CN103561592A - 使用益生元用于改善婴儿中的骨健康的方法 - Google Patents

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Abstract

公开的是用于改善从受孕到青春期在婴儿中的骨健康、强度和形成的方法，所述婴儿可能对发展骨健康问题是敏感的。该方法包括在怀孕期间和任选的婴儿哺乳和母乳喂养期间给女性施用包括益生元的营养制剂。

Description

使用益生元用于改善婴儿中的骨健康的方法
发明领域
本公开内容涉及通过在怀孕期间和任选的母乳喂养期间和断奶后给婴儿母亲施用益生元来改善婴儿的骨健康、骨强度和骨形成的方法。本公开内容的方法改善从受孕到青春期在婴儿中的骨健康、骨强度和骨形成。
发明背景
骨骼是在生长自始至终经历形状和结构中的重大改变的生命器官，并且在生命自始至终暴露于去除和更新的连续过程。儿童的骨需要具有对于其年龄合适的大小和形状，并且具有足够的强度以支持当前活动。然而，除了这些即时需要外，在生长结束时，骨必须能够满足成年期的终生荷载需求。老化骨骼的过度脆性大部分是由于表观骨密度中的不足够增加，并且至少在脊骨中，未能达到足够大小。在儿童期和青春期过程中发生的骨量增长和骨形成是骨量峰值的关键决定因素。因此，使这些时期中的骨量达到最大对于预防生命后期中的骨质疏松症和相关骨折可以是重要因素。
一些婴儿生而具有发育不良的骨骼，从而使得他们的骨健康、骨强度和骨形成是妥协的。当这些婴儿成长为儿童和青少年时，他们的总体骨健康和强度可以限制其活动，以及随着他们变为成人和自然衰老过程发生时影响其生活。当生而具有发育不良的骨骼系统时，在一些情况下婴儿可能难以克服生命自始至终的相关挑战。另外，发育不良的骨骼还可能增加成人骨骼问题包括例如骨质疏松症的可能性。
因此，存在有效改善从受孕到青春期在婴儿中的骨健康、骨强度和骨形成的营养方法的持续需要。如果该方法包括可以一贯地从受孕到婴儿分娩和母乳喂养施用于怀孕母亲，并且可能在断奶后施用于婴儿的组分，则将是有利的。
发明概述
本公开内容涉及通过在怀孕期间和任选的母乳喂养期间给婴儿母亲施用益生元来改善婴儿的骨健康、骨强度和骨形成的方法。本公开内容的方法改善从受孕到青春期在婴儿中的骨健康、骨强度和骨形成。在一些实施方案中，婴儿可以在断奶后继续接受益生元。
本公开内容的一个实施方案涉及改善婴儿中的骨健康的方法。该方法包括给孕妇施用包含至少一种益生元的营养制剂。
另一个实施方案涉及增加婴儿中的骨强度的方法。该方法包括给孕妇施用包含至少一种益生元的营养制剂。
另一个实施方案涉及促进婴儿中的骨形成的方法。该方法包括给孕妇施用包含益生元的营养制剂和在婴儿分娩后和在婴儿的母乳喂养期间给该女性施用营养制剂。营养制剂包含有效促进婴儿中的骨形成的至少一种益生元的量。
已发现用益生元强化在怀孕期间和任选的哺乳和母乳喂养期间的母体饮食可以导致从受孕到青春期在婴儿中改善的骨健康、骨强度和骨形成。益生元且特别是菊粉型果聚糖和低聚半乳糖已显示改善骨矿物质的吸收，包括钙、镁和锌，改善婴儿中的骨矿物质密度和骨结构。更多的益生元已显示调节骨髓间充质干细胞（MSC）分化且在骨发育早期过程中诱导成熟矿物化成骨细胞表型。
通过用有效量的益生元补充孕妇和任选的哺乳女性的饮食，增加婴儿的骨量峰值和骨量密度，提供给婴儿在青春期和成年期自始至终所需的足够骨骼质量和强度。这些效应还可预防生命后期的骨质疏松症和相关骨折。这些益处可通过用益生元补充断奶后的婴儿饮食得到促进。
附图简述
图1A描述如实施例1中分析的，母体营养干预对断奶时大鼠后代的全身骨量密度（BMD）的作用。
图1B描述如实施例1中分析的，母体营养干预对断奶时大鼠后代的骨矿物质含量（BMC）的作用。
图2A-2D描述如实施例1中分析的母体营养干预对断奶时大鼠后代的椎骨小梁结构的作用。
图3A描述如实施例1中分析的，母体营养干预对青春期时大鼠后代的全身骨量密度（BMD）的作用。
图3B描述如实施例1中分析的，母体营养干预对青春期时大鼠后代的骨矿物质含量（BMC）的作用。
图4A-4D描述如实施例1中分析的，母体营养干预对青春期时大鼠后代的椎骨小梁结构的作用。
图5A-5C描述如实施例1中分析的，母体营养干预对青春期时大鼠后代的椎骨皮质结构的作用。
图6A和6B描述如实施例2中分析的，与基底对照细胞的那些相比较，通过在补充有乙酸盐/丙酸盐（AP）的培养基中生长的人骨髓细胞的OCN、ALP和1型胶原表达。
图6C和6D描述如实施例2中分析的，与基底对照细胞的那些相比较，通过在补充有乙酸盐/丙酸盐/丁酸盐混合物（APB）的培养基中生长的人骨髓细胞的OCN、ALP和1型胶原表达。
发明详述
