CN103520122A - 一种注射用布美他尼冻干粉针制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用布美他尼冻干粉针制剂及其制备方法，称取10ml体积比为1:4-2:3的甘油和注射用水，搅拌得潜溶剂；称取0.5g的布美他尼溶解在潜溶剂中，过滤至澄明，得溶液A；称取200g的甘露醇，加入占总量80%的注射用水，搅拌过滤至澄明，得溶液B；将溶液A和溶液B混匀，再加剩余的注射用水至总量为2000ml，除菌过滤后按2.0ml/支的剂量分别灌装入一千支10ml的管制瓶中；将管制瓶在-45℃下保温4小时；抽真空至真空度不大于20pa时，以2℃/小时的升温速率将板层温度升至-5℃，并保温18小时；以7℃/小时的升温速率将板层温度升至30℃并保温2小时；即得注射用布美他尼冻干粉针制剂。本发明有效保证了产品的稳定性，降低杂质含量，产品的复溶性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种冻干制剂，特别是涉及一种布美他尼冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术
布美他尼属利尿药，用于水肿性疾病、高血压、预防急性肾功能衰竭、高钾血症及高钙血症、稀释性低钠血症、抗利尿激素分泌过多症、急性药物毒物中毒等的治疗，对某些呋塞米无效的病例仍可能有效。
布美他尼目前有片剂、注射液等剂型。与水针相比，粉针采用冷冻干燥生产工艺，药物在密闭容器中，真空下低温干燥，使药物不易氧化、避免了因高热而分解；经冷冻干燥制成的冻干粉针制剂，成品含水量低，有利于长期贮存。
由于布美他尼在水中不溶，为了让它在水中可溶，现有工艺技术中通常是使用碱性溶液溶解布美他尼粉末，然后再加入酸性溶液调节PH值使溶液回到中性，但在碱性溶液中布美他尼的稳定性会降低，溶解过程导致杂质增加，并且配制过程又需加酸性溶液回调，工艺复杂，存在质量不可控的缺陷。因此要制得良好的注射用布美他尼，需要同时解决溶解性和稳定性两个问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术所存在的不足之处，提供一种质量可控、溶解性与稳定性好的注射用布美他尼冻干粉针制剂。
本发明的另一目的在于提供一种注射用布美他尼冻干粉针制剂的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案是：一种注射用布美他尼冻干粉针制剂，每一千瓶粉针制剂由总量为2000ml的以下原料组分制成：0.5g的布美他尼、10ml的潜溶剂、200g的甘露醇、余量的注射用水，其中潜溶剂由体积比为1：4-2:3的甘油和注射用水组成。
本发明的另一技术解决方案是：一种注射用布美他尼冻干粉针制剂的制备方法，包括如下步骤：（1）、称取10ml体积比为1:4-2:3的甘油和注射用水，搅拌，得潜溶剂；（2）、称取0.5g的布美他尼，加入到步骤（1）所制备的潜溶剂中，避光搅拌，至布美他尼溶解完全，加入占潜溶剂体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液A，备用；（3）、称取200g的甘露醇，加入占总量80%的注射用水，搅拌使溶解，加入占混合溶液体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液B备用；（4）、将溶液A和溶液B混匀，再加剩余的注射用水至总量为2000ml，溶液过滤至澄明，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用；（5）、将步骤（4）中所得滤液按2.0ml/支的剂量分别灌装入一千支10ml的管制瓶中；将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层上，在-45℃下保温4小时；开启真空泵抽真空，当真空度不大于20pa时，以2℃/小时的升温速率将板层温度升至-5℃，并保温18小时；当管制瓶内温度达到-5℃时，以7℃/小时的升温速率将板层温度升至30℃并保温2小时；当管制瓶内温度达到30℃时结束冻干；外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装即得注射用布美他尼冻干粉针制剂。
本发明将甘油与水以适当比例混合形成潜溶剂，用来溶解布美他尼，并采用冷冻干燥法生产粉针制剂，具有以下优点：
（1）显著增加布美他尼在混合溶剂中的溶解度，并且减少了溶剂使用量，有效、简易的解决了布美他尼不溶于水的问题。
