CN103524482A - 一种茴三硫的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种茴三硫的制备方法，属于医药化工技术领域。包括以下步骤：（1）将对丙烯基茴香醚和硫磺粉加入到N,N-二甲基甲酰胺中145-150℃进行反应，反应完成后，减压浓缩回收N,N-二甲基甲酰胺；（2）在残留物中加入预计粗品4.8-5.3倍重量的二甲苯和0.20-0.24倍重量的活性炭，升温至95-110℃进行脱色，脱色完成后经过滤、结晶和离心得茴三硫粗品；（3）对粗品进行与步骤（2）同样的脱色过程，脱色完成后经过滤、结晶、离心、水洗、醇洗和干燥得到茴三硫精品。本发明提供的茴三硫的制备方法，反应条件更加温和，对设备要求更低；在对茴三硫的后续处理中，纯化过程简单且得到的茴三硫的纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种茴三硫的制备方法。
背景技术
茴三硫，中文名5-(对甲氧基苯基)-1,2-二硫环戊-4-烯-3-硫酮，具有如通式1所示的结构，1947年由德国的Battcher和Luttringhaus首先合成，1950年法国科学家Halpem和Gaudin证实了茴三硫有保肝和利胆的作用，是一种肝细胞赋活真性利胆剂，适用于胆囊炎、胆结石、胆道运动障碍以及急、慢性肝炎时作利胆剂。还能使胆囊造影效果增强。最新研究表明，茴三硫还极有可能成为治疗肺癌的有效药物，美国国家卫生研究院等都对其相关的临床试验给予了高度关注。
通式1
有关茴三硫的合成方法，现有文献报道了如下几种路线：
1、以对甲氧基苯丙酮为原料与五氧化二磷在210-220℃下进行环合。该路线要使用到强氧化剂五氧化二磷，而且反应温度较高，不利于工业化生产。
2、专利（PCT Int.Appl.，2006066894）报道，以茴香脑为原料，和硫磺粉加热至200℃反应6小时，过滤，乙醚洗涤得茴三硫粗品，经乙酸乙酯重结晶得茴三硫成品。该方法亦存在反应温度过高，反应时间长，对设备要求严格，后处理要用到极易燃烧的乙醚等缺点。
3、中国专利CN101463030A报道，以对甲氧基苯乙酮和碳酸二乙酯为原料，在碱性条件下制得对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，再与五氧化二磷、硫磺粉、六甲基二硅氧烷混合回流反应，用碳酸钾中和处理，制得产物茴三硫。该方法要分两步反应，每步反应都要进行复杂的后处理，使用到的原料多，生产上不易控制。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种茴三硫的制备方法，该方法反应步骤简单，后处理简便，得到的产品纯度高，易于工业化生产。所述方案如下：
本发明实施例提供了一种茴三硫的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将原料对丙烯基茴香醚和硫磺粉加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在145-150℃进行反应合成茴三硫，反应完成后，减压浓缩回收N,N-二甲基甲酰胺。
（2）在步骤（1）浓缩后的残留物中加入预计粗品4.8-5.3倍重量的二甲苯和预计粗品0.20-0.24倍重量的活性炭，升温至95-110℃对步骤（1）得到的反应产物进行脱色，脱色完成后经过滤、结晶和离心得茴三硫粗品。
（3）在步骤（2）得到的茴三硫粗品中加入4.8-5.3倍粗品重量的二甲苯和0.20-0.24倍粗品重量的活性炭，升温至95-110℃对粗品进行脱色，脱色完成后经过滤、结晶、离心、水洗、醇洗和干燥得到茴三硫精品。
其中，步骤（1）和步骤（2）的脱色过程可以在同一个反应釜中进行，过程连续、简单；步骤（3）为了提高脱色效果，其脱色过程可以在脱色釜中进行。步骤（2）的脱色过程与步骤（3）的脱色过程基本一致，不同之处在于，步骤（3）的脱色过程使用的活性炭的量可以少于步骤（3）的脱色过程使用的活性炭的量。
其中，在步骤（1）中，对丙烯基茴香醚和硫磺粉的摩尔比为1:4-4.5。
其中，在步骤（1）中，N,N-二甲基甲酰胺的体积与原料对丙烯基茴香醚和硫磺粉的质量的比值为（1-5）L/kg。优选地，N,N-二甲基甲酰胺的体积与原料对丙烯基茴香醚和硫磺粉的总质量的比值为（2.4-3.0）L/kg。
其中，在步骤（1）中，对丙烯基茴香醚和硫磺粉反应合成茴三硫的反应时间为1-3小时。
其中，在步骤（1）中，减压浓缩的温度为90-100℃，减压浓缩的压强使用常见减压浓缩的压强即可。