在本公开内容的方法中使用的营养制剂包含至少一种益生元，以改善从婴儿受孕到青春期在婴儿中的骨健康、骨强度和骨形成（包括骨量增长和结构）。本公开内容的方法和本文使用的营养制剂的基本特征以及许多任选变化和添加中的一些在下文详细描述。
如本文使用的术语“营养制剂”或“营养组合物”可互换使用，并且除非另有说明，否则指营养液、营养粉、营养棒、营养补充剂和如本领域已知的任何其他营养食品。营养粉可以重构以形成营养液。营养制剂或营养组合物可以包括脂肪、蛋白质和碳水化合物中的至少一种，并且适合于通过人经口消耗消耗。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“营养液”指以即饮型液体形式、浓缩形式的营养产品和通过在使用前重构本文描述的营养粉制备的营养液。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“营养粉”指以可流动或可舀起（scoopable）形式的营养制剂，其可以在消耗前用水或另一种含水液体重构，并且包括喷雾干燥和干混合/干掺和的粉末。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“婴儿”指12个月或更年幼的儿童。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“青春期”指在12岁时终止的生命阶段。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“婴儿配方（“infant formula”）”指适合于由婴儿消耗的液体和固体营养制剂。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“幼儿配方（“follow-on formula”）”指适合于由大于12个月直到36个月的儿童消耗的液体和固体营养制剂。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“小儿配方”（ “pediatric formula”）指适合于由大于36个月直到12岁的儿童消耗的液体和固体营养制剂。
除非另有说明，否则如本文使用的所有百分比、份和比值按总产品的重量计。当它们与所列出成分相关时，所有此类重量都基于活性水平，并且因此不包括可能包括在商购可得的材料中的溶剂或副产品，除非另有说明。
对本公开内容的单数特征或限制的所有提及应包括相应复数特征或限制，并且反之亦然，除非在其中作出提及的上下文另有说明或明确指出相反。
如本文使用的方法或过程步骤的所有组合可以任何次序执行，除非在其中作出提及组合的上下文另有说明或明确指出相反。
本公开内容的方法中使用的营养制剂的多个实施方案还可以基本上不含本文描述的任何任选或所选基本成分或特征，条件是剩余制剂仍含有如本文描述的所有所需成分或特征。在这个背景中，并且除非另有说明，否则术语“基本上不含”意指所选制剂含有小于功能量的任选成分，通常小于1%，包括小于0.5%，包括小于0.1%，并且还包括按此类任选或所选基本成分的重量计的零百分比。
该营养制剂和方法可以包括下述，由下述组成，或基本上由下述组成：如本文描述的产品的基本元素，以及本文描述的或在营养制剂应用中另外有用的任何另外或任选元素。
产品形式
在本公开内容的方法中使用的营养制剂可以任何已知或另外合适的经口产品形式配制且施用。任何固体、液体或粉末形式包括其组合或变化都适合于在本文中使用，条件是此类形式允许同样如本文定义的基本成分对个体的安全有效经口递送。营养制剂可以配制为仅包括本文描述的基本成分，或可以用任选成分修饰以形成许多不同的产品形式。
在本公开内容的方法中使用的营养制剂可以配制为包含脂肪、蛋白质和碳水化合物中的至少一种，并且优选还含有维生素、矿物质或其组合。制剂还包含至少一种益生元。
营养制剂可以用足够种类和量的营养素配制，以提供单独、主要、或补充的营养来源，或提供专门的营养制剂。
产品形式的具体非限制性例子包括用于孕妇和哺乳女性的营养制剂和婴儿配方，包括早产儿和足月儿配方。产品形式的其他例子包括人乳强化剂、幼儿配方、小儿配方、和成人营养制剂。
营养固体
营养固体可以任何形式，包括营养棒、营养片等，但通常以可流动或基本上可流动的微粒制剂，或至少微粒制剂的形式。特别合适的营养固体产品形式包括喷雾干燥、成团或干掺和的粉末组合物。制剂可以容易地用汤匙或相似其他装置舀起且测量，其中制剂可容易地通过预期用户用合适的含水液体通常为水重构，以形成用于立即经口或肠使用的营养制剂。在这个背景下，“立即”使用通常意指在约48小时内，最通常在约24小时内，优选正好在重构后。
营养液
营养液包括浓缩和即开即饮型（ready-to-feed）营养液。这些营养液最通常配制为悬浮液、乳状液或澄清或基本上澄清的液体。
