CN103536547A - 注射用罗红霉素组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用罗红霉素组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：罗红霉素3.19～3.95份，壳聚糖纳米粒1.59～1.98份，注射用水94.07～95.24份。本发明的优点是：1）按1:0.5（罗红霉素：壳聚糖纳米粒）比例组成的组合物不仅能提高罗红霉素在水中的溶解度而且可缩短其溶解时间，有利于临床应用。2）此组合物可显著增强罗红霉素的抗菌效果，在临床上可减少罗红霉素用量，降低罗红霉素不良反应，通过体外实验证明含壳聚糖纳米粒的75mg罗红霉素与不含壳聚糖纳米粒的150mg罗红霉素抗菌效力等同。3）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

Description

注射用罗红霉素组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用罗红霉素组合物冻干粉针。 

背景技术：

罗红霉素化学名称为9-[O-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]肟]红霉素。 

本品为白色或类白色的粉末或结晶或疏松块状物，易溶于水、乙醇、丙酮，在甲醇中溶解，在乙腈中略溶等。罗红霉素是新一代大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等，抗菌谱与红霉素相近，对金黄色葡萄球菌（MRsA除外）、链球菌（包括肺炎链球菌和A、B、C型链球菌，但G型和肠球菌除外）、棒状杆菌、李司忒菌、卡他摩拉菌（卡他球菌）、军团菌等高度敏感或较敏感。对口腔拟杆菌、产黑拟杆菌、消化球菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等厌氧菌以及脑炎弓形体、衣原体、梅毒螺旋体等也有较好的抗菌作用。本品常见不良反应为：恶心、腹痛、腹泻等胃肠道症状，另可有皮疹等过敏反应，可见胃肠道反应、皮疹、ALT、AST升高。 

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面。壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，特别值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，这些氨基通过结合负电子来抑制细菌。壳聚糖呈弱碱性，有很强的亲水性，可与盐酸和醋酸等无机或有机酸合成盐。壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。 

壳聚糖纳米粒是一种粒径小于100nm的微粒，作为一种药物载体具有缓释和靶向作用且具有广谱抗菌性，对多种细菌的生长都有一定的抑制作用，但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。 

发明内容：

本发明的一个目的是提供一种注射用罗红霉素冻干粉组合物，该组合物主药为：罗红霉素，壳聚糖纳米粒。 

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 

本发明提供罗红霉素组合物，该组合物的处方由罗红霉素、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为罗红霉素的骨架剂、增溶剂、增效剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定的抗菌活性，与罗红霉素组合后起到协同抗菌作用）。 

一种注射用罗红霉素组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分： 

罗红霉素      3.19～3.95份 

壳聚糖纳米粒  1.59～1.98份 

注射用水      94.07～95.24份 

本发明提供一种注射用罗红霉素组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 

（一）壳聚糖纳米粒的制备： 

将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 

称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)； 

用1%NaOH调节pH=5.0； 

搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； 

将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv； 

（二）注射用罗红霉素组合物冻干粉针的制备： 

（1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解； 

（2）再加入处方量的罗红霉素并搅拌溶解至澄清； 

（3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按罗红霉素计每瓶75mg计算装量； 

（4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

本发明的有益效果为： 

本发明提供一种罗红霉素与壳聚糖纳米粒按1:0.5比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为抗菌药物用于临床。经发明人多次实验验证该组合物具有如下优点：1）按1:0.5（罗红霉素：壳聚糖纳米粒）比例组成的组合物不仅能提高罗红霉素在水中的溶解度而且可缩短其溶解时间，有利于临床应用。2）此组合物可显著增强罗红霉素的抗菌效果，在临床上可减少罗红霉素用量，降低罗红霉素不良反应，通过体外实验证明含壳聚糖纳米粒的75mg罗红霉素与不含壳聚糖纳米粒的150mg罗红霉素抗菌效力等同。3）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。 

附图说明：

图1为样品溶解度测定示意图。 

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。 

实施例一、注射用罗红霉素组合物冻干粉针的制备，以1000支计。 

 1.处方： 

罗红霉素      75g 

壳聚糖纳米粒   37.5g 

注射用水       2000ml 

2.制备工艺： 

称取37.5g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入75g的罗红霉素并搅拌溶解至澄清。 

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按罗红霉素计每瓶75mg计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

实施例二、注射用罗红霉素组合物冻干粉针的制备，以1000支计。 

1.处方： 

罗红霉素       75g 

壳聚糖纳米粒   45g 

注射用水       2000ml 

2.制备工艺： 

称取45g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入75g的罗红霉素并搅拌溶解至澄清。 

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按罗红霉素计每瓶75mg计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

实施例三、注射用罗红霉素组合物冻干粉针的制备，以1000支计。 

 1.处方： 

罗红霉素       75g 

壳聚糖纳米粒   30g 

注射用水       2000ml 

2.制备工艺： 

称取30g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入75g的罗红霉素并搅拌溶解至澄清。 

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按罗红霉素计每瓶75mg计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

实验资料 

一：抑菌性实验 

1.实验方法: 

纸片法为扩散法中的一种（可用塑料泡沫或牛津杯替代纸片），是微生物实验中灵敏度较高、广泛采用的一种方法。应用抗生素白纸片接种在有细菌的培养基内的扩散作用，有效药物可致纸片周围出现一圈不长菌的区域，称抑菌圈。抑菌圈越大，表示药物抑菌作用越强，即此菌对该药敏感度越高。纸片法可参考以下标准记录结果：抑菌圈<10mm，表示不敏感；10mm表示轻度敏感；11mm～15mm，表示中度敏感；16mm～20mm，表示高度敏感。 

2.实验步骤： 

a.用灭菌小棉签蘸取已配制好的金黄色葡萄球菌液（浓度为108cfu/ml），以刚浸湿整个棉签为度，轻轻地从4个不同方向平行交叉划线，使菌液均匀涂布于整个琼脂平板表面。 

b.分别配制150mg/ml的罗红霉素、150mg/ml壳聚糖纳米粒、75mg/ml（罗红霉素浓度）实施例一的组合物三组溶液，各取2ml于试管中（另加一组空白对照），并标记。用无菌小镊子取圆形滤纸8张，每两张浸于同一种药液中， 浸透后取出，沥去过多的药液。将2片含一种药液的滤纸分别放在已接种细菌的琼脂平板表面的不同区域。为了位置间隔准确，事先在皿底用标记笔做上记号。 

c.将培养皿放入孵箱内于37℃孵育24h，观察纸片周围有无抑菌圈，将结果记录于表中。测量抑菌圈的直径，比较各药的抗菌效力。 

2.实验结果： 

表一 

通过体外实验证明含壳聚糖纳米粒的75mg罗红霉素与不含壳聚糖纳米粒的150mg罗红霉素抗菌效力等同，该组合物在抑制菌落的形成过程中具有良好的协同作用，值得临床推广应用。 

二：溶解性实验 

样品分类（75mg为例）： 

样品1：实施例1制备的产品 

样品2：注射用罗红霉素（A厂X批） 

样品3：注射用罗红霉素（A厂Y批） 

a、溶解度测定： 

方法：在20℃时，分别将1ml、3ml、5ml、7ml、9ml及11ml纯化水注入样品中，震摇30秒，然后过滤，干燥，称重，计算其溶解百分比，结果如图1所示： 

由图1可知，样品1的溶解性最好，在5ml时已经全部溶解，样品2、样品3的溶解性比样品1差；结果可以表明，本发明的一种注射用罗红霉素组合物冻干粉比不加壳聚糖纳米粒的注射用罗红霉素的溶解性更好。 

b、溶解时间测定： 

方法：分别取三种样品各10支，倒入到100ml烧杯中，取50ml注射用水加入到烧杯中，利用磁力搅拌器搅拌，待不溶微粒完全溶解时记录溶解时间，结果如下： 

样品	完全溶解时间（均值）
		1	22s
2	39s
		3	41s

由上表可知，样品1的完全溶解时间比样品2和样品3的溶解时间明显要短，结果可以表明，本发明提供的组合物可以缩短罗红霉素在水中的溶解时间，有利于临床使用。 

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。 

Claims (2)

1.一种注射用罗红霉素组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

罗红霉素      3.19～3.95份

壳聚糖纳米粒  1.59～1.98份

注射用水      94.07～95.24份。

2.一种权利要求1所述注射用罗红霉素组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

（1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

（2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

（3）用1%NaOH调节pH=5.0；

（4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

（5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用罗红霉素组合物冻干粉针的制备：

（1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

（2）再加入处方量的罗红霉素并搅拌溶解至澄清；

（3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按罗红霉素计每瓶75mg计算装量；

（4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

Images