CN103512987A - Sfc和hplc间的自动转换 - Google Patents

Abstract

本发明涉及SFC和HPLC间的自动转换。描述一种将标准高效液相色谱（HPLC）的流道转换为适合于超临界流体色谱（SFC）的流道的装置、系统和方法。这种可逆的技术被应用于通常可操作或者自动操作的多种流配置中，包括二元、高压溶剂混合系统以及四元、低压溶剂混合系统。这种技术通常被应用于超临界流体色谱和高压液相色谱领域，但是本领域技术人员将会发现对于加压组件必须被周期性地以自动的方式应用于和移除出流动流的两端的任何流动系统的效用。

Description

SFC和HPLC间的自动转换

优先权声明

本申请是2008年9月5日递交的题为“用于在很大压力范围内动态补偿可压缩流体的可压缩流体泵送系统”的美国专利申请12/230,875的部分接续申请。

技术领域

本发明涉及用于泵送可压缩流体的方法和系统。更具体地涉及在高压应用中泵送可压缩流体。

背景技术

工业上的泵送采用多种形式，全部这些形式都有通过过程流（process stream）输送流体或泥浆的普遍要求。基于包括泵头压力（head pressure）、计量精度、温度、微粒公差（particle tolerance）、流体粘度、成本、安全性、服务率和多种其他参数在内的应用需求来选择泵。泵通常可分为两类。容积式泵将工作流体分隔成分立的容积，并且迫使它们在控制方向中移动。动力泵通过向构建局部流体速度的提高的系统增加动能来工作。动能在泵输出处被转化为势能，即压力。

图1-3显示了各种不同的容积式泵。在图1中凸轮泵被示出。这种类型的泵是针对低压力、高容积的应用设计的，其中高的微粒负载可能是问题。泵头1的旋转凸轮2、2’被有意地设计成具有宽松公差以防止物理接触和磨损。宽松的机械公差允许加压流体回漏到低压侧。这限制了泵的泵头压力通常能达到低于20巴。图2显示了第二种类型的回转泵，其被称为外啮合齿轮泵。泵送操作与凸轮泵的类似，但齿轮泵的公差可以任意紧密。作为结果，齿轮泵能够获得数百巴的压头并且泵送粘度从0.05到100000cP（厘泊）的流体。齿轮3、3’的明显磨损，特别是在高压和高温下的明显磨损导致到低压侧的可变回漏。这两种回转泵都能够被隔离在密封机壳4中，并且由磁耦合泵马达来驱动。这种方式的一大优点是防止流体外泄，而不需要使用动态密封。磁耦合有比直接驱动低的转矩极限，不过，齿轮泵因此通常只对小于30至50巴的压力差是可用的。凸轮和齿轮泵的最终价值特征在于它们被认为既是连续的又是无脉动的。

往复泵（例如图3所示出的那个）仍然是当高纯度、高压（如＞100巴至大于1000巴）和高精度（如＜1％的流量变化）被需要时泵送流体的主要工业方式。往复泵有若干种形式，包括机械和气动活塞泵以及机械和液压隔膜泵。这种泵的特征在于具有在低压输入和较高压输出之间转移流体的一个或多个泵头5。每个泵头包括物理地调节泵送流体可用的内部容积的装置。在操作中，每个泵头5使用由凸轮8来驱动的活塞7，活塞7通过增加可用的泵头容积交替地从输入端6吸入流体，然后通过减少该容积将流体分送到输出端7。大多数往复泵被设计成仅在一个方向中流动。通过将泵头在吸入过程中与输出压力隔离开以及在分送过程中与输入压力隔离开的一系列止回阀6’、7’来控制流动方向。输出压力通常不是被泵所控制，而是被泵所供应的过程流动流（flow stream）的下游流动阻力控制。

往复泵的特征在于其使用数个泵头。具有单个泵头的泵被称为单缸泵。双缸泵、三缸泵、四缸泵分别指具有两个、三个和四个泵头的泵。由于一个泵头可以在另一个泵头吸入的同时输送，因此需要两个或更多的泵头来提供伪连续的流动。但是，由于该运动的真正性质包括相反运动中的停止和重新开始，因此往复泵只能大致上效仿连续的回转泵。通常，对于给定的流速，泵头的数量越多，输出流的脉动越低。

当活塞泵所泵送的流体相对不可压缩时，这些泵常被称为计量泵，因为假定流体的体积流量与泵头中的活塞或隔膜的机械容积排量（volumetric displacement）是匹配的。往复泵的计量应用的一个很好的示例是低压注射泵，其中玻璃注射器抽进水溶液并将其非常准确地分送到下游贮存器。在这种低压用途中（通常小于2巴），水溶液的体积压缩几乎是不可测量的，因此准确排量的假定是正确的。

当往复泵使用诸如永久气体的高度可压缩的流体时，常将其称为压缩机或气体升压器。气体升压器代表了流体压缩率对泵性能的影响的理想示例。在这种情况下，典型应用为增大输入端和输出端之间的气体的压力。气体升压器的基本特性是压缩比。压缩比就是泵头在其吸入冲程（intake stroke）的顶点能够在其止回阀之间隔离的最大流体体积与泵头在其输送冲程结束时能够减少到的最小体积之比。因此，7∶1的压缩比表示吸入的总体积是输送结束时的剩余流体体积的7倍。

图4显示了气体升压器中的泵头的压缩或输送冲程。在该图中，泵头10包括泵缸（cylinder）12、活塞14、以及输入止回阀16和输出止回阀18。在输送冲程中，泵缸内部容积具有三个不同区域：压缩容积20、输送容积22以及剩余容积24。在压缩过程中，系统地减小容积，并对流体作热力功，流体趋于升温。较高的温度和较低的体积使流体压力增大。温度升高的作用是流体在泵冲程中比通过简单的等温容积位移计算所得的时间更早达到输送压力。如果没有热量流失到活塞或泵缸壁，则将升温称为绝热升温，对于给定的气体，通过熵表可以容易地计算绝热升温。流体中产生的热量通常是低效的来源，因为其输送气体的密度比所需的密度低很多。在增压过程中常常需要冷却步骤以去除压缩的废热，从而下游容器可以充满密度更高的加压气体。

具有鲁棒性的泵头设计在输送冲程结束时几乎不可能不剩下剩余流体。加工公差太小会导致磨损率加大以及密封表面较早失效。图4显示了在活塞冲程结束时留下的气体的剩余容积。通常，对于增大气体压力的应用来说，非常希望该容积尽可能的小，以使压缩比变大。泵头中的热的残余气体使泵送效率进一步降低，因为在吸入过程中，在新的流体能够进入泵头之前，残余气体必须先膨胀到低于输入压力。最终，泵头自身的压缩升温会将进入的气体加温到较低的密度并且减少每次吸入进入的流体的量。

气体升压器的输出流量的检验显示了泵送可压缩流体的最高难度。对于每个泵头而言，希望吸入冲程只充满泵头容积，而不将流体输送到输出端。另一方面，希望分送冲程（dispense stroke）将流体输送到输出端。在基于活塞的气体升压器中，当活塞向前移动以排出流体时，温度和压力升高，但不释放流体，直到达到输出压力。如果输入压力为1巴而输出压力为2巴，在输送开始前仅是压缩流体就要用掉几乎半个活塞冲程。当输出压力升高时，输送冲程释放到输出流的体积越来越小。等到压缩比为7∶1的升压器中的输出压力达到7巴时，几乎整个冲程用于压缩，而只有很少的体积或者根本没有体积释放到输出流。

如果吸入冲程和分送冲程的持续时间相等，则在2巴的情况中，只在整个泵循环的25％中输送流体。即使是在双缸升压泵中，流动也只占用50％的时间。当达到7巴的输出压力时，泵将输送＜1％的时间。因此，大多数的升压泵应用是基于压力而不是基于流量的。计量泵是根本不考虑这些的，因为用于压缩的功使得无法可靠地计算每个冲程所输送的体积。

一些应用需要能够在高压下连续和准确地计量流体的泵。对于所有的流体，包括气体、液化气、液体和超临界流体，加压某种程度上导致相应的体积降低以及温度升高。通常，在以氦为例的永久气体、以液态二氧化碳（LCO₂）为例的液化气以及以水为例的理想液体之间，压缩作用是不同数量级的。不过，在足够高的输出压力下，在被输送到泵流动流的输出流动之前，即使是水也必须被显著压缩。