适合于使用的营养乳状液可以是包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的含水乳状液。这些乳状液通常是在约1℃至约25℃下可流动或可饮用的液体，并且通常以水包油、油包水或复杂含水乳状液的形式，尽管此类乳状液最通常以具有连续水相和不连续油相的水包油乳状液的形式。
营养乳状液可以是且通常是保存稳定的。营养乳状液通常含有按重量计最高达95%的水，包括按营养乳状液的重量计约50% - 95%，还包括约60% -约90%，并且还包括约70% -约85%的水。营养乳状液可以具有多种产品密度，但最通常具有大于1.03 g/ml，包括大于1.04 g/ml，包括大于1.055 g/ml，包括约1.06 g/ml -约1.12 g/ml，并且还包括约1.085 g/ml -约1.10 g/ml的密度。
营养乳状液可以具有范围为约3.5 - 约8的pH，但最有利地在约4.5 - 约7.5的范围中，包括约5.5 - 约7.3，包括约6.2 - 约7。
益生元
在本公开内容的方法中使用的营养制剂包括至少一种益生元。如本文使用的，术语“益生元”指基本上不可消化的食物成分，其可以通过选择性刺激结肠中有限数目的细菌的生长和/或活性有利地影响宿主。益生元目前已显示刺激来自饮食的骨有关矿物质例如钙、镁和锌的吸收，改善总体骨健康、骨强度、骨矿物质密度、骨结构和骨形成。下文阐述的一些寡糖的示例性非限制性例子，所述寡糖可以用作本文描述的营养制剂中的益生元。
低聚果糖（FOS）指由D-果糖和D-葡萄糖组成的短链寡糖，含有三到五个单糖单位。FOS，也称为新糖和短链FOS，在商业规模上使用真菌果糖基转移酶由蔗糖产生。FOS对上胃肠道中的消化有抵抗力。它们作用于刺激大肠中的双歧杆菌属物种生长。一个特别优选的商购可得的FOS来源是Synergy-1®（Orafti，比利时）。
菊粉指一群天然存在的含果糖寡糖。菊粉属于称为果聚糖的一类碳水化合物。它们衍生自菊苣（chicory（Cichorium intybus））和耶路撒冷洋蓟的根。菊粉主要由果糖单位组成，且通常具有末端葡萄糖。菊粉中的果糖单位之间的键是β-（2-1）糖苷连接。作为营养补充剂销售的菊粉的平均聚合度是10 - 12。菊粉刺激大肠中的双歧杆菌属物种生长。
反式低聚半乳糖（t-GOS）是由D-葡萄糖和D-半乳糖组成的寡糖混合物。T-GOS经由得自米曲霉（Aspergillusoryzae）的β-半乳糖苷酶的作用由D-乳糖产生。T-GOS对上胃肠道中的消化有抵抗力，并且刺激大肠中的双歧杆菌生长。
低聚木糖（XOS）由含有β连接木糖残基的寡糖组成。XOS的聚合度是二到四。XOS通过多糖木聚糖的酶促水解获得。
用于在营养制剂中使用的其他合适的益生元包括阿拉伯胶、抗性淀粉和右旋糖酐。
如本文描述的营养制剂通常包含按营养制剂的重量计约1% - 约20%，包括约1% - 约15%，包括约5% - 约12%，包括约7% - 约10%的益生元。
对于孕妇或哺乳或母乳喂养女性的施用，营养制剂通常提供以不超过15g/天、包括不超过10g/天、且包括不超过5g/天的量的益生元。具体地，营养制剂可以提供以约0.001g/天 - 15g/天，包括约0.001g/天 - 约10g/天，并且包括约0.1g/天 - 约5g/天的量的益生元。
当营养制剂作为补充、主要或单独的营养来源提供给婴儿时，营养制剂包含按营养制剂的重量计约1% - 约20%，包括约1% - 约15%，包括约5% - 约12%，包括约7% - 约10%的益生元。相似的量可以适合于使用直到青春期。
大量营养素
营养制剂还可包含一种或多种任选的大量营养素，除了本文描述的益生元以外。任选的大量营养素包括蛋白质、脂质、碳水化合物及其组合。营养组合物希望地配制为含有所有三种大量营养素的营养制剂。
适合于在本文中使用的大量营养素包括任何蛋白质、脂质或碳水化合物或其已知或另外适合于在经口营养制剂中使用的来源，条件是任选的大量营养素对于经口施用是安全有效的，并且另外与营养制剂中的其他成分相容。
在营养制剂中的任选脂质、碳水化合物和蛋白质的浓度或量可以相当大地依赖于特定产品形式（例如棒或其他固体剂型、基于乳或大豆的液体/乳状液或其他澄清饮料、可重构粉末等）和多种其他制剂和靶向饮食需要而改变。这些任选的大量营养素最通常在下表中所述的任何具体化范围内配制。
营养素（%总卡路里） 实施例A 实施例B 实施例C
碳水化合物 0-100 10-70 40-50
脂质 0-100 20-65 35-55
蛋白质 0-100 5-40 15-25
每个数值在术语“约”后
营养素（重量%组成） 实施例D 实施例E 实施例F
