚合物微球基质与所述亲水层之间分子键合。
5.根据权利要求1所述的亲水性高机械强度层析介质，其特征在于，所述聚合物微球基质与所述亲水层的质量比为10:1。
6.一种亲水性高机械强度层析介质的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
S1、将聚合物微球基质以碱溶液浸泡；
S2、向经步骤S1处理的聚合物微球基质的碱溶液中加入亲水性配体，并加热、过滤分离；
S3、将步骤S2的过滤产物进行清洗、干燥后得到所述层析介质。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤S1中的碱溶液为NaOH溶液或KOH溶液。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤S2中的加热温度为30℃~80℃。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述聚合物微球基质为聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述亲水性配体为琼脂糖或聚乙二醇。
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