（2）毋须加入酸碱调节剂或表面活性剂等辅料，使得冷冻干燥后样品的pH值接近原料的pH值，保证了本品的稳定性且降低产品杂质含量。
（3）冷冻干燥处理后，助溶剂甘油还留在冻干粉针制剂中，产品的复溶性好，只需要在较短的时间内即可复溶完全，有利于临床使用。
具体实施方式
实施例1
制备一千瓶总量为2000ml的注射用布美他尼冻干粉针制剂：
1、量取2ml甘油加入到8ml注射用水中，搅拌，得潜溶剂；
2、称取0.5g布美他尼，加入到潜溶剂中，避光搅拌，使布美他尼溶解完全，加入质量为潜溶剂体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液A，备用；
3、取200g的甘露醇，加入占总量约80%的注射用水，搅拌使溶解，加入质量为混合溶液体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液B备用；
4、将溶液A和溶液B混匀，再加剩余注射用水至总量2000ml，溶液过滤至澄明，检查布美他尼含量，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用；
5、冷冻干燥，将步骤4中的布美他尼混合溶液按2.0ml/支的剂量灌装入1000瓶管制瓶中；将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层（已预冻至-45℃）上，在-45℃保温4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，抽真空至不大于20Pa，以每小时2℃的速率升高板层温度至-5℃，并于此温度保温18小时；当管制瓶温度达到-5℃时，以每小时7℃的速率升高板层温度至30℃并保温2小时；当管制瓶内温度达到30℃后结束冻干；
6、外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装。
布美他尼含量的检测方法：精密称取步骤4中的滤液，适量加磷酸盐缓冲液（pH7.4）溶解，并定量稀释制成每1ml中约含布美他尼50μg的溶液，照分光光度法（中国药典2010年二部附录ⅣA），在328nm的波长处测定吸收度，按Ｃ17Ｈ20N2Ｏ5S的吸收系数（E1cm 1%）为98.5计算，即得。
仪器设备型号：日本岛津UV-2450型紫外分光光度计。
实施例2：
制备一千瓶总量为2000ml的注射用布美他尼冻干粉针制剂：
1、量取3ml甘油加入到7ml注射用水中，搅拌，得潜溶剂；
2、称取0.5g布美他尼，加入到潜溶剂中，避光搅拌，使布美他尼溶解完全，加入质量为潜溶剂体积用量0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液A，备用；
3、取200g的甘露醇，加入占总量约80%的注射用水，搅拌使溶解，加入质量为潜溶剂体积用量0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液B备用；
4、将溶液A和溶液B混匀，再加剩余注射用水至总量2000ml，溶液过滤至澄明，检查布美他尼含量，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用；
5、冷冻干燥，将步骤4中的布美他尼混合溶液按2.0ml/支的剂量灌装入1000瓶管制瓶中；将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层（已预冻至-45℃）上，在-45℃保温4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，抽真空至不大于20Pa，以每小时2℃的速率升高板层温度至-5℃，并于此温度保温18小时；当管制瓶温度达到-5℃时，以每小时7℃的速率升高板层温度至30℃并保温2小时；当管制瓶内温度达到30℃后结束冻干；
6、外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装。
布美他尼含量的检测方法：精密称取步骤4中的滤液，适量加磷酸盐缓冲液（pH7.4）溶解，并定量稀释制成每1ml中约含布美他尼50μg的溶液，照分光光度法（中国药典2010年二部附录ⅣA），在328nm的波长处测定吸收度，按Ｃ17Ｈ20N2Ｏ5S的吸收系数（E1cm 1%）为98.5计算，即得。
仪器设备型号：日本岛津UV-2450型紫外分光光度计。
实施例3
制备一千瓶总量为2000ml的注射用布美他尼冻干粉针制剂：
1、量取4ml甘油加入到6ml注射用水中，搅拌，得潜溶剂；