碳水化合物 0-98 1-50 10-30
脂质 0-98 1-30 3-15
蛋白质 0-98 1-30 2-10
每个数值在术语“约”后。
碳水化合物
适合于在营养制剂中使用的任选碳水化合物可以是简单的、复杂的或其变化或组合，所有这些是任选的，除了如本文描述的益生元以外。合适碳水化合物的非限制性例子包括水解或改性或抗性淀粉或玉米淀粉、麦芽糖糊精、异麦芽糖、蔗糖麦芽（sucromalt）、葡萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、稻衍生的碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆、蜂蜜、糖醇（例如麦芽糖醇、赤藓醇、山梨糖醇）及其组合。
适合于在本文中使用的任选碳水化合物也包括可溶性饮食纤维，其非限制性例子包括阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、柑橘果胶、低和高甲氧基果胶、燕麦和大麦葡聚糖、角叉菜胶、蚤草及其组合。不溶性饮食纤维也适合作为本文的碳水化合物来源，其非限制性例子包括燕麦壳纤维、豌豆壳纤维、大豆壳纤维、大豆子叶纤维、甜菜纤维、纤维素、玉米糠及其组合。
蛋白质
适合于在营养制剂中使用的任选蛋白质包括水解、部分水解或非水解蛋白质或蛋白质来源，并且可以衍生自任何已知或另外合适的来源，例如乳（例如酪蛋白、乳清）、动物（例如肉、鱼、卵白蛋白）、谷类（例如稻、玉米）、蔬菜（例如大豆、豌豆、马铃薯）或其组合。用于在本文中使用的蛋白质还可包括或完全或部分替换为已知用于在营养产品中使用的游离氨基酸，其非限制性例子包括L-色氨酸、L-谷氨酰胺、L-酪氨酸、L-甲硫氨酸、L-半胱氨酸、牛磺酸、L-精氨酸、L-肉毒碱及其组合。
脂质
适合于在营养制剂中使用的任选脂质包括椰子油、分馏椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、高GLA红花油、MCT油（中链甘油三酯）、向日葵油、高油酸向日葵油、棕榈和棕榈仁油、棕榈油精、芥花油、亚麻籽油、琉璃苣油、棉籽油、月见草油、黑醋栗籽油、转基因油来源、真菌油、海洋油（例如金枪鱼、沙丁鱼）等等。
任选成分
营养制剂还可包含其他任选成分，其可以修饰产品的物理、营养、化学、享受或处理特征，或当在靶向群体中使用时，充当药物或另外的营养组分。许多此类任选成分是已知的或另外适合于在其他营养产品中使用，并且还可用于本文描述的营养制剂中，条件是此类任选成分对于经口施用是安全有效的，并且与制剂中的基本及其他成分相容。
此类其他任选成分的非限制性例子包括防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、药物活性剂、增甜剂、着色剂、香料、LCPUFA、风味增强剂、增稠剂和稳定剂、乳化剂、润滑剂及其组合。
营养制剂还可包括一种或多种矿物质，其非限制性例子包括磷、钠、氯化物、镁、锰、铁、铜、锌、碘、钙、钾、铬、钼、硒及其组合。
营养制剂还可包括一种或多种维生素，其非限制性例子包括类胡萝卜素（例如β-胡萝卜素、玉米黄素、叶黄素、番茄红素）、生物素、胆碱、肌醇、叶酸、泛酸、胆碱、维生素A、硫胺素（维生素B1）、核黄素（维生素B2）、烟酸（维生素B3）、吡哆醇（维生素B6）、氰钴胺（维生素B12）、抗坏血酸（维生素C）、维生素D、维生素E、维生素K及其多种盐、酯或其他衍生物及其组合。
制造方法
营养液可通过用于制造营养液的任何已知或另外合适的方法进行制造，所述营养液包括乳状液例如基于乳的营养乳状液。
在一个合适的制造过程中，使用至少三种分离的浆料制备营养液，包括脂肪包蛋白质（PIF）浆料、碳水化合物-矿物质（CHO-MIN）浆料和水包蛋白质（PIW）浆料。PIF浆料通过下述形成：将所选油（例如芥花油、玉米油、鱼油（包括LCPUFA）等）加热且混合，并且随后加入乳化剂（例如卵磷脂）、脂溶性维生素和总蛋白质的部分（例如乳蛋白浓缩物等），伴随连续的热和搅拌。CHO-MIN浆料通过伴随加热搅拌将下述加入水中形成：益生元、矿物质（例如柠檬酸钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钠等）、痕量和超痕量矿物质（TM/UTM预混合料）、增稠剂或悬浮剂（例如Avicel、胶凝糖、角叉菜胶）。在加入另外的矿物质（例如氯化钾、碳酸镁、碘化钾等）和/或碳水化合物（例如蔗糖、玉米糖浆等）前，将所得到的CHO-MIN浆料保持10分钟，伴随连续的热和搅拌。PIW浆料随后通过伴随热和搅拌将剩余蛋白质（例如酪蛋白酸钠、浓缩大豆蛋白等）混合到水内形成。
随后将所得到的浆料伴随加热搅拌掺和在一起，并且pH调整至所需范围，通常为6.6-7.0，这之后对组合物实施高温短时间（HTST）处理，在这个期间将组合物热处理，乳化且匀浆化，并且随后允许冷却。加入水溶性维生素和抗坏血酸，需要时，再次将pH调整至所需范围，加入香料，并且加入水以达到所需总固体水平。随后将组合物无菌包装，以形成无菌包装的营养乳状液，或将组合物加入高压釜稳定的容器中，并且随后实施高压釜灭菌以形成高压釜灭菌的营养乳状液。
用于营养乳状液的制造过程可以除了本文所述那些外的方法执行，而不背离本公开内容的精神和范围。本实施方案因此在所有方面视为举例说明性而不是限制性的，并且所有变化和等价方案也在本公开内容的说明书内。
营养固体例如喷雾干燥的营养粉或干混合的营养粉可以通过适合于制备且配制营养粉的已知或另外有效的技术的任何集合进行制备。
例如，当营养粉是喷雾干燥的营养粉时，喷雾干燥步骤同样可以包括已知或另外适合于在营养粉的生产中使用的任何喷雾干燥技术。许多不同的喷雾干燥方法和技术已知用于在营养领域中使用，所有这些都适合于在本文的喷雾干燥的营养粉的制造中使用。
制备喷雾干燥的营养粉的一种方法包括形成且匀浆化含水浆料或液体，并且随后将该浆料或液体喷雾干燥，以产生喷雾干燥的营养粉。该方法还可包括喷雾干燥、干混合或另外将额外的营养成分（包括任何一种或多种本文描述的成分）加入喷雾干燥的营养粉的步骤。
使用方法
将在本公开内容的方法中使用的营养制剂施用于孕妇和在婴儿的分娩期间，且任选随后施用于哺乳和母乳喂养期间的女性，并且还任选施用于断奶后的婴儿，以在分娩前为婴儿提供益生元。接受营养制剂的孕妇或哺乳女性可以是不具有骨健康问题包括脆骨症或骨质疏松症的家族史的女性，或可以是具有骨健康问题包括脆骨症或骨质疏松症的家族史的女性，从而使得该女性的任何后代可能对发展骨健康问题是敏感的和/或可以处于具有或发展骨健康问题例如骨质疏松症、脆骨症等的危险中。本公开内容的方法可以特别适合于由于家族史而处于发展骨健康问题例如但不限于骨质疏松症的危险中的婴儿。
在一些实施方案中，包含益生元的营养制剂另外在分娩后和在婴儿的哺乳和母乳喂养期间施用于女性，从而使得在分娩后婴儿继续实现由益生元提供的骨健康益处。营养制剂可以根据需要经口施用于女性，以提供所需营养水平，尽管通常希望包含益生元的营养制剂的施用在怀孕与婴儿的哺乳和母乳喂养过程中每天施用至少一次，包括每天两次，包括每天三次或更多次。
在一些实施方案中，包含益生元的营养制剂还可以直接施用于断奶后的婴儿，以对生长和发育中的婴儿进一步提供益生元。通常地，在这个实施方案中，营养制剂可以从断奶到青春期和其中包括的任何时间段每天施用至少一次，包括每天两次，包括每天三次或更多次。在断奶后，提供给婴儿且包括益生元的营养制剂可以婴儿配方和潜在地幼儿配方、小儿配方等的形式，取决于婴儿的年龄。依照本公开内容的一些实施方案，婴儿可以在断奶后到青春期继续接受营养制剂。
益生元在本公开内容的方法中使用的营养制剂中的使用提供从受孕到青春期（包括从受孕到婴儿期）在婴儿中改善的骨健康、改善的骨强度、改善的骨量增长和结构和改善的骨形成。另外，益生元在本公开内容的方法中使用的营养制剂中的使用调节骨髓间充质干细胞（MSC）分化，且在婴儿中的骨发育早期过程中诱导成熟矿物化成骨细胞表型。此外，益生元在本公开内容的方法中使用的营养制剂中的使用改善骨矿物质吸收，且改善婴儿中的骨矿物质密度。具体地，益生元在营养制剂中的使用增加来自母体肠的矿物质吸收，其可以增强胎盘和母乳中的矿物质生物利用度和浓度，从而改善婴儿中的骨化过程。
实施例
下述实施例举例说明本公开内容的具体实施方案和/或方法的特征。给出实施例仅用于举例说明的目的，并且不应解释为本公开内容的限制，因为其许多变化是可能的，而不背离公开内容的精神和范围。所有例示的量是基于产品总重量的重量百分比，除非另有说明。
例示的产品是依照营养工业众所周知的用于制备营养乳状液和粉末的制造方法制备的营养制剂。
实施例 1
在这个实施例中，分析补充（1）益生元；或（2）LCPUFA；或（3）钙；或（4）维生素D的母体饮食对胎儿和出生后的骨骼发育的作用。
在妊娠第十七天时的五十只10周龄怀孕Sprague-Dawley大鼠（Charles Rivers Laboratories，Orleans Cedex，法国）饲养在标准化环境条件下（22℃，相对湿度50%，12小时/天的人工照明），并且在测试期过程中给予对去离子水的自由接近。将大鼠随机分成五个饲养组（n=10/组）：（1）对照组（“对照”），其接受标准的纯化啮齿类动物饮食（SPRD）；（2）钙组（“钙”），其接受由0.5%碳酸钙强化的SPRD（饮食中的终浓度1.0 g Ca2+/100g产品）；（3）益生元组（“益生元”），其接受含有7.5%作为菊粉型果聚糖（Synergy-1®，Orafti，比利时）的总碳水化合物的SPRD；（4）LCPUFA组（“LCPUFA”），其接受含有50%的以n-3长链多不饱和脂肪酸（Eupoly-DHA®，10% EPA和18% DHA，Puleva Biotech，西班牙）形式的总脂肪的SPRD；和（5）维生素D组（“维生素D”），其接受由1200 IU维生素D/100g产品（维生素D，DSM Nutritional Products Europe LTD，西班牙）的终浓度强化的SPRD。
在分娩后，将来自相同组的幼崽混合，并且8只幼崽（5只雌性和3只雄性）由一只母畜随机饲养。在其乳儿期过程中，幼崽仅接受母畜的乳。母畜的营养处理在断奶时（幼崽，25天龄）完成，并且断奶幼崽在生长期过程中喂养SPRD直至青春期（后代，90天龄）。
大鼠幼崽的处死在出生、断奶和青春期结束时执行。骨骼的整个骨矿物质密度（BMD）和骨矿物质含量（BMC）在出生和断奶时通过使用pDEXA密度计（Norland Corp.，Fort Atkinson，WI，USA）进行测量。在青春期后代中，BMC和BMD的测定在分离的骨（股骨、胫骨和椎骨）中进行分析。小梁结构参数（小梁厚度、间距和数目）、骨长度和骨体积分数（BV/TV）的测定通过微型计算机断层摄影术（微型CT）进行分析。微型CT分析通过Bone & Joint Research Group（University of Southampton，UK）执行，并且皮质参数通过SCANCO Medical AG（Brüttisellen，瑞士）执行。
双能 X 线吸收测量法（ DEXA ）
DEXA扫描是在临床实践中用于分析骨健康的技术。两个主要骨性质可以通过这种技术进行测量：骨矿物质含量（BMC）和面积骨矿物质密度（BMD）。BMC测定全身或所选骨骼区域中存在的矿物质质量。BMC变化反映骨形成和骨破坏之间的代谢“质量”平衡结果。相对于投影骨面积表示的BMC指的是BMD。BMD代表研究的骨区域中存在的整个矿物质质量。
在这个实施例中，BMC（以克表示）和BMD（以g/cm2表示）的测量通过pDEXA密度计进行评估并且通过相同技术员执行。用于小动物中的研究的制造商软件计算关于分离骨的BMC和BMD。股骨从股骨颈到膝关节进行测量。胫骨从膝关节到胫骨和跟骨之间的关节还包括腓骨进行测量。椎骨从腰椎3的下水平面到腰椎5的上水平面（LV3-LV5）进行测量。
微型 CT
微型计算机断层摄影术（微型CT）是用于三维小梁和骨皮质结构性质的非破坏性评估和分析的技术。
用微型CT的扫描可以达到低至5 μm的分辨率，允许测定骨组织的多孔性和精细建模和重塑事件。此外，三维图像重建允许评估作为三维结构的骨微结构，为通过组织形态测定法收集的图像提供关键信息。
在本实施例中，使用Metris（XTek）Benchtop 160Xi CT扫描仪（University of Southampton）评估股骨、胫骨和椎骨松质骨，并且使用MicroCT-40计算机断层摄影术系统（Scanco Medical，Basserdorf，瑞士）评估椎骨骨皮质。微型CT成像与立体学方法偶联，以估计骨体积分数（BV/TV是3-D参数，其联系小梁骨组织/单位总体积（矿物化和非矿物化组织），并且是表征松质骨结构形态的最重要参数之一）和小梁结构的3-D参数，包括：小梁数目（Tb.N）、小梁厚度（以μm表示的Tb.Th，平均小梁厚度）、和小梁间距（以μm表示的Tb.Sp，小梁之间的平均距离，代表骨髓腔的量）。
微型CT分析还允许测定骨皮质的多种质量性质。骨脆度不仅受结构还受组织“质量”影响。骨作为器官的强度取决于骨作为组织的材料性质。整个骨对通过负荷变形的硬度或抗性是关键材料性质，并且如果测量在体内完成，则需要破坏性机械技术。通过微型CT的骨皮质体积骨矿物质密度（皮质vBMD）的非破坏性分析具有与骨皮质硬度的近似线性关系。皮质厚度（C.Th）是帮助估计建模衍生的由生长引起的变化的变量之一。皮质多孔性（C.Sp）反映骨中的内皮质重塑。如果孔尺寸变得更大，并且因此伴随皮质多孔性的增加，则在骨表面中发生的重塑可以得到增强。对皮质多孔性的增量减弱骨且降低骨强度。
统计分析
结果表示为平均值± SEM，并且在其上差异视为显著的概率水平设为p < 0.05。单向ANOVA用于估计不同标记中可归于饮食的差异，通过Levene’s先前测试方差齐性。后验性事后检验通过Dunnet检验执行。
结果
分娩
在分娩时，与对照组相比较，仅其母亲接受钙强化饮食的幼崽具有显著更低的重量（钙组：8.24 ± 0.10 g；对照组8.65 ± 0.12 g；p<0.05相对于对照组）。这个组还显示对于附肢骨，股骨和胫骨的小梁参数各自与对照组的显著差异，具有更低的小梁厚度但更多的小梁数目。这暗示小梁间距中的降低，尽管未达到统计学差异。对小梁参数发现的差异主要是由于在钙组中同窝幼崽的更小规模。事实上，当股骨长度相对于体重表示时，未观察到各自与对照组的差异，显示钙组具有正常构造（钙组：0.572 ± 0.04；对照组: 0.552 ± 0.05）。在这个时期对腰椎的小梁参数未观察到组间差异。
断奶
在断奶期，与对照组相比较，其母亲接受钙强化饮食或益生元补充饮食的幼崽显示统计学更低的体重（钙组: 62.0 ± 0.9 g；益生元组: 67.6 ± 1.0 g；对照组: 72.2 ± 1.3 g；p<0.05相对于对照组）。相比之下，其母亲接受n-3 LCPUFA补充饮食的幼崽显示显示更高的体重（LCPUFA组: 76.8 ± 1.4 g；对照组: 72.2 ± 1.3 g；p<0.05相对于对照组）。
在这个时期幼崽的全身BMD和BMC显示于图1A和1B中。仅其母亲接受维生素D强化饮食的幼崽显示相对于对照组更低的全身BMC。
由于营养干预的有利效应在椎骨小梁结构中发现。小梁间距和BV/TV比值对于各自与对照组的钙和LCPUFA组统计学不同。尽管未达到统计学显著差异，但其母亲接受益生元的幼崽显示比对照组的幼崽高7%的椎骨BV/TV。此外，各自与对照组的约30%增加在幼崽的椎骨小梁厚度中达到，所述婴儿的母亲接受钙强化或LCPUFA补充的饮食。益生元组具有小梁厚度中的11%增加和小梁间距中的21%降低（图2A-D）。
青春期
与由母亲消耗的饮食无关，后代组在生长期过程中接受SPRD饮食。在这个时期结束时，后代体重在研究组中并无不同。
全身骨骼和附肢分离骨（股骨和胫骨）的pDEXA检查在营养干预组中并无不同。
在其母亲接受益生元或LCPUFA补充饮食的后代中，腰椎具有比对照组显著更高的BMD和BMC（在两个参数中，在益生元组中接近20%，并且对于LCPUFA组大于20%）（图3A和3B）。明显地，对于这个关键时期，在其母亲已接受强化钙或维生素D饮食的后代中未发现就对照组而言的差异。
在这个实施例中，仅检查青春期后代的腰椎而不是股骨或胫骨，以测定骨微结构中的变化。原因是未见对附肢骨中的BMC或BMD的作用。
在妊娠和哺乳期过程中，用钙强化、LCPUFA或益生元补充的饮食而不是用维生素D强化的饮食对母亲的干预对其后代中的椎骨小梁结构产生正面作用。与对照组相比较，与松质骨质量、BV/TV和小梁厚度有关的两个主要结构标记分别在钙组中增强22%和17%，在益生元组中增强11%和13%，并且在LCPUFA组中增强10%和13%。钙组还显示各自与对照组的对小梁间距的显著降低（图4A-D）。在其母亲接受维生素D强化饮食的后代中未观察到任一结构参数中的效应。小梁厚度中的增量可归于每个重塑循环中通过形成的正面平衡，其导致对小梁BMD的增加。
后代椎骨的皮质参数也受在妊娠和哺乳期过程中在母亲中完成的LCPUFA或益生元营养干预正面影响。用LCPUFA或益生元补充产生皮质vBMD和皮质厚度中的增加和皮质多孔性中的减少。在两个组中，皮质vBMD和皮质厚度增强约13%和9%，伴随皮质多孔性中约6%的平行减少。用钙的母体补充也产生皮质vBMD中的增加和皮质多孔性中的减少，而不显著影响椎骨皮质厚度。与小梁参数一样，维生素D组未显示皮质特征的任何改善（图5A-D）。
来自实施例 1 数据的结论
上文讨论的结果显示在断奶时，与对照组相比较，LCPUFA组显示BV/TV比值、小梁间距和椎骨小梁厚度中的显著改善。另外，在青春期时，与对照组相比较，LCPUFA组显示显著更高的BMD和BMC，以及对小梁结构和皮质参数的正面作用。这些结果指示在断奶和青春期时，与对照组相比较，用LCPUFA的母体补充对骨生长和形成产生正面作用。
另外，结果显示在断奶时，益生元组显示与对照组相比较7%更高的椎骨BV/TV比值，与对照组相比较小梁厚度中的11%增加，和与对照组相比较小梁间距中的21%降低。在青春期时，益生元组显示与对照组相比较显著更高的BMD和BMC，以及对小梁结构和皮质参数的正面作用。结果指示用益生元的母体补充也对骨生长和形成产生正面作用。
在用益生元或LCPUFA补充的组中令人惊讶的对骨健康和结构的益处可能指向其母亲消耗益生元或LCPUFA的幼崽骨中的更高级别和骨化。像这样，益生元或LCPUFA母体饮食补充提供与对照组相比较显著的骨益处。
实施例 2
在这个实施例中，研究两个短链脂肪酸（SCFA）混合物（其分布概况类似通过大肠中的益生元发酵获得的概况）对多潜能间充质干细胞通过特异性成骨标记（胶原I型（I型Col）、骨钙素（OCN）和碱性磷酸酶（AP））的调节分化为成骨细胞的作用。
在体外使用短链脂肪酸组合的人间充质干细胞（hBMC）分化对hBMC中的成骨活性的作用被认为类似于通过特异性益生元的体内大肠发酵获得的那些。短链脂肪酸在体外对成年人成骨细胞的生长、分化和功能的效率通过分析与骨髓间充质干细胞分化为成骨谱系细胞的调节有关的机制进行评价。人骨髓细胞在基础或成骨培养基中作为对照生长。这些对照培养物使用qPCR技术在第7和21天时与在包括短链脂肪酸（0.1、1或10 μM的乙酸盐/丙酸盐（AP）或乙酸盐/丙酸盐/丁酸盐混合物（APB））的基础培养基中生长的细胞比较。如图6A和6B中所示，在第7天时，与在基础对照培养物中的那些相比较，在补充有AP的培养基中生长的细胞中发现显著更多的ALP表达。随着AP浓度增加，存在表达中的向下趋势。
到第21天时，ALP表达接近基础水平，尽管与AP（0.1 μM）和AP（1 μM）相比较，AP（10 μM）补充产生显著更高的OCN和1型胶原表达。
如图6C和6D中所示，在第7天时，与在基础对照培养基中生长的对照细胞相比较，在补充有APB的培养基中生长的细胞中发现显著更多的ALP和1型胶原表达。来自在补充APB培养基中生长的细胞的ALP和1型胶原表达与在成骨培养基中生长的那些并无显著不同。
到第21天时，所有三种标记（OCN、ALP和1型胶原）的表达已降低到基线水平。
来自实施例 2 数据的结论
上文讨论的结果显示在含有SCFA比值的骨诱导性培养基中的分化（其类似于得自大肠中的益生元发酵的那些）强烈活化成骨标记。这些结果指向益生元在平衡来自hMSC的骨形成的成骨潜力，并且对理解这些特异性SCFA作为增强从受孕到青春期在婴儿中的骨量增长的策略在早期骨发育过程中的效应是有意义的。
实施例 3-7
实施例3-7举例说明本公开内容的营养粉末，其成分在下表中列出。这些产品通过喷雾干燥方法在分开批次中制备，在使用前用水重构至所需靶成分浓度。所有成分量都作为千克/1000千克产品批次列出，除非另有说明。
Figure 2012800243163100002DEST_PATH_IMAGE001
实施例 8-12
实施例8-12举例说明本公开内容的营养粉末，其成分在下表中列出。这些产品通过喷雾干燥方法在分开批次中制备，在使用前用水重构至所需靶成分浓度。所有成分量都作为千克/1000千克产品批次列出，除非另有说明。
Figure 337628DEST_PATH_IMAGE002

Claims (15)

1. 一种改善婴儿中的骨健康的方法，所述方法包括给孕妇施用包含至少一种益生元的营养制剂。
2. 权利要求1的方法，其还包括在所述婴儿分娩后和在所述婴儿的母乳喂养期间给所述女性施用所述营养制剂，其中所述营养制剂包含有效改善所述婴儿中的骨健康的至少一种益生元的量。
3. 权利要求1的方法，其中所述营养制剂每天施用于所述孕妇。
4. 权利要求1的方法，其中所述益生元选自短链低聚果糖、长链低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、抗性淀粉及其组合。
5. 权利要求1的方法，其中所述女性施用约0.001 g/天 - 15 g/天的益生元。
6. 权利要求1的方法，其中所述方法还包括从断奶到青春期给所述婴儿施用包含至少一种益生元的营养制剂。
7. 一种增加婴儿中的骨强度的方法，所述方法包括给孕妇施用包含至少一种益生元的营养制剂。
8. 权利要求7的方法，其还包括在所述婴儿分娩后和在所述婴儿的母乳喂养期间给所述女性施用所述营养制剂，其中所述营养制剂包含有效改善所述婴儿中的骨矿物质吸收的至少一种益生元的量。
9. 权利要求8的方法，其中所述营养制剂在分娩后和在所述婴儿的母乳喂养期间施用于所述女性。
10. 权利要求7的方法，其中所述益生元选自短链低聚果糖、长链低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、抗性淀粉及其组合。
11. 权利要求7的方法，其中所述女性施用约0.001 g/天 - 15 g/天的益生元。
12. 权利要求8的方法，其中所述方法还包括从断奶到青春期给所述婴儿施用包含至少一种益生元的营养制剂。
13. 权利要求8的方法，其中所述骨矿物质选自钙、镁和锌。
14. 一种促进婴儿中的骨形成的方法，所述方法包括：
给孕妇施用包含至少一种益生元的营养制剂；和
在所述婴儿分娩后和在所述婴儿的母乳喂养期间给所述女性施用所述营养制剂，其中所述营养制剂包含有效促进婴儿中的骨形成的所述至少一种益生元的量。
15. 权利要求14的方法，其中所述营养制剂在分娩后和在所述婴儿的母乳喂养期间施用于所述女性。
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