水本质上表现得很像是具有可确定的力常数的弹簧，其中力常数表示每施加单位压力会发生多大的体积变化。这个力常数被称为压缩率，常常以巴的倒数（inverse bar）（巴^-1）为单位来表示。水在20C通常公认的压缩率值为46×10^-6巴^-1。因此，压力增加1巴，水的体积将减少.0046％；压力增加10巴，水的体积将减少0.046％；压力增加100巴，水的体积将减少0.46％，而压力增加1000巴，水的体积将减少4.6％。事实上，水的表现不像是完美的弹簧，在非常高的压力下，压缩率值倾向于变小，因此4.6％的体积变化有些夸大。不过很清楚，在100和1000巴之间，分送泵冲程（dispensing pump stroke）的相当一部分将专门用来压缩水，因此导致标准双缸泵的连续流动中断。水被认为是更抗压缩（incompressible）的液体的之一。表1列出了其他代表性的有机溶剂在20℃的压缩率值。这些有机溶剂的压缩率通常比水高二至三倍。

表1：不同的纯液体在20C的压缩率值

液体	压缩率（×10^6巴-1）
		水	46
四氢呋喃	93
		氰化甲烷	99
苯	94-95
		氯仿	97-101
二氯甲烷	97
		四氯化碳	103-105
乙醇	110-112
		甲醇	121-123
丙酮	123-127
		正庚烷	140-145
正己烷	150-165
		二乙醚	184-187

那么实际上，对于往复泵而言，压缩率是将流体压力提高到输送压力所需的活塞冲程的一部分。压缩率补偿指的是减少流动不足的时间和/或在流道中加入额外的流动以补偿该不足。此外为了清楚起见，应当以经过计量泵的流体密度变化以及相应的补偿需求来定义可压缩流体。高压计量泵普遍具有相对于操作流量值或者最大流量值规定的体积流量精度。在没有进一步校准的情况下，泵必须依赖于机械排量等效于流体输送这一假设。因此，在活塞输送冲程中，规定到1％精度的泵对吸入流体的压缩不能多于1％。可压缩流体是在输送冲程中超过该压缩量（以及相应的密度变化）的流体。因此，为使泵符合操作规格，需要压缩率补偿。

在该定义下流体是否为可压缩的与流体的输送压力有关。从风缸（atmospheric reservoir）中吸入的单一流体在低输送压力下可低于该可压缩流体阈值，而在高输送压力下可高于该可压缩流体阈值。例如，对于具有1％精度规格的泵而言，水（压缩率＝46×10^-6巴^-1）不是可压缩的，直到其达到大约225巴，而己烷（压缩率＝150×10^-6巴^-1）在大约65巴变成可压缩的。当在某些操作水平下流体的压缩率超过泵规格时，必须采取某些行动来调节泵的性能。这种校正动作通常被称为压缩率补偿。

给定液体的压缩率的值取决于温度和压力两者。通常，当压力增大时，压缩率值下降，而在较高的温度下，该值增加。其他因素（例如液体中的溶解气体）也可能影响压缩率值。将两种或更多种液体混合可能对溶液压缩率产生不可预料的影响。表2显示了20C下的水和甲醇的混合物十分非线性的表现。

表2水：甲醇混合物的压缩率值

水-甲醇，（v-v）	压缩率（×10^6巴-1）
		100-0	46
80-20	40
		60-40	46
50-50	52
		40-60	56
20-80	86
		10-90	117
0-100	121

与表1和表2中所列出的流体类似，许多的实验室和工业应用要求流体的连续高压流动。一个示例为流体的高压混合，其中一个过程流的流动的周期性的中断将导致显著的局部浓度差异。这种差异导致活性药物成分的剂量水平不合适或者化学流动反应器中的反应物的比例不平衡。在实验室规模下，需要连续高压流动的最佳示例是高效液相色谱法（HPLC）中使用的高压计量泵的情形。现代化的HPLC系统普遍包括两个分离的泵模块以便在为色谱洗脱建立充分混合的流动相时使两种溶剂能够高压受控混合。

图5显示了现有技术的HPLC泵的基本部件。HPLC泵30是电子凸轮驱动泵的示例。在这种情况下，电机32转动轴34以转动偏心凸轮36和偏心凸轮38，以便分别提供泵头44和泵头46中容纳的活塞40和活塞42的往复运动。当每个活塞吸入时，分别通过输入止回阀48或输入止回阀50从流体贮存器56抽入流体。在吸入过程中，输出止回阀52或输出止回阀54保持密封。在输送冲程中，输入止回阀48或输入止回阀50关闭，而输出止回阀52或输出止回阀54打开以将流体输送到过程流58。图5中显示的凸轮驱动只是HPLC泵的一个示例。其他的驱动方式包括耦合到活塞40和活塞44的滚珠丝杠驱动、气动驱动以及液压驱动。接下来的讨论主要集中于使用与泵30的设计类似的实验室型HPLC型泵的压缩补偿来泵送流体。

典型的实验室HPLC仪器中使用的泵的要求非常高。泵必须能够在高压（对于传统的HPLC而言为高达400巴，对于近来的超高效LC系统而言有1000巴那么高）下进行输送。期望存在2000巴的超高效LC系统。HPLC泵还必须能够处理超高纯度的流体，而不造成可检测出的污染。另外，对于给定的流速，在大部分的操作压力范围中，希望流体的体积输送在很窄的极限（变化＜1％）内保持恒定。最后，还希望同样的泵至少在一分钟内这样短的时间范围的数量级上精确地改变流量。这是需要所谓的梯度洗脱的技术的结果，在梯度洗脱技术中，同时调节由分离的泵所控制的两种溶剂的相对组分：从弱洗脱混合物到强洗脱混合物，同时还保持恒定的合成流速。

两种不同的溶剂混合的有趣效果在于组合的混合物的粘度在梯度操作过程中可以变化很大。当粘度增加时，对色谱系统的流动的阻力导致压力升高。因此，在梯度洗脱过程中，即使一种溶剂的流速下降，泵所经受的压力也会升高。图6显示了两种二元混合物（水:甲醇62以及CO₂:甲醇64）的不同组分的粘度特性。在x轴上表示甲醇的摩尔分数，在y轴68上以毫帕斯卡-秒为单位表示粘度。对于典型的HPLC应用而言，水:甲醇曲线62清楚地显示了组分的范围内会出现的极大的非线性。每个泵在梯度操作过程中必须能够适应变动的输出压力和流量两者。此外，大多数的长期应用要求泵在其使用寿命中必须在其规格极限内重复该性能，以便为HPLC系统提供真正有效的数据。

为了满足这种高要求的性能规格，现代化的HPLC泵必须关注压缩率的问题。让压缩率的问题更复杂的是，多数标准HPLC泵具有小于3∶1的压缩比。这意味着存在一最小剩余容积，其为从未离开泵头的内部容积的每个活塞的完整冲程容积的50％。该剩余容积在每个冲程中必须被压缩和扩大，这给压缩率补偿工作增加了至少50％的负担。对于给定的流体，这给可以有效泵送该流体的最大压力设定了明显的下限。

为了抵制流体压缩率所造成的周期性流动中断，泵的制造商想到了多种技术来抑制其负面效应。在高压装置中通常使用脉冲阻尼器来减小与流动中的周期性中断相关联的压力波动。脉冲衰减减弱来自系统的压力噪声，但不一直校正流量问题。考虑在高压下泵送适度可压缩的液体的情形。活塞被设置成以固定的位移速度输送以获得所需的流量。由于冲程的压缩部分不输送流动，没有补充流动或者补偿流动，而接下来的输送部分是以正确的流速输送的，因此在泵的输出端只看到负的流动压力脉动。没有一个脉冲衰减量能够将流动平稳到所需的流速。其总是小于所需的值。解决该问题的常用技术是简单地增加活塞的机械速度，以使平均流量与期望流量相匹配。但是，如前面所看到的，每个冲程所需的压缩量随着输出压力而变化。因此，要对所有的流量和压力进行该校正，需要掌握非常具体的流体特性知识。

为了改进平均流量所作的简单校正还忽略了另一个问题，即流动组分的局部变化。惯常做法是在两个流体的混合点的下游位置将单个脉冲阻尼器置于二元泵（包含两个分离的双缸泵的单个泵模块）中。因此由于压缩所致的一个泵的每个流动中断引起另一流体中的流动显著增加（enriched）的一段流动。这种局部增加，特别是高强度洗脱溶剂的这种局部增加，会导致HPLC中的分离的严重扰动。此外，由于组分改变通常伴随有流体的可检出的折射率变化，因此在流动系统中的任意的光学检测器处会出现明显的噪声。这种噪声通常限制系统检测流动流中的非常少量的物质的能力。

为了限制压缩的作用，HPLC泵的制造商还试图缩短或者消除压缩时间。这已经通过加速压缩过程中的活塞位移以使流动中断周期最小化得到了实现。此外，尽管固定的加速周期在有限范围的压力内是有用的，但是为了在整个泵送范围中进行补偿，加速周期必须与输出压力成比例。在能够允许进入的CCF值达到150×10^-6巴^-1的某些现代化的HPLC泵中已经实现了该特征。

在最近几年当中，突破了400巴压力极限的新的超高效色谱系统得到了很多的关注。这种改变显著提高了对作为泵性能的主要因素的压缩率的意识。已对传统的泵重新进行设计以提高压缩比。使特殊的校准算法适合于在泵操作的整个范围中根据经验确定流体的压缩率，以解释压缩校正因数实际上的非线性。