2、称取0.5g布美他尼，加入到潜溶剂中，避光搅拌，使布美他尼溶解完全，加入质量为潜溶剂体积用量0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液A，备用；
3、取200g的甘露醇，加入占总量约80%的注射用水，搅拌使溶解，加入质量为潜溶剂体积用量0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液B备用；
4、将溶液A和溶液B混匀，再加剩余注射用水至总量2000ml，溶液过滤至澄明，检查布美他尼含量，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用；
5、冷冻干燥，将步骤4中的布美他尼混合溶液按2.0ml/支的剂量灌装入1000瓶管制瓶中；将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层（已预冻至-45℃）上，在-45℃保温4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，抽真空至不大于20Pa，以每小时2℃的速率升高板层温度至-5℃，并于此温度保温18小时；当管制瓶温度达到-5℃时，以每小时7℃的速率升高板层温度至30℃并保温2小时；当管制瓶内温度达到30℃后结束冻干；
6、外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装。
布美他尼含量的检测方法：精密称取步骤4中的滤液，适量加磷酸盐缓冲液（pH7.4）溶解，并定量稀释制成每1ml中约含布美他尼50μg的溶液，照分光光度法（中国药典2010年二部附录ⅣA），在328nm的波长处测定吸收度，按Ｃ17Ｈ20N2Ｏ5S的吸收系数（E1cm 1%）为98.5计算，即得。
仪器设备型号：日本岛津UV-2450型紫外分光光度计。
以下通过实验进一步说明本发明的有益效果：
对照例：按照现有技术方法制备制备一千瓶总量为2000ml的注射用布美他尼冻干粉针制剂：
1、称取5g布美他尼，先用0.1M氢氧化钠溶液适量（约300ml）溶解大部分的布美他尼后，再加入总配制量约15%的注射用水，避光搅拌，使主药溶解完全，加0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液1备用；
2、取200g的甘露醇，加入占总量约60%的注射用水，搅拌使溶，加入1%醋酸溶液适量（约120ml），继续加注射用水至总量的80%，加0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液2备用；
3、混匀以上溶液1和溶液2，再加注射用水至总量2000ml，溶液过滤至澄明，检查布美他尼含量及pH值，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用。
4、将滤液按2.0ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层（已预冻至-45℃）上，在-45℃保温4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，抽真空至不大于20Pa，以每小时2℃的速率升高板层温度至-5℃，并于此温度保温18小时。当管制瓶内温度达到-5℃时，以每小时7℃的速率升高板层温度至30℃并保温2小时。当管制瓶内温度达到30℃后结束冻干；
5、外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装。
布美他尼含量的检测方法：精密称取步骤3中的滤液，适量加磷酸盐缓冲液（pH7.4）溶解，并定量稀释制成每1ml中约含布美他尼50μg的溶液，照分光光度法（中国药典2010年二部附录ⅣA），在328nm的波长处测定吸收度，按Ｃ17Ｈ20N2Ｏ5S的吸收系数（E1cm 1%）为98.5计算，即得。
仪器设备型号：日本岛津UV-2450型紫外分光光度计。
实验一、潜溶剂处方的筛选
布美他尼选用宁波大红鹰药业股份有限公司生产的原料制剂。
（1）布美他尼溶液的制备方法
分别将甘油与注射用水按表1的比例混合配制潜溶剂，量取各比例的潜溶剂50ml，于25℃条件下边搅拌边加入布美他尼，直至搅拌无法溶解；
混合溶液经0.22um的微孔滤膜过滤后得滤液，测定滤液中布美他尼含量，得出布美他尼在潜溶剂中的溶解度；
分别用聚乙二醇400与丙二醇取代甘油，将其与注射用水按同样的比例配制潜溶剂，采用同样的方法溶解布美他尼并测定布美他尼在潜溶剂中的溶解度，测定结果见表1.