其中，在步骤（2）的脱色过程中，脱色时间为0.5-1小时。
其中，在步骤（2）的结晶过程中，结晶温度为0-5℃，结晶时间为1-3小时。
其中，在步骤（3）的脱色过程中，脱色时间为0.5-1小时。
其中，在步骤（3）的结晶过程中，结晶温度为0-5℃，结晶时间为1-3小时。
其中，在步骤（3）的醇洗过程中，使用乙醇进行醇洗，乙醇的使用量为茴三硫粗品质量的1.4-1.6倍。
进一步地，本发明实施例提供的茴三硫的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将原料对丙烯基茴香醚和硫磺粉加入到N,N-二甲基甲酰胺中，145-150℃条件下反应1-3小时，反应完成后降温至90-100℃减压浓缩回收N,N-二甲基甲酰胺。
其中，对丙烯基茴香醚和硫磺粉的摩尔比为1:4-4.5，N,N-二甲基甲酰胺的体积与原料对丙烯基茴香醚和硫磺粉的总质量的比值为（2.4-3.0）L/kg。
（2）在步骤（1）浓缩后的残留物中加入预计粗品4.8-5.3倍（优选为5倍）重量的二甲苯和预计粗品0.22-0.24倍（优选为0.24倍）重量的活性炭，升温至95-110℃脱色0.5-1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃（优选0℃）结晶，结晶1-3小时后离心得茴三硫粗品。
（3）在步骤（2）得到的茴三硫粗品中加入粗品4.8-5.3倍（优选为5倍）重量的二甲苯和粗品0.20-0.22倍（优选为0.20倍）重量的活性炭，升温至95-110℃脱色0.5-1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃（优选0℃）结晶，结晶1-3小时后离心，再依次经用适量纯化水洗、乙醇洗和干燥过程得到茴三硫精品，乙醇的使用量为茴三硫粗品质量的1.4-1.6倍（优选为1.5倍），茴三硫精品的收率在25%-30%之间，纯度大于99%。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：
本发明提供的茴三硫的制备方法，通过使用N,N-二甲基甲酰胺溶剂将反应温度和反应时间分别降到150℃以下和3小时以下，反应条件更加温和，对设备要求更低，降低了生产成本。同时，在对茴三硫的后续处理中，通过两次脱色反应即可实现了茴三硫的纯化，纯化过程简单、不需要引入乙醚等易燃物质，易于工业化生产。同时，本发明提供的制备方法得到的茴三硫的纯度高，具有更高的经济效益。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实例1：
在500L反应釜中加入200L DMF（N,N-二甲基甲酰胺），40Kg茴香脑，34.5Kg硫磺粉，升温，当温度升到145℃时，保温反应3小时。降温至90℃，减压浓缩回收DMF，回收完毕，加入127Kg二甲苯，6Kg活性炭，升温至100℃，保温1分钟。趁热压滤至粗品结晶釜，先用自来水降温，降至25℃左右时，用冰盐水降温至5℃以下，并在0-5℃之间结晶1小时，离心，得茴三硫粗品湿重25.2Kg。
将25.2Kg茴三硫湿粗品投入到脱色釜中，加入126Kg二甲苯和5Kg活性炭，升温至110℃，保温30分钟，趁热压滤至精品结晶釜中，先用自来水降温，降至25℃左右时，用冰盐水降温至5℃以下，并在0-5℃之间结晶1小时，离心，用适量纯化水淋洗，再用38Kg乙醇淋洗，得茴三硫湿精品21.5Kg。烘干，得茴三硫干燥品17.1Kg。收率26.4%，纯度99.5%。
实例2：
在500L反应釜中加入200L DMF，40Kg茴香脑，38Kg硫磺粉，升温，当温度升到150℃时，保温反应1小时。降温至95℃，减压浓缩回收DMF，回收完毕，加入127Kg二甲苯，6Kg活性炭，升温至105℃，保温45分钟。趁热压滤至粗品结晶釜，先用自来水降温，降至25℃左右时，用冰盐水降温至5℃以下，并在0-5℃之间结晶1小时，离心，得茴三硫粗品湿重25Kg。
将25Kg茴三硫湿粗品投入到脱色釜中，加入125Kg二甲苯和5Kg活性炭，升温至100℃，保温60分钟，趁热压滤至精品结晶釜中，先用自来水降温，降至25℃左右时，用冰盐水降温至5℃以下，并在0-5℃之间结晶3小时，离心，用适量纯化水淋洗，再用38Kg乙醇淋洗，得茴三硫湿精品20Kg。烘干，得茴三硫干燥品16.6Kg。收率25.9%，纯度99.3%。
实例3：
在500L反应釜中加入200L DMF，40Kg茴香脑，36Kg硫磺粉，升温，当温度升到145℃时，保温反应1.5小时。降温至90℃，减压浓缩回收DMF，DMF回收完毕，加入127Kg二甲苯，6Kg活性炭，升温至110℃，保温30分钟。趁热压滤至粗品结晶釜，先用自来水降温，降至25℃左右时，用冰盐水降温至5℃以下，并在0-5℃之间结晶1小时，离心，得茴三硫粗品湿重25.5Kg。
将25.5Kg茴三硫湿粗品投入到脱色釜中，加入126Kg二甲苯和5Kg活性炭，升温至105℃，保温45分钟，趁热压滤至精品结晶釜中，先用自来水降温，降至25℃左右时，用冰盐水降温至5℃以下，并在0-5℃之间结晶1小时，离心，用适量纯化水淋洗，再用38Kg乙醇淋洗，得茴三硫湿精品21Kg。烘干，得茴三硫干燥品17.3Kg。收率26.7%，纯度99.8%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种茴三硫的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）将原料对丙烯基茴香醚和硫磺粉加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在145-150℃进行反应，反应完成后，减压浓缩回收N,N-二甲基甲酰胺；
（2）在浓缩后的残留物中加入预计粗品4.8-5.3倍重量的二甲苯和0.20-0.24倍重量的活性炭，升温至95-110℃进行脱色，脱色完成后经过滤、结晶和离心得茴三硫粗品；
（3）在所述茴三硫粗品中加入4.8-5.3倍重量的二甲苯和0.20-0.24倍重量的活性炭，升温至95-110℃进行脱色，脱色完成后经过滤、结晶、离心、水洗、醇洗和干燥得到茴三硫精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述对丙烯基茴香醚和硫磺粉的摩尔比为1:4-4.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述N,N-二甲基甲酰胺的体积与原料对丙烯基茴香醚和硫磺粉的质量的比值为（1-5）L/kg。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述N,N-二甲基甲酰胺的体积与原料对丙烯基茴香醚和硫磺粉的质量的比值为（2.4-3.0）L/kg。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应时间为1-3小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，减压浓缩的温度为90-100℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）和步骤（3）中，脱色时间为0.5-1小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）和步骤（3）中，结晶温度为0-5℃，结晶时间为1-3小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（3）的醇洗过程中，乙醇的使用量为所述茴三硫粗品质量的1.4-1.6倍。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）将原料对丙烯基茴香醚和硫磺粉加入到N,N-二甲基甲酰胺中，145-150℃条件下反应1-3小时，反应完成后降温至90-100℃减压浓缩回收N,N-二甲基甲酰胺，所述对丙烯基茴香醚和硫磺粉的摩尔比为1:4-4.5，所述N,N-二甲基甲酰胺的体积与原料对丙烯基茴香醚和硫磺粉的质量的比值为（2.4-3.0）L/kg；
（2）在浓缩后的残留物中加入预计粗品4.8-5.3倍重量的二甲苯和0.22-0.24倍重量的活性炭，升温至95-110℃脱色0.5-1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃结晶，结晶1-3小时后离心得茴三硫粗品；
（3）在所述茴三硫粗品中加入4.8-5.3倍重量的二甲苯和0.20-0.22倍重量的活性炭，升温至95-110℃脱色0.5-1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃结晶，结晶1-3小时后离心，再依次水洗、乙醇洗和干燥得到茴三硫精品，乙醇的使用量为所述茴三硫粗品质量的1.4-1.6倍。
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