在追求更高的压力时没有好好考虑的另一个领域是必须对被泵送的流体所作的热力学功。当最终压力达到1000或者甚至2000巴时，即使是表现很好的流体（例如表1中所列的流体）也受到明显的压缩。正如在上述气体升压器示例中那样，明显压缩，特别是在压缩补偿所需的加速下的明显压缩，会造成流体的显著升温。升温继而导致流体中的密度和压缩率的变化。此外，压缩过程中在流体中产生的热量会传递到泵头壁，并且使输入的流体变暖，进一步对密度产生影响。在可变梯度流动过程中，这些因素连续变化，很难确定二元流动相的混合组分的精确组成。

超高效色谱系统中所遇到的压缩率水平与最近二十年中的超临界流体色谱法（SFC）中所遇到的非常近似。SFC是传统HPLC的子集，其使用液化CO₂作为流动相的组分之一。作为液化气，CO₂必须在高压下被输送到泵头，以便维持液体状态。这通常是通过连接装有热平衡状态下的液态CO₂和气态CO₂两者的罐来实现的。与罐的CO₂液体相连通的汲取管直接连接到泵头。通常，为了保证CO₂在泵吸入的过程中维持在液态，必须对泵头进行冷却以及对流体进行预冷。在SFC中使用特殊等级的高纯度CO₂以防止较低纯度的CO₂的溶解成分影响流动相的光学透明度。CO₂与普通的有机溶剂的混合物还倾向于比相应的水:有机溶剂混合物具有更高的折射率变化，从而更容易用光学检测器观察到少量快速的组分变化。

如上所述，液态CO₂的泵送采取特殊的预防措施来保证向泵头连续供应液体。液态CO₂的压缩率也是主要的因素，因为由于它通常比表1中所提到的大多数有机液体的压缩率高十倍。此外，在60巴（约为罐压力）和400巴（最大系统压力）之间压缩CO₂可使流体温度上升多于25C。这种温度上升显著地改变所输送的流体的密度，并且给泵的控制带来了更多的要求。

绝大多数的商业SFC泵是改动的HPLC泵设计。一个制造商使用CO₂的状态方程在不同的泵送压力下计算流体压缩率。第二个制造商使用质流传感器来确定系统的平均质量流量，并且调节泵速度以维持受控的平均质量流量。另一种据报道的技术是使用专门的双缸泵，在其中通过独立的电机来控制每个活塞。压力传感器允许注入泵头将流体预压缩到输出压力的90％作为注入过程的一部分。据报道，三缸泵号称可以进一步降低流动脉动。创建特殊算法，以使泵稍稍超出完全压缩，以便在紧邻CO₂不足的区域增加略微过量的CO₂流量，然后允许各段通过纵向扩散混合。对于到目前为止的所有努力，仍认为SFC分析与标准HPLC相比具有较低的灵敏度和较差的定量限制。这种情况的一个重要原因在于与用于完全补偿压缩率的方法直接相关的较高的基线噪声。

在大多数往复泵中，在压缩冲程结束时加入额外的流动以补偿压缩过程中的流量的不足。如果没有这种补偿流动，泵会输送不正确的流量和组分，这成为输送压力的意外功能。因此，存在没有流动的时间段，在这之后则是超量流动的时间段。这两者将相互抵消。尽管这种补偿确保了正确的流量和组分，但其增加了短期流动和压力噪声，这会增加检测器噪声并使检测极限变差。CO₂比HPLC中使用的正常液体高得多的压缩率导致了长得多的中断以及更大的补偿流动，这解释了之前在SFC中观察到的检测器噪声大多数的恶化。

尽管检测极限较差，不过SFC在制备分离和分析领域中的普及率都很高。SFC是手性分离的快速生长领域中的选择技术。这种技术还显示出在分离手性混合物以及分离非手性混合物时均比传统的HPLC快二至五倍。事实上，SFC可与超高效色谱系统目前最先进的大多数实现方式相媲美，不需要极压、特殊的分离柱以及厂商自定义的耗材硬件。因此，如果可以使SFC更接近HPLC可用的低水平定量，这种技术将保持高效益。

通过活塞泵进行泵送的一般步骤包括将工作流体吸入到泵室中、将流体压缩到泵输出压力以及将压缩流体输送到输出流动流。在这一过程中对工作流体作热力学功，这导致流体的温度和密度变化。另外，作用于流体的功以及相应的物理变化的大小既取决于泵头内所需的总的压力升高，又取决于流体本身的物理特性。这种变化性导致不好计量泵送的未知密度的流体以及需要使用校正因子，这些通常不足以从泵头提供没有脉动的流动。因此，在二元泵系统和三元泵系统的混合流动流中，组分既容易发生系统的变化又容易发生局部变化。

尽管上述讨论大量集中在色谱法中对低噪声、精确、连续的高压泵送的需求，但是该需求实际上是一般性的。因此，需要一种用于计量可压缩流体的没有如下变化的方案：所述变化使过程流的总体质量变差，并且常常需要添加其他组分，从而以过程流中的速度、成本或者能效为代价来校正该质量。

液相色谱（LC）是一种已知的分离技术，其用于分离和识别通常包含在液体样品中的各溶解的组分。该技术使用流过固定吸附相的液体流动相来达成分离。术语高压、中效、高效、超效和超高效液相色谱法是通常被接受的术语，其涉及由不同LC仪器达成的压力范围和分离速度。为了这个应用，术语高效液相色谱法（HPLC）被一般地使用以包括所有类型的液相色谱，其中这些液相色谱使用容积泵来推动在典型的实验室温度和压力下为液体的流体，而不论这些泵通常达成的最大压力范围。换言之，LC领域中常见缩写MPLC、UPLC、UHPLC和HPLC将被在通用术语HPLC下考虑。未落入此术语范围的液相色谱类型是：那些在其中液体流动相的流动由除容积泵之外的重力、毛细作用、气动压力、离心力以及其他手段来驱动的液相色谱，或者那些在其中被泵送的流体在实验室条件的温度和压力下不是液体的液相色谱。

最常见的类型的HPLC是反相HPLC或rHPLC，反相HPLC和rHPLC使用由水和有机溶剂组成的流动相来通过非极性固定相洗脱混合物组分，这样带有最少极性的组分的C¹⁸被最后洗脱。这些rHPLC中的高度保留组分能够被通过减小流动相的极性来更快地洗脱。一种较不常见类型的高效色谱法是超临界流体色谱法（SFC），SFC在与HPLC相同的典型压力范围中工作，但是替代地使用与有机溶剂结合的类似液体密度的加压二氧化碳来执行正相分离。正如他们的名字指出的，正相分离和反相分离有着相反的机理，其中正相使用极性固定相和流动相增长的极性来激励之后洗脱的极性组分的洗脱。使用典型正相HPLC和手性相HPLC的填料柱SFC（pSFC）是今天使用的SFC中最为被接受的类型。由于这样不同的机理，rHPLC和pSFC技术是互补的，且当被应用于同样的混合物组分时能够导致全然不同的洗脱顺序以及分离速度和效率。

现代化的HPLC和SFC系统是带有泵送、进样、柱热控制以及检测的功能的模块，这些功能被组织在由计算机工作站控制和调整的独立电子模块中。SFC系统通常向该系统添加控制特征（包括二氧化碳泵送子系统的增广控制（augmented control）以及反压力调节）从而限制CO₂流和压力以保持分离流通路中的可再生的单流动相至少通过检测从进样点延伸。两种色谱系统通常都能够在等度洗脱或者梯度洗脱模式中运行。当分离过程期间流动相的补偿保持不变时等度洗脱模式发生。在分离期间当补偿连续或者逐步变化时梯度洗脱模式发生。一般来说HPLC分离具有恒定的总流率（flow rate），但一些方法也在分离中改变流动。由于HPLC流动相中较高的粘度和较低的扩散率，HPLC中的总流率通常是远低于SFC中的。

在实验合成新化合物的过程中，正如在制药工业中一样，在合成过程中间或是在合成过程结束之后，或者在药物的发现和开发期间的其他时间来周期性地分析反应产物从而确定合成的成功是有益的。这样的分析由化学家来执行，而化学家通常并非色谱仪器使用方面的专家并且在使用系统时显著倾向于自动处理。此外，某一仪器（例如质谱仪）的高成本使得共享仪器成为这些行业的常见实践。由于HPLC和SFC被惯常地使用在这些行业中，在单一设备配置中允许使用者容易地和/或自动地在HPLC和SFC间切换是有益的。一些试图合并两种技术的功能的尝试已经被报道，但是在所有案例中，由于自定义（customization）通常和与SFC相关的泵相关联，完全不同组别的泵已被使用。

发明内容

描述将标准高效液相色谱（HPLC）的流道转换为适合于超临界流体色谱（SFC）的流道的自动可逆装置的实施例。本发明使用设备或者方法来选择性地切换流道以达成操作的不同模式（例如HPLC和SFC）。优选的，单一的阀（例如高压旋转阀）被使用来：（1）确保所有流体线路被同时切换；（2）在HPLC模式和SFC模式中共享HPLC模块；（3）保持CO₂泵送子系统和系统背压调节器之间期望的流体连通（fluidic communication）以及（4）在流道之间的切换之前，提供恰当的、对不相容溶剂的共享流体道的冲洗。本发明被应用于多种不同流动构造，包括二元高压溶剂混合系统以及四元低压溶剂混合系统。该技术通常被应用于超临界流体色谱法和高效液相色谱法领域，但本领域技术人员将会发现针对任何这样的流动系统的效用：加压组分必须被周期性地以自动方式应用于流动流并且被从流动流两端移除。

本发明的多种优选和替代实施例使用了高压旋转阀来达成流动构造中的改变从而在HPLC操作和SFC操作之间转换系统。转换的实施受到以下限制：制造者对能够被用在SFC升压泵送系统产品的商用实施例中的产品的需要，要求CO₂升压器和BPR必须在系统操作期间的全部时间保持处于流体连通中。该需要被执行从而通过BPR提供来自CO₂升压器的安全、排出（vented）的过增压路径，并且被执行以作为当在替代色谱模式中操作时保持系统处于装满状态和准备好了的状态的手段。被构建的流动系统应当尽可能接近地代表分别在图1到图5中示出的未调整HPLC流动系统以及现有技术或新描述的SFC流动系统。流动系统转换应当由单一旋转泵的单次切换造成。针对转换的多阀的使用使得流体系统更加复杂并且如果一个阀切换且另一个阀切换失败则增大的安全危害的风险。

所描述的多种实施例进一步通过以改性剂和CO₂间的高压混合来组合有机改性剂的可编程低压配方从而改进SFC技术。这提供了对之前不存在于商用SFC系统中的强溶剂配方的按需选择的能力。这些实施例也实现了本文描述的特定限制以作为SFC中四元泵的新颖使用。

附图说明

图1是回转凸轮泵头的图示；

图2是外啮合齿轮泵头的图示；

图3是活塞泵头的图示；

图4是泵中的活塞和气缸设置的细节，其中气缸中注满了可压缩流体；

图5是现有技术的高压HPLC泵的示意图；

图6是两种示意性的流动相流体的摩尔分数改良剂与动力粘度关系的曲线图；

图7显示了串联设置以提供可压缩流体的升压泵和计量泵的优选实施例；

图8是不同的流体温度下过程压力与为获得恒定的压缩所需的升压器压力关系的曲线图；

图9显示了使用用于计量阶段的连续齿轮泵以及用于调节升压器压力的BPR的替代实施例；

图10显示了用于提供流向多个计量泵的可压缩流体的单个升压泵的替代实施例；

图11显示了在产生服务于分离的过程流的多个等效输出的行星式计量泵中使用单一升压阶段的替代实施例；

图12是现有技术的高压液相色谱系统；

图13显示了在高压色谱系统中使用单一可压缩流体的优选实施例的应用；

图14显示了在高压色谱系统中使用多个可压缩流体的优选实施例的应用；

图15显示了使用双计量泵的现有技术的高压流体色谱系统；

图16显示了使用四元泵的现有技术的高压流体色谱系统；

图17显示了在高压色谱系统中使用多个可压缩流体的优选实施例的应用；

图18A和18B显示了使二元HPLC和二元SFC间的切换成为可能的8端口阀布置的两种阀状态；

图19A和19B显示了使带有定制改性剂组分的四元HPLC和二元SFC间的切换成为可能的8端口阀布置的两种阀状态；

图20显示了如在图16B中一样使用四元泵来提供定制改性剂组分的改动的二元SFC系统的流道；

图21是示出了在由SFC分离的分析物的范围内不同改性剂组分的效果的图表；

图22A和22B显示了使带有定制改性剂组分的四元HPLC和二元SFC间的切换成为可能并且在提供精确总流的计量泵之前预混合高压CO₂流的8端口阀布置的两种阀状态；

图23是流道的图示，该流道是如图19B中一样使用四元泵来提供定制改性剂组分并且在提供精确总流的计量泵之前预混合高压CO₂流的改动的二元SFC系统的流道；

图24A和24B描述了使带有定制改性剂组分的四元HPLC和改动的二元SFC间的切换成为可能的10端口阀布置的两种阀状态；

图25A和25B描述了使带有定制改性剂组分的四元HPLC和改动的二元SFC间的切换成为可能并且向质谱仪递送流的10端口阀布置的两种阀状态；以及

图26A和26B描述了由图25A和25B的阀布置构建的、向质谱仪递送流的两个流道。

具体实施方式

参考图7，显示了本发明的优选实施例的示意图。升压泵70从贮存器72接收可压缩流体。可选的预冷装置（prechiller）74冷却可压缩流体输入流还有升压泵70的泵头。升压泵70向包含可选的脉冲阻尼器76、升压器压力传感器（booster pressure sensor）78以及热调节装置（thermal conditioning device）80的输出流道输送流动。计量泵82接收升压泵70的输出流动并且将通过可选的温度传感器84和过程压力传感器86的流动输送到过程流动流88。控制器90接收来自于压力传感器78、压力传感器86以及可选的温度传感器84的传感器信号。控制器90进一步控制装置74和装置80的可选的热区域（thermal zones）并且控制升压泵70的泵送速度。可选地，控制器90还控制计量泵82的计量速度，尽管这不是实施例的所有应用的需要。

图7的实施例主要包括具有升压器压力传感器78的升压泵70；热调节装置80；具有过程压力传感器86的计量泵82以及控制器90。两个泵70和82串联连接。在其最简单的操作中，一旦该实施例进入其初始工作状态，控制器90周期性地读取过程压力传感器86并且调节升压泵70的速度以将升压器传感器78处的压力维持在压力传感器86附近的确定范围内。传感器78和传感器86之间的特定的压力差取决于应用（这在后面的部分中将会讨论到），但是目的是为了将不再可压缩的流体输送到如本文之前所定义的计量泵82。优选范围是0至10巴。或者，优选范围是在第二个泵的输出压力的10％以内。在所有的情形中，该差异都在输出压力的20％以内。热调节装置80限制因升压泵70中的流体压缩所引起的流体温度的变化。最后，计量泵82接收压力非常接近于输送压力的经过热调节的流体，并且将流体精确地计量供应到过程流，而无需进一步的压缩。该优选实施例的有利结果在于几乎所有的流体压缩都是由升压泵70执行的，多余的压缩热被热调节装置80除去，而计量泵82以非常低的脉动向过程流提供工作流体的准确和精确的体积输送。

升压泵70的一个显而易见的要求在于其应当能够输送至少略微超过最大应用需要的流体。优选的是，泵能够显著超量输送体积流量，以解决任何的系统泄露或者压缩之后在两个泵之间出现的密度变化。类似地，升压泵70必须能够获得过程需要的整个范围内的压力。此外，泵的响应必须足够迅速，以允许升压器将压力保持在传感器78和传感器86之间的指定的压力增量的很窄的范围内，即使当过程流背压以很快的速度变化时也是如此。

升压泵70不一定是脉动特别低的泵。图7显示了具有相等的吸入冲程和分送冲程的单缸升压泵的示例。作为结果，输送只占用最大50％的工作循环。当诸如液态CO₂的压缩率很高的流体被泵送时，由于不完全的压缩率补偿，冲程的输送部分进一步减少。作为结果，可以在泵之间的流道中观察到相对较大的压力波动，这会造成更加难以调节所需的升压（boost pressure）。流道自身的容积可以提供一些缓冲。进一步减小脉动的简单方式是在两个泵之间引入可选的脉冲阻尼器76。压力迹线92和94证明通过脉冲阻尼器76可以容易地获得脉动降低。在我们的实验室中，使用单缸泵来提供优选实施例中的升压泵功能会在接近150巴的操作压力处引起大于12巴的压力波动，如迹线92所示。包括内部容积约为25mL的高压容器的简单的脉冲阻尼器的加入将脉动降低到小于2巴，如迹线94所示。在这种情况下，可压缩流体本身作为它自己的衰减剂（dampening agent）。

该优选实施例中的升压泵70的第二个可选部件为预冷装置74。可以通过与冷却循环流体的热交换，通过诸如珀尔帖制冷器（peltier chiller）的热电元件，或者通过输入流体传输管路附近的制冷剂的直接的焦耳-汤姆逊膨胀来提供冷却能力。预冷装置74可以具有几个目的。主要目的是为了确保升压泵的有效运行。通过降低工作流体的温度，特别是在液化气的情况下，可以防止吸入过程中工作流体的气蚀或突然蒸发。预冷装置74还可以直接固定在升压泵70的泵头上，以大量去除泵头内所产生并传递的压缩热。

预冷装置74的另一个很有价值的应用是作为冷凝机组来液化以气体形式提供到升压器的可压缩流体。这种能力可以大大扩展工作流体来源的类型。一个主要的示例是来自于诸如饮料级CO₂贮存器的低纯度来源的液化CO₂。通过从罐的气相取样而不是从液相取样，CO₂实际上被蒸馏，这就从工作流体中去除了非挥发性杂质。CO₂工作流体的纯度可被提高到远在传统的高纯度CO₂等级（例如SFC或SFE等级）的纯度以上，成本增大至少一个数量级。通过从高压气缸中取样，CO₂压力已经非常接近室温气-液平衡压力。作为结果，只需要去除汽化热（每克几瓦的冷却）以形成液态CO₂。从这一点看来，进一步降低温度，例如低于10C，为在活塞冲程的吸入部分中防止液态CO₂的气蚀提供了充分的余量。

向泵输送气态CO₂的另一个优点在于，与输送高压液化气相反，在整个实验室或处理地点中分布压力适中的气体流的成本显著降低。如果预冷装置能够将CO₂冷却到-20C以下，则绝大多数杜瓦缸（dewar cylinder）和大量的罐装置可达到的CO₂的压力可以用作源。因此，高功率预冷装置实际上可以降低CO₂供应的操作成本，并且还允许其通过设施内的低压管道系统安全传输。每磅小于0.10美元的大量饮料级CO₂与每磅大于7.00美元（提高70倍）的SFC等级CO₂相比的相对成本大大带动了经济。

升压器压力传感器78和过程压力传感器86典型为应变型的测量仪器，其通过使用T形管与流动流在流体上连通。精度误差等于或低于全刻度的0.25％的传感器是容易获得的并且通常是足够的。如果其中一个传感器具有较高的精度，则可以参照该传感器容易地校准另一个传感器。为了获得最优的精度，全刻度范围应被选择为尽可能地接近应用所需要的最大压力。通常0.1％的精确度以及比所需的最高过程压力高3-4倍的爆裂压力也是期望的性能规格。

热调节装置80的任务是在升压泵70和计量泵82之间调节流体的温度。最常见的是，该调节包括在进入到计量泵之前将升压泵中产生的多余的压缩热传递到流体以外。在大多数应用中，热调节装置80试图使工作流体温度达到接近计量泵82的环境温度的等温状态。此外，可以主动或被动地控制该装置。最低限度地，热调节装置是泵70和泵82之间的通过辐射或对流向周围空气或从周围空气传递热量的简单的传输管路。

主动热调节装置的使用可将优选实施例的性能扩展到稍后将会详细讨论的几个操作模式。首先，主动传热可以在没有很好地控制环境温度的条件下稳定流体温度。其次，其可以比被动装置的传热规模大得多。对于流量或压力变化需要有很大变化从而造成很大的压缩热变化的应用而言，主动调节装置的响应可以比被动装置的响应快速得多。作为结果，过程流的最大变化速度可以快得多。另外，有些应用需要工作流体的温度保持远离环境温度。在这些情况下，可能需要热调节装置来加热或冷却流体以及直接连接计量泵82的泵头。

在图7中，计量泵82被显示为双缸活塞泵，其中的两个活塞都耦合到同一个驱动系统，该双缸活塞泵实际上与图5中的泵30相同。两个活塞的耦合在该优选实施例中实际上具有显著的优势，因为输送活塞都从电动、气动或液压驱动系统接收动力，并且还从施加到吸入活塞上的工作流体力接收动力。作为结果，计量泵82的驱动系统必须只输送将工作流体升高到过程流的高输出压力所需的转矩的一小部分。此外，这些条件下的工作流体的气蚀是极不可能的。仍然存在下列要求：计量泵的泵头必须具有高输出压力，任何的将工作流体与周围压力隔离开来的密封件必须是低泄露的，优选地，故障之间的维护间隔较长。高纯度的泵头部件是设计的另一个常见要求。

使用双缸活塞泵作为计量泵82会给优选实施例带来另一个要求。例如，当这种泵中使用的止回阀是被动式的并且没有被弹簧或任何其他的机械闭锁装置所辅助时，升压泵70的压力设定点必须一直被控制在略低于计量泵输出压力。如果升压器压力超过计量泵输出压力，则输入止回阀和输出止回阀两者会同时打开，无论计量泵的流速是多少，流动都会继续前进。作为结果，将会失去对体积流量的控制。另外，升压泵所产生的压力变化将被传递到过程流。

只要输入止回阀在计量泵82的输送冲程中是关闭的，则计量泵实际上在该优选实施例中充当最后的噪声滤波器。在每个泵头的吸入过程中，计量泵通过输入止回阀与升压泵所提供的潜在的噪声流动流连通。但是，在输送过程中，输入止回阀关闭，工作流体与该噪声隔离开来。由注入过程中的压力波动所导致的工作流体的小密度变化会在输入冲程开始时导致单一微小压缩变化。但是，绝大多数噪声没有被传输。图7中通过比较压力迹线94和压力迹线96显示了这种效应。脉冲阻尼器76输出的周期性的压力波动只在输出计量泵82中引起很小的压缩扰动。

可选的温度传感器84可以采用多种形式。该传感器的主要目的是以小于过程流的最快的流量或压力变化的响应时间在一摄氏度以内准确地报告流体温度。适合的传感器可包括热电偶、热敏电阻、铂RTD探头、管道RTD测量仪等等。

优选实施例的操作模式

体积流量输送模式

图7的优选实施例的流动输送的缺省模式是受控的体积输送。通过在等温低压差环境中优化计量泵82的使用，流体输送相当于输送活塞的机械排量这一假设是成立的。对于多种过程应用而言，特别是那些压力没有明显变化的应用，可压缩流体的无脉动体积输送以优于现有技术的方式满足了所有的要求。

体积输送模式的一个优点在于其不需要特别知晓计量泵82运行时的流量需求。泵70和泵82可以被完全不同的控制器控制，在它们之间除了压力信号之外没有其他的交流。当流量需求增加时，泵之间的压力下降，升压器被触发以增大流量。类似地，当过程流动流压力增大且工作流体需要更大的压缩时，升压器提高其速度。即使是在降低压力和流量的情况下（从图6的一部分流量梯度可见），通过过度降低升压泵70速度，以便允许脉冲阻尼器76中的工作流体膨胀并减小其压力，系统仍然可以得到控制。

解除从同一个控制器来控制两个泵的能力进一步允许该实施例容易地结合到现有的泵送系统中。仔细观察图5和图7可以看出，HPLC泵30几乎与计量泵82完全相同。这直接意味着例如通过简单地添加图7中维持所需流量的部件（至少包括升压泵70和升压器压力传感器78；热调节装置80；过程压力传感器86和控制器90），就可以容易地提高现有的HPLC泵的性能。在该示例中，很容易地将HPLC泵30转换成能够泵送诸如液态CO₂的高度可压缩的流体，作为结果，HPLC泵30所服务的HPLC系统可被转换成SFC。稍后将关于替代实施例及其应用更完整地描述这种转换。

优选实施例以及替代实施例还可以容忍升压泵70或者计量泵82之前紧邻的任何流动部件中的微小泄露。系统中的流体的泄露不会造成系统的体积计量性能的损失或者恶化。由于升压泵只需要提供压力，而不需要提供定量的流动，因此少量的泄露只是导致泵送速度的更高速度。因此，即使当微小故障点发展时，临界泵送应用也可以继续。这在临界应用中赋予系统鲁棒性。优选的是，控制软件提供可以评估系统在非临界期中的密封质量的诊断程序作为定期维护特性。

质量流量输送模式

尚未详细描述的体积输送的一个方面是当过程压力变化时，工作流体的密度也可能显著变化。由于认为所讨论的工作流体在过程的典型输送压力范围内是可压缩的，所以这一点尤为显著。因此，在很宽的压力范围内（因此在很宽的密度范围内）输送恒定的等温体积流量的泵送系统实际上每个单位时间都在改变向过程流输送的工作流体的物理质量。

在用于某些应用的优选实施例的情况下，存在该问题的解决方案。在计量泵82的输出端增加可选的温度传感器84使控制器90可以在工作流体进入过程流时访问工作流体的当前压力和温度两者。这些参数被称为状态变量，在很宽的温度和压力范围内评估许多的流体，以确定诸如密度、熵、焓、粘度、热容量等等的基本物理参数。作为结果，从在文献中可以获得的温度和压力的临界密度表（critical density table），可以容易地推断出特定流体密度的知识。此外，如果知道流体的全部的状态方程，则可以通过代入状态变量的当前值来直接计算密度。即使没有诸如判定表和状态方程的资源，也可以通过流经已校准的参考设备（例如科里奥利质量流量计（coriolis mass flow meter））来直接校准优选实施例，从而获得信息。

无论收集数据的方法是什么，如果该方法对于控制器90来讲是实时可用的，例如通过编好的查找表格的方式，那么控制器可以控制计量泵82的速度以输送所需的质量流量，而不是体积流量。该控制模式与上文的体积流量模式在两个方面存在很大的差别。首先，作为将容易测量的状态变量转化成流体密度的技术，其需要所泵送的流体的特定知识。其次，其要么要求控制器90控制两个泵，要么要求计量泵82的分离的控制器能够访问温度数据和压力数据两者以允许其控制质量。在后面任一种情况下，计量泵28需要特殊的接口连接，这在现有的泵系统的情况下可能是不存在的。质量流量控制模式继续分享优选实施例的其他优点，包括流动输送的低脉动和高精度。

恒定密度输送模式

在一些情况下，需要质量流量输送，但是无法获得计量泵82的流速的实时控制。具有恒定流速或者预定的流动剖面的泵在工业中是常见的。在这些特定情况下，对于可获得判定密度表的流体，仍然可以在很大的压力范围内控制质量流速。无论输送压力是多大，都在输送到计量泵的工作流体中维持恒定的密度，从而执行质量控制。在前面的示例中，温度和压力的状态变量的知识提供了密度计算，密度计算相应地允许计算正确的流速以输送指定的质量速度（mass rate）。

在这种情况下，通过热调节装置80调节工作流体温度以获得当前压力下的恒定的密度又提供了泵的体积输送和质量流量之间的正比关系。因此在流体的环境温度密度可能很高的高压下，基于向控制器提供的查找值提高流体温度会使密度降低到目标值。类似地，在低压下，可压缩流体在室温下密度会变小。将流体冷却到低于环境温度可以恢复目标密度。在该控制模式中，还可能需要使用热调节装置80来控制计量泵头温度，以防止流体通过泵头时发生密度变化。

对于压力波动较大的过程，由于用于加热和冷却的时间常数可能很大，因此不应考虑恒定密度输送。不过，在许多应用中，目标是所需的质量流速在过程压力范围中需要微小调节，可以使用温度控制来代替流量控制。在不能轻易补偿由于压缩热所引起的密度变化的单阶段泵送系统中无法进行这种控制。

恒定压缩率模式

优选实施例的另一操作模式是输送具有恒定压缩率的工作流体以允许自动结合了压缩率补偿的泵以没有脉动的方式工作。如上文所述，通过每巴施加压力的密度变化来确定压缩率因数。但是，在较高的压力下，由于流体变得更抗压缩，压缩率因数下降。因此，在与某些应用相关联的大压力范围中，对于给定的流体通常不能使用单一的压缩率因数。

在正常操作中，优选实施例试图降低计量泵上的流体压缩率，使其低到不易察觉。有些泵具有内置的最小压缩率补偿，该压缩率补偿要么作为凸轮形状的一部分，要么通过活塞动作的编程实现。知道不同温度和压力下的流体密度，就可以计算合适的压缩因数。例如，如果输送体积的0.5％的固定压缩期被加工成凸轮，则控制器90可以确定当前输出温度和压力下的流体密度，然后使用查找表格来确定密度减少0.5％时所对应的压力，并且调节升压泵70以在传感器78处提供该压力。可以连续执行上述整个过程，从而即使是在不断变化的过程条件下，压缩率也维持在整个冲程的0.5％。图8显示了在不同的工作流体温度下维持恒定的压缩率所需的过程传感器86和升压器传感器78之间的关系。

第一替代实施例

图9显示了本发明的替代实施例。升压泵100从贮存器102接收可压缩流体。流体在进入升压泵之前在预冷装置104处进行冷却。当从升压器流出时，流体经过可选的脉冲阻尼器106，于是流动在使流动的一部分返回到升压器的低压侧的背压调节器（BPR）108和通向计量泵114的流道之间分开。后面的流道还包含升压器压力传感器110和热调节装置112。计量泵114的输出流动流通向可选的流量传感器116、过程压力传感器118，最后到过程流120。控制器122接收压力传感器110、压力传感器118以及流量传感器116的信号。控制器还控制背压调节器108和预冷装置104。可选地，控制器还控制升压泵100和/或计量泵114的流速。

在该实施例中，升压泵100被显示为双缸的，而不是单缸的。优选地，任何既能够提供足够的流量又能够提供足够的压力、同时还保持工作流体纯度的泵都适合用作升压泵，这是本发明的一个意料之外的结果。通常，通过适当大小的脉冲阻尼器，可以充分减弱来自于泵的噪声。双缸泵的选择增加了系统的鲁棒性。在图7中已经证明，单缸泵足以应付大多数的应用。如果选择双缸泵来简单地提供双倍于该单缸泵的流量，那么每个泵头将只具有一半的工作。这应该大大延长双缸泵中的密封件寿命。此外，即使在泵的一个泵头完全失效的情况下，第二个泵也能够维持系统压力和流量。在关键应用中，使用者可能就是因为双缸泵所提供的冗余而选择使用双缸泵。

该实施例中的双缸升压泵的使用进一步显示，所描述的升压泵实际上可以包括多个泵。在该示例中，双缸泵作为并行提供流体的两个单缸泵。当可以使用两个或更多个便宜的泵经济地替换更昂贵的单一泵时，这种实现方式可能是有益的。泵可以按比例操作或者以备份模式操作，在按比例操作的情况下，每个泵实现一定比例的流量，在备份模式中，只有在必须补充流量以影响较高的总流量或者加速输出压力的变化时才占用一个泵。以类似的方式，由于诸如每个泵的压缩比的限制，升压泵的串联使用所提供的技术可以比单一泵供应更高的输送压力。为了进一步讨论的目的，术语升压泵可包括以串联或并联方式连接的一个或多个泵，以向计量泵供应足够的流体压力。

在有些情形中，希望将升压泵流动保持在恒定的速度，从而可以改善泵送效率或者消除控制来自于控制器122的流动的需要。在这种情形中，升压泵100必须被设置到足够高的泵送速度，以便以过程流的最高压力输送最大过程质量流量。在流体压缩较少的较低压力下，升压泵100的体积流量输送可以基本上增大。BPR108提供了释放维持计量泵114压力所需流量以外的流量的能力。最低限度地，BPR108是用于将压力维持在很窄的期望压力范围内的简单的开/关（on/off）阀。优选地，BPR108充当用于使多余的流动返回到泵的低压侧的可调节的旁通阀。BPR被电子控制，并且对回流产生可变限制。因此，在过程操作的整个范围内可以保持通向计量泵114的流道中的压力。在诸如梯度洗脱色谱法这样的系统周期性地复位到初始状态的应用中，BPR108还提供快速重新平衡压力的能力。

该替代实施例中的计量泵114被显示为外啮合齿轮泵。更具体而言，优选的是，泵头是完全密封以防止泄露到周围环境的磁耦合型的。由于在不滑动的情况下驱动能够产生的最大转矩，磁耦合典型具有30-50巴的压力差限制。在该实施例中，希望大大降低该压力差。只要将外罩（outer enclosure）设计为能够承受最大过程工作压力，则泵送方法是可用的。由于其密封特性，密封式齿轮泵头不需要密封的维护。在低压力差下，齿轮的磨损以及随之而来的回漏也应该是最小的。当需要很长的维护间隔时，诸如齿轮泵的回转泵头是另一种选择。另外，齿轮泵的连续操作可能进一步减少任何泵送系统所产生的压力脉动噪声。

可选的流量传感器116被表现为对该替代实施例的正反馈的技术。流量传感器可以是经过校准的热传感器或者科里奥利型质量传感器。在使用齿轮泵114作为计量泵的情况下，由于流道外不会出现泄露，该流量传感器可以安装在计量泵的任一侧。

该替代实施例和优选实施例之间的差异不会显著影响本发明的性能。本领域技术人员容易看出，可以个别地或者整体地改动该替代实施例，以使本发明适合于特殊的应用。

第二替代实施例

图10中显示的本发明的第二替代实施例证明了本发明到多个过程流的扩展性。在该替代实施例中，单一升压泵124将来自于可压缩供给152的加压工作流体提供到与升压泵124串联连接且彼此并联的多个计量泵126、128和130。预冷装置安装在可压缩流体供给152和升压泵124之间，以便冷却任何输入的压缩气体使其低于其供给温度，并且冷却升压泵头以防止气蚀。包括脉冲阻尼器132、升压器压力传感器134以及热调节装置136在内的其他流量装置布置在升压器和所有的并联计量泵之间的串联管道中。每个计量泵分别通过过程压力传感器138、140或142向单独的过程流144、146或148供应工作流体。图10中未显示的是控制器。

该实现方式的要求是过程压力维持在一严格范围内，在该范围内允许升压器为泵的准确计量保持足够小的压力差。单独的计量泵的流速可以改变，压力也可以改变，只要变化在全部并行过程中出现即可。虽然升压泵在工业应用中普遍用于提高输入供给压力使其足以防止泵气蚀，不过本领域技术人员应了解的是，该实施例中所描述的输入压力到输出压力的跟踪是确保计量泵的准确输送的较好方式。