表1布美他尼在潜溶剂中的溶解度（25℃，g/50ml）
由以上实验结果可知，布美他尼在聚乙二醇400和注射用水混合液溶以及丙二醇和注射用水混合液中的溶解度度明显不如在甘油和注射用水混合液中的溶解度，因此优先选用甘油和注射用水混合液当溶剂。
而当甘油和注射用水的比例上升到20ml：30ml以上时，布美他尼的溶解度上升幅度很小，再增加甘油比例对增加溶解度意义不大，反而会增加成本，同时也给生产环境和设备增加负担。
实验二滤膜吸附筛选
表2布美他尼混合溶液处方
| 原辅料名称 | 处方 |
| 布美他尼 | 5g |
| 甘油 | 30ml |
| 注射用水 | 70ml |
将甘油与注射用水按表2的处方量配制成潜溶剂，取处方量的布美他尼加入到潜溶剂中，避光搅拌，使布美他尼溶解完全得混合溶液；
将混合溶液均分成5份，每份20ml，分别检测混合溶液过膜与不过膜的布美他尼含量，平行三次试验，测量结果见表3。
表3滤膜吸附考察结果
由表3可知，滤膜对布美他尼几乎无吸附，为减少混合溶液中的杂质，采用滤膜过滤处理。
实验三活性炭用量的筛选
（1）布美他尼混合溶液的制备
将甘油与注射用水按表2的处方量配制成潜溶剂，取处方量的布美他尼加入到潜溶剂中，避光搅拌，使布美他尼溶解完全得混合溶液；
将混合溶液均分成5份，每份20ml，分别加入如表4中各处方对应的活性炭，室温搅拌吸附30min；过滤，除炭，检测混合溶液中布美他尼的含量与溶液澄清度。
表4活性炭用量筛选
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | |
| 活性炭加入量（g） | 0 | 0.01 | 0.03 | 0.05 | 0.10 |
| 除碳后含量% | 100.1 | 98.2 | 97.2 | 95.6 | 92.9 |
| 溶液澄清度 | 不符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
由表4可知，当活性炭加入量为0.03g时，溶液澄清度符合规定，随着活性炭用量的增加，活性炭对样品的吸附成增加的趋势。当活性炭用量增加，当活性炭用量为0.05%时，溶液溶液澄清度符合规定，为保证产品质量，根据实验结果，选择活性炭用量为混合溶液体积的0.03%。
实验四产品指标检测及稳定性分析
将实施例1-3及对照例所得产品按国家食品药品监督管理局标准（试行）YBH13692004的相关项目进行检测，即在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5的条件下放置6个月，分别于第0个月、第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样检测其性状、酸碱度、有关物质、干燥失重、含量测定、澄清度和复溶。产品指标检测及稳定性分析结果见表5。
表5产品指标检测及稳定性分析
由表5可知，实施例1-3制得的产品，经温度40℃±2℃，相对湿度75%±5的条件下放置6个月，其性状、酸碱度、有关物质、干燥失重、含量测定、澄清度和复溶均未发生显著性变化，而对照例制成的产品，0月时杂质含量较高，在加速试验过程中有明显增长趋势，第3个月时杂质含量已经超标，第6个月时杂质含量是实施例1-3产品的10倍以上，且澄清度不合格。
上列详细说明是针对本发明之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本案的专利范围中。
Claims (2)
1.一种注射用布美他尼冻干粉针制剂，其特征在于：每一千瓶粉针制剂由总量为2000ml的以下原料组分制成：0.5g的布美他尼、10ml的潜溶剂、200g的甘露醇、余量的注射用水，其中潜溶剂由体积比为1：4-2:3的甘油和注射用水组成。
2.如权利要求1所述的一种注射用布美他尼冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）、称取10ml体积比为1:4-2:3的甘油和注射用水，搅拌，得潜溶剂；
（2）、称取0.5g的布美他尼，加入到步骤（1）中所制备的潜溶剂中，避光搅拌，至布美他尼溶解完全，加入占潜溶剂体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液A，备用；
（3）、称取200g的甘露醇，加入占总量80%的注射用水，搅拌使溶解，加入占混合溶液体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液B备用；
（4）、将溶液A和溶液B混匀，再加剩余的注射用水至总量为2000ml，溶液过滤至澄明，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后备用；
（5）、将步骤（4）中所得滤液按2.0ml/支的剂量分别灌装入一千支10ml的管制瓶中；将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层上，在-45℃下保温4小时；开启真空泵抽真空，当真空度不大于20pa时，以2℃/小时的升温速率将板层温度升至-5℃，并保温18小时；当管制瓶内温度达到-5℃时，以7℃/小时的升温速率将板层温度升至30℃并保温2小时；当管制瓶内温度达到30℃时结束冻干；外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装即得注射用布美他尼冻干粉针制剂。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |