CN103553896A - 一种合成邻乙氧基苯甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成邻乙氧基苯甲酸的方法，该方法将水杨酸、丙酮、氢氧化钾加入反应瓶，室温搅拌滴加溴乙烷，升温回流9～15小时，减压回收丙酮，加入水及液碱，再升温回流2～4小时，冷却至室温，用冰酸酸调PH＝3～4，再冷却到1℃-15℃，抽滤分离，水洗，真空干燥得到邻乙氧基苯甲酸，其中水杨酸：氢氧化钾：溴乙烷：液碱这四种物质摩尔比为1：2.0～2.5：2.1～2.5：1。该方法工艺简单，操作方便，原材料成本低，收率高，质量好，便于工业化生产。

Description

一种合成邻乙氧基苯甲酸的方法
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，具体地说，是关于一种合成邻乙氧基苯甲酸的方法。
背景技术
邻乙氧基苯甲酸是合成治疗ED药物（万艾可）的一种重要的中间体，该中间体合成国内外相关报道较多，典型的有以下两种，一种用邻氯苯甲酸醚化，该方法原料成本高，且需高温高压操作难度大，不利于工业化生产，另一种方法先将水杨酸酯化后再经醚化再碱解得该产品，该方法合成成本高，反应条件不易控制，难以实现大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种合成邻乙氧基苯甲酸的方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种合成邻乙氧基苯甲酸的方法，将水杨酸、丙酮、氢氧化钾加入反应瓶，室温搅拌滴加溴乙烷，升温回流9～15小时，减压回收丙酮，加入水及液碱，再升温回流2～4小时，冷却至室温，用冰酸酸调PH＝3～4，再冷却到1℃-15℃，抽滤分离，水洗，真空干燥得到邻乙氧基苯甲酸，其中水杨酸：氢氧化钾：溴乙烷：液碱这四种物质摩尔比为1：2.0～2.5：2.1～2.5：1。
所述的，水杨酸：氢氧化钾：溴乙烷：液碱这四种物质摩尔比为1：2：2.1：1。
所述的，将水杨酸0.47mol，丙酮400ml加入反应瓶，加入氢氧化钾1.08mol，加完升温在回流状态下保温3小时，冷却至20℃，加1.08mol溴乙烷，溴乙烷加完毕，升温至回流，保持回流状态保温12小时，保温结束减压回收丙酮，丙酮回收结束，加入500ml水， 30%液碱0.47mol升温至90℃，并在此温度下保温3小时，保温结束冷却至30～35℃，在此温度下加冰醋酸，控制反应液滴加至PH＝3～4，此时有固体析出，进一步冷却到10℃，抽滤，水洗涤后真空干燥，得邻乙氧基苯甲酸。
本发明的反应方程式如下：
本发明优点在于：本发明采用水杨酸为原料，丙酮作溶剂，氢氧化钾作缚酸剂，溴乙烷作乙基化剂首先生成邻乙氧基苯甲酸乙酯，然后蒸除溶剂，再加入适量的氢氧化钠水溶液升温水解，得邻乙氧基苯甲酸盐水溶液，用冰醋酸酸化至PH＝3～4，分离后得邻乙氧基苯甲酸。该方法工艺简单，操作方便，原材料成本低，收率高，质量好，便于工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
将水杨酸50g(0.36mol)，丙酮500ml加入反应瓶，控温小于40℃加入研细的氢氧化钾固体（90%）42.6克（0.76mol），加完升温在回流状态下保温3小时，冷却至20℃，慢慢滴加86g（0.79mol）溴乙烷，溴乙烷滴加完毕，升温至回流，保持回流状态保温10小时，保温结束减压回收丙酮，丙酮回收结束，加入300ml水，50克30%液碱（即液态状的氢氧化钠）（0.38mol）升温至90℃，并在此温度下保温2小时，保温结束冷却至30～35℃，在此温度下缓慢滴加冰醋酸，控制反应液滴加至PH＝3～4，此时有大量固体析出，进一步冷却到14℃，抽滤，水洗涤后真空干燥，得邻乙氧基苯甲酸53.3g（0.32mol），收率89.10%，纯度99.33%（GC,条件仪器：GC-9790气相色谱；FID检测器；色谱柱型号：DM-5，30m 0.25mmID 0.25um，GC检测条件：检测器：FID载气：氮气；载气流量：0.10Mpa；柱温：230℃；进样温度：260℃ ；检测温度：270℃；样品浓度1.0g/10ml丙酮溶解；进样量：2ul）。
实施例2
将水杨酸65g(0.47mol)，丙酮400ml加入反应瓶，控温小于40℃加入研细的氢氧化钾固体（90%）67.3克（1.08mol），加完升温在回流状态下保温3小时，冷却至20℃，慢慢滴加117.8g（1.08mol）溴乙烷，溴乙烷滴加完毕，升温至回流，保持回流状态保温12小时，保温结束减压回收丙酮，丙酮回收结束，加入500ml水，62.7克30%液碱（即液态状的氢氧化钠）（0.47mol）升温至90℃，并在此温度下保温3小时，保温结束冷却至30～35℃，在此温度下缓慢滴加冰醋酸，控制反应液滴加至PH＝3～4，此时有大量固体析出，进一步冷却到10℃，抽滤，水洗涤后真空干燥，得邻乙氧基苯甲酸71.3g（0.43），收率91.24%，纯度99.41%（GC,条件仪器：GC-9790气相色谱；FID检测器；色谱柱型号：DM-5，30m 0.25mmID 0.25um，GC检测条件：检测器：FID载气：氮气；载气流量：0.10Mpa；柱温：230℃；进样温度：260℃ ；检测温度：270℃；样品浓度1.0g/10ml丙酮溶解；进样量：2ul）。
实施例3
将水杨酸100g(0.72mol)，丙酮900ml加入反应瓶，控温小于40℃加入研细的氢氧化钾固体（90%）112.2克（1.80mol），加完升温在回流状态下保温3小时，冷却至20℃，慢慢滴加196g（1.80mol）溴乙烷，溴乙烷滴加完毕，升温至回流，保持回流状态保温15小时，保温结束减压回收丙酮，丙酮回收结束，加入600ml水，96克30%液碱（即液态状的氢氧化钠）（0.72mol）升温至90℃，并在此温度下保温4小时，保温结束冷却至30～35℃，在此温度下缓慢滴加冰醋酸，控制反应液滴加至PH＝3～4，此时有大量固体析出，进一步冷却到1℃，抽滤，水洗涤后真空干燥，得邻乙氧基苯甲酸103.3g(0.62mol)，收率86.32%，纯度99.51%（GC归一法,条件仪器：GC-9790气相色谱；FID检测器；色谱柱型号：DM-5，30m 0.25mmID 0.25um，GC检测条件：检测器：FID载气：氮气；载气流量：0.10Mpa；柱温：230℃；进样温度：260℃ ；检测温度：270℃；样品浓度1.0g/10ml丙酮溶解；进样量：2ul）。
实施例4
将水杨酸65g(0.47mol)，丙酮500ml加入反应瓶，控温小于40℃加入研细的氢氧化钾固体（90%）52.7克（0.94mol），加完升温在回流状态下保温3小时，冷却至20℃，慢慢滴加107g（0.99mol）溴乙烷，溴乙烷滴加完毕，升温至回流，保持回流状态保温10小时，保温结束减压回收丙酮，丙酮回收结束，加入300ml水，62.7克30%液碱（即液态状的氢氧化钠）（0.47mol）升温至90℃，并在此温度下保温2小时，保温结束冷却至30～35℃，在此温度下缓慢滴加冰醋酸，控制反应液滴加至PH＝3～4，此时有大量固体析出，进一步冷却到14℃，抽滤，水洗涤后真空干燥，得邻乙氧基苯甲酸53.3g（0.32mol），收率89.10%，纯度99.33%（GC,条件仪器：GC-9790气相色谱；FID检测器；色谱柱型号：DM-5，30m 0.25mmID 0.25um，GC检测条件：检测器：FID载气：氮气；载气流量：0.10Mpa；柱温：230℃；进样温度：260℃ ；检测温度：270℃；样品浓度1.0g/10ml丙酮溶解；进样量：2ul）。
实施例5
将水杨酸50g(0.36mol)，丙酮400ml加入反应瓶，控温小于40℃加入研细的氢氧化钾固体（90%）50.5克（0.9mol），加完升温在回流状态下保温3小时，冷却至20℃，慢慢滴加98g（0.9mol）溴乙烷，溴乙烷滴加完毕，升温至回流，保持回流状态保温12小时，保温结束减压回收丙酮，丙酮回收结束，加入500ml水，71.8克30%液碱（即液态状的氢氧化钠）（0.54mol）升温至90℃，并在此温度下保温3小时，保温结束冷却至30～35℃，在此温度下缓慢滴加冰醋酸，控制反应液滴加至PH＝3～4，此时有大量固体析出，进一步冷却到10℃，抽滤，水洗涤后真空干燥，得邻乙氧基苯甲酸71.3g（0.43），收率91.24%，纯度99.41%（GC,条件仪器：GC-9790气相色谱；FID检测器；色谱柱型号：DM-5，30m 0.25mmID 0.25um，GC检测条件：检测器：FID载气：氮气；载气流量：0.10Mpa；柱温：230℃；进样温度：260℃ ；检测温度：270℃；样品浓度1.0g/10ml丙酮溶解；进样量：2ul）。
实施例6
将水杨酸100g(0.72mol)，丙酮900ml加入反应瓶，控温小于40℃加入研细的氢氧化钾固体（90%）95.4克（1.70mol），加完升温在回流状态下保温3小时，冷却至20℃，慢慢滴加185.1g（1.70mol）溴乙烷，溴乙烷滴加完毕，升温至回流，保持回流状态保温15小时，保温结束减压回收丙酮，丙酮回收结束，加入600ml水，141.5克30%液碱（即液态状的氢氧化钠）（0.94mol）升温至90℃，并在此温度下保温4小时，保温结束冷却至30～35℃，在此温度下缓慢滴加冰醋酸，控制反应液滴加至PH＝3～4，此时有大量固体析出，进一步冷却到1℃，抽滤，水洗涤后真空干燥，得邻乙氧基苯甲酸 103.3g (0.62mol)，收率86.32%，纯度99.51%（GC归一法,条件仪器：GC-9790气相色谱；FID检测器；色谱柱型号：DM-5，30m 0.25mmID 0.25um，GC检测条件：检测器：FID载气：氮气；载气流量：0.10Mpa；柱温：230℃；进样温度：260℃ ；检测温度：270℃；样品浓度1.0g/10ml丙酮溶解；进样量：2ul）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种合成邻乙氧基苯甲酸的方法，其特征在于，将水杨酸、丙酮、氢氧化钾加入反应瓶，室温搅拌滴加溴乙烷，升温回流9～15小时，减压回收丙酮，加入水及液碱，再升温回流2～4小时，冷却至室温，用冰酸酸调PH＝3～4，再冷却到1℃-15℃，抽滤分离，水洗，真空干燥得到邻乙氧基苯甲酸，其中水杨酸：氢氧化钾：溴乙烷：液碱这四种物质摩尔比为1：2.0～2.5：2.1～2.5：1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，水杨酸：氢氧化钾：溴乙烷：液碱这四种物质摩尔比为1：2：2.1：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将水杨酸0.47mol，丙酮400ml加入反应瓶，加入氢氧化钾1.08mol，加完升温在回流状态下保温3小时，冷却至20℃，加1.08mol溴乙烷，溴乙烷加完毕，升温至回流，保持回流状态保温12小时，保温结束减压回收丙酮，丙酮回收结束，加入500ml水， 30%液碱0.47mol升温至90℃，并在此温度下保温3小时，保温结束冷却至30～35℃，在此温度下加冰醋酸，控制反应液滴加至PH＝3～4，此时有固体析出，进一步冷却到10℃，抽滤，水洗涤后真空干燥，得邻乙氧基苯甲酸。
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