第三替代实施例

图11显示了源于图10的并行处理流概念的变化。在这种情况下，用单驱动、多输出的泵装置156来代替单独的计量泵126-130。图11所显示的作为计量泵156的实现方式是接收单一输入并在多个输出端之间平均分配流量的行星齿轮泵机构。或者，也可以考虑的一种泵是包括径向配置的多对相反的活塞的径向活塞泵。在该实现方式中，相反的活塞连接到相同的过程流以输送无脉动输出流动。

在计量泵156的输入端增加单一流量传感器154可以指示之后在多个过程之间平均分配的总流量。压力传感器158-166监视计量泵156的多个输出中的每一个的压力，并向升压泵124的控制器提供压力反馈。然后多个输出端中的每一个流入以并行配置排列的多个分别的过程流168-174。

优选实施例和替代实施例的应用

HPLC到SFC的转换

高效液相色谱法（HPLC）系统典型依赖于往复计量泵以输送准确和精确的具有低脉动的体积流量。需要这种性能，以便各种化合物从所有相似的仪器一致地获得可再现的保留时间，以及在色谱分离过程中防止现代化的电子检测器信号上的异常噪声。常常使用多个泵来建立流动相的不同组分，例如在梯度洗脱HPLC方法中便是如此。

在色谱法中，“保留”是化合物和色谱系统之间的基本关系。在HPLC中，对于分离柱中的液体流动相对固体固定相而言，保留是样品混合物中的溶解组分的相对亲和性的度量。与固定相的相互作用较强的化合物比具有较弱相互作用的化合物更晚从柱流出。相对保留可以是识别每个化合物的部分基础。如果流动相的实际流速或组分以不受控的方式变化，则失去保留和认定的基本特质。从仪器到仪器以及实验室到实验室再现保留行为的能力是HPLC方法的验证和科学接收的重要部分。

每个色谱系统的基本的品质因数（figure of merit）是对每个化合物的检测极限（使用特定的检测器能够检测到的最小量）。检测极限越低，技术的可用范围越广。过大的流动噪声传递到有噪声的检测器信号，这会遮蔽代表少量化合物从固定相流入检测器的真正信号。数据系统甚至可能无法从少量流出的化合物中检测到真实信号。过大的流动噪声会使检测极限变差。

此外，较低的检测极限通常表示较大的动态检测范围，这是另一个期望的特点，这种特点能够在相同的色谱操作中没有失真地显示来自于不同的化合物的非常大和非常小的信号。过大的噪声会降低检测器的动态范围（检测器提供线性或可校准信号的浓度范围）。不那么麻烦的是，噪声可能令测量的保留时间失真，导致识别中的不确定度增加。使流动噪声以及随之而来的检测器噪声最小化是色谱泵发展的长期目标。

如前所述，高效液相色谱法对泵送系统在压力和流量变化方面具有一套非常高的要求。随着超临界流体色谱法以及更新的超高效色谱系统的问世，现有的HPLC设计需要实质上的重新设计以应对流体压缩率的实质性增加以及更高的压力下所需要的更高的转矩。作为结果，现有的HPLC泵送系统变得过时，被更多的现代化系统所取代。到目前为止，解决压缩率问题的尝试大量集中在泵送系统的机械加速上，以便缩短压缩率效应。很少有工作来解决来自于由于热力学的压缩热在活塞内所产生的热量的计量变化。

已经为SFC和超高效LC研制了专门的泵，在标准HPLC压力下泵送高度压缩的液态CO₂，以及在实质上更高的压力下处理标准HPLC溶剂的更大范围的压缩率。在SFC泵的情况下，专门化包括加入预冷装置来冷却输入的CO₂以防止气蚀，以及提供很特殊的固件以显著扩展泵为输送压缩CO₂的能力。SFC系统还需要可控的背压调节，以便在CO₂通过HPLC中常见的光学检测器时将CO₂维持在液态形式。背压调节必须保持恒定，即使在流动相的流量和组分变化过程中也是如此。

CO₂和有机改良剂的混合物在粘度变化方面会比HPLC组分的表现优异得多。再参考图6，容易注意到CO₂混合物的粘度和有机摩尔分数之间的线性关系。这与在任何纯试剂的水平以外明显变化的HPLC曲线形成强烈的对比。

图6进一步指出，CO₂混合物在粘度方面明显低于相应的HPLC组分。粘度是液相中的分子经过彼此的能力的度量。较低的粘度在充满大小在1-10微米范围内的微粒的分离柱中减小压力下降。最终，较低的粘度导致较高的扩散速度，这会加快溶解的样品组分和固定相之间的平衡速度。作为结果，只是在SFC中较快发生分离。可以在较短的时间内执行梯度洗脱。以较高的流速泵送流动相。所有这些因素加强了在SFC中使用很高性能的泵的需要。

CO₂的压缩率比HPLC中常见的溶剂高4至20倍。该范围处于大多数标准HPLC泵的补偿范围之外。因此，除了对输入流体和泵头进行预冷以外，CO₂泵124还必须具有非常专业化的泵送算法。压缩率不过是将压力提高一个单位（例如1巴）所需的体积变化的分数。可以根据经验来确定压缩率，并且可以生成压缩率的表。如果已知流体的初始和最终的压力和温度，则可以使用状态方程来计算压缩率。对于将流体快速提高到输送压力所需的百分比位移，许多HPLC泵允许使用者输入压缩率值。压缩是绝热过程，因此压缩后的流体的实际温度可能远远高于冷却器控制温度，比等温压缩需要更少的压缩。在先进的泵中，控制系统自动搜索输送准确的流量以及抑制流动噪声最适宜的经验压缩率。

不同的超高效色谱系统面对SFC的多种泵送压缩率问题。这些系统专有的实现方式不仅要求专门化的泵，而且柱硬件和进样器也是专门化的。通常使用较小的微粒以便利用明显较高的操作压力并且在较短的时间内提供分离。用于这些系统的泵一般还被限制在比传统的HPLC泵更低的流量范围内，到目前为止，该技术还没有证明能够扩展到更大流量的系统，例如制备色谱。限制可扩展性的主要因素是电机为了在这种高压下输送流体所需的极高的转矩。这种电机通常只能在很窄的速度范围内达到最大转矩，因此应用受到限制。

图12显示了现有技术的现代化的二元HPLC系统的示意图。该系统包括从贮存器180接收液体供给（典型为高纯度的水）的双缸泵182。第二双缸泵178通常从贮存器176接收较高压缩率的有机溶剂。两种液体流动流在T形管处混合，然后在被排放到废液或诸如制备系统中的馏分收集（fraction collection）的其他过程之前，通过扩散管188、进样器190、分离柱192、检测器194以及BPR196继续流经脉冲阻尼器184和输出压力传感器186。图12中未显示指导系统的特定操作的系统控制器。

在操作中，图12的HPLC系统的每个泵被设定到初始流速，以产生流动相的特定组分。流动相可以与分离柱平衡。调节检测器以辨别在该初始状态所产生的信号来作为“基线”值。为了开始实际的分离，进样器阀190的样品环路充满含有溶解组分的混合物的液体。阀被开动以允许流动相将样品片段（sample segment）推动到分离柱上。样品混合物的各个组分在分离柱上经历不同的保留时间，并且在不同的时间出现。检测器感测组分并产生与基线值不同的电子信号，以后可通过系统控制器将该电子信号译成组分类型和/或含量。背压调节器196提供足够的背压，以防止检测器中的来自流动相元素的除气作用的干扰。

如果初始流动相组分足以及时分离样品的全部组分，则在分离期间仍保持。这被称为等度分离（isocratic separation）。常见地，样品的某些组分的吸收非常强，以至于初始流动组分要用非常长的时间来洗脱混合物。在这些情况下使用被称为梯度洗脱的技术。梯度洗脱允许在初始条件下进行弱保留组分的点样和初始分离，然后改变溶剂组分使较强溶剂具有较高的浓度，以洗脱较强保留的组分。同时，降低二元混合物的较弱溶剂的流量以维持恒定的总流速。

现代化的HPLC泵常常包含可以从系统控制器下载预定的流量斜线（flow ramp）的本地控制器（local controller）。这样就使系统控制器不必实时控制泵送系统，使其可以专门监视系统状态以及检测信号以向使用者提供结果的图形显示。来自于系统控制器的单一开始信号为泵启动所下载的指令。本地控制器之间有时甚至可以互相交流，以使具有复杂斜线的泵送同步，并且在出现了错误状态时发信号。

HPLC系统通常被设计为在0-400巴的压力以及0-10毫升/分钟的总流量的范围内工作。该范围适合于泵送水-有机混合物通过具有分离质量良好的小至3μm的微粒的分离柱。这些泵的主要限制设计的因素是驱动电机能够达到的最大转矩。

通常，在正常HPLC液体的压力范围的后半部分，泵噪声明显加大。补偿流动必须增大以解决压缩过程中较大的流动中断。这些流量/压力变化直接转化为检测器信号中的噪声，这会使检测极限变差，使峰值检测和定量都变得困难。HPLC系统的典型的实现方式不足以应对需要大得多的补偿流动的SFC或超高效LC的需要。

图13中的本发明的优选实施例的应用示范了将图12中的现有HPLC系统转化为SFC系统的方法。升压泵70与预冷装置74、脉冲阻尼器76、升压器压力传感器78以及热调节装置80在系统中的应用以及用于这些装置的新的本地控制器使得先前的HPLC系统在其正常控制模式下工作，同时泵送CO₂。另外，BPR196必须升级为具有至少400巴的压力调节范围并且由任一控制器控制的自动化机电式BPR。

升压泵70从被描绘成高压气缸的贮存器152接收其可压缩流体，例如CO₂供给。其他可能的源包括来自于低温杜瓦瓶或者来自于将低压气体转化成70-100巴范围内的高压液体CO₂的气体输送系统的液态CO₂。另外，可以使用CO₂气体，预冷装置74具有足够大的功率来液化足够大的体积，以便满足升压泵的流量要求。

在操作中，控制器跟踪传感器142的压力并且调节升压器70的速度，以将传感器78处的压力控制在低1-10巴的水平。如果BPR196处的典型的最小操作压力为100巴，最大操作压力为400巴，则升压泵70必须能够提供90-400巴的流动。升压泵70的正常流速应该明显大于最大系统流量，以补偿输入流体的明显较低的密度以及升压泵密封件中可能发展的少量泄漏。

HPLC泵182扮演优选实施例中的计量角色。在该角色中，泵的大部分补偿能力没有被利用，可以根据泵来减少或失效。此外，由于较高的预加压，泵182的泵送对抗的压力差非常低，需要比其规格低得多的转矩。需要很低的压缩意味着基本上不存在流动中断和随之而来的补偿流动，使流量/压力/检测器噪声低得多。因此，即使是可压缩流体也可以以很低的噪声来准确输送。

成功的转化所需要的其他系统变化非常的少。BPR196的动态范围可能需要调整，可能需要将其转化成具有来自本地控制器或系统控制器的控制的主动设计。检测器流通池（detector flow cell）可能需要升级到更高的压力设计。简而言之，原来的HPLC系统基本上没有改动，如果需要HPLC分离，可以容易地将转化逆转。加入一个或多个分别用于使CO₂供给和液体供给互换的主动转换阀能够在不改动优选实施例的情况下使该转化自动化并且可以实现双模式的HPLC/SFC系统。

最后，将优选实施例实现为HPLC系统不需要对原来的HPLC系统的系统控制器进行变动。不过如果可能的话，优选的是通过HPLC系统使用者界面传递优选实施例控制器的设定点的控制。

由于实现工业和学术中的实验室和过程地点中使用的估计250,000个现有的HPLC系统的相当一部分的潜在升级，该应用的经济效益是非常大的。不是废弃这些装置，而是可以以低得多的成本将其升级为SFC系统。废弃的防止使得较旧的装置不用占用有价值的垃圾掩埋空间，这具有环境效益。此外，由于与传统的HPLC相比使用较少的溶剂以及产生较少的废物，因此普遍认为SFC是一种“绿色技术”。因此，SFC有助于减少现代工业的“碳足迹”，这已成为日益关注的政治问题。

图13所描绘的SFC系统是可扩展的（scalable）。传统的HPLC应用的流速范围在0.5到2毫升/分钟。SFC流速典型在2到10毫升/分钟。对于不同的应用而言，存在范围高得多和低得多的色谱系统。填充毛细管HPLC是力求减少溶剂使用的现有技术的小型化形式。系统典型使用为整个洗脱装填了的足够的溶剂的单一注射泵。通过扩展成包含在洗脱过程中经受显著压缩的高度可压缩流体，该技术将受益于本发明。

在规模较大时，制备色谱系统以从20至2000毫升/分钟的流量输送流体。这些系统用于HPLC和SFC两者。优选实施例的应用提供一种用于开发在较大系统上表现基本相同的分析水平方法的系统。其进一步通过处理需要被散去的大量热能的热调节装置80来提供一种局部技术（localized technique）。在收集系统中的CO₂的最终蒸发阶段利用该热量可具有更大的优点。诸如模拟移动床（SMB）分离器的其他大的制备系统基本上取决于临界流动和时机来优化有效分离。优选实施例的质量流量模式在这样的系统中特别有用。

HPLC泵设计与超高效色谱系统的组合

图14中显示了优选实施例的另外一种替代应用。在这种情况下，在系统中加入第二升压泵198以支持第二HPLC泵178。还在系统中加入脉冲阻尼器202、压力换能器204以及热调节装置206。结果是用于建立能够操作高达2000巴的超高效色谱系统的新的概念。

优选实施例提供了一种清楚的方式来处理压缩热，而不是使用对流体的绝热升温毫无作用的快速压缩冲程简单地延长压缩补偿。这允许在已知状态出现超高压力计量功能并且消除不受控的变量。没有改动的HPLC泵可能由于部件在最大压力方面的规格而不够用。但是，通过密封件、传感器、管道以及固件的升级，现代化泵的基本设计完全足以达到所需的非常高的压力。由于本发明的压力增量很低，因此在可能需要提高活塞驱动刚度的时候，实际上可以为计量应用减小电机尺寸。

快速回顾现有技术中不同类型HPLC和SFC系统将有助于展示一些现有流动系统。图15展示了现有技术中现代化的二元HPLC系统的流道。两个高压计量泵300和310被用来从连接到每个泵的入口的溶剂贮存器（如贮存器320）生成流动相。高压混合被在混合器330处执行，混合器330位于两个高压输出流动流的流动接合点（flow junction）处或者流动接合点之后。被混合的流通过组件进入模块化流动系统，组件通常包括样品进样模块、通常位于热控制模块或柱温箱中的分离柱以及检测器。模块的串行集合被描绘为图15中的仪器集群340。最后在离开仪器集群340之后，流动被导向废料容器350。这种流动系统能够针对反相HPLC或正相HPLC中的任何一个执行等度或梯度洗脱色谱法，但由于其很慢的平衡时间和因水吸附导致的重现性问题，正相HPLC通常被用作最后手段。图15未显示多种可选组件，包括柱选择阀、多个检测器、手动进样阀和其他可以被用来定制系统的组件。类似的对可选组件的省略在所有描述的流道中是普遍的。

图16代表一种替代HPLC流动系统，其使用单一四元泵420来动态地配置具体流动相组分。泵420采用低压力比例阀来以不同比例从四个溶剂贮存器430的储备吸取。所吸取的混合物被抽吸通过泵头，并且通常脉冲阻尼器或内部混合器完成了流动相的混合处理。如前所述，泵向模块集群340输送，并且流动流结束在HPLC废料容器350处。由于四元系统的内部滞后体积倾向于较大，且流动相的单独组分被抽吸而不是被容积式泵送，在高要求应用中四元HPLC系统通常不被认为像二元系统一样准确。但是，在这种限制在方法研发期间通常被纳入考虑，并且极端性能需求（例如很快的梯度或极高压力）通常得以避免。在较不严格的条件下，在二元和四元系统中分别建立的低压和高压混合系统间的细微差别被看出。就如同二元HPLC系统一样，四元流动系统能够针对反相HPLC或正相HPLC中的任何一个以与正相HPLC一样的性能限制执行等度或梯度洗脱色谱法。

图17显示了一种系统，该系统包括泵310、高压混合器330以及HPLC模块集群340（这些组件本质上与在图15所显示的二元HPLC系统中找到的组件是相同的）。对于一些类型的HPLC模块，微小的改动被做出，例如将进样器转换回传统样品环路进样模式或者针对高压力调整检测器单元。SFC流动系统中的新组件包括CO₂源370、可选的升压泵380、CO₂计量泵390、背压调节器（BPR）400以及SFC废料容器410。为了准确地将CO₂输送进色谱系统，需要专用的设备。此外，一旦被混合，流动相必须被保存在通常高于80巴的压力下以保持易混溶（miscible）。由于如若不然这些压力将在分离柱之后丢失，所以需要BPR400。最后，需要自定义废料容器410来接收膨胀的CO₂气相和液相有机改性剂以及在排气之前收集液相。图17中pSFC流动系统的配置通常仅能够针对正相分离执行等度或梯度洗脱色谱法。

高度加压的CO₂通常被作为用于二元分离的弱溶剂（weak solvent）使用在pSFC系统中。由于其高压缩性（甚至在液体状态下），CO₂需要一个或多个流动实现装置（flow enabling device）从而被准确地泵送。这样的流实现装置能够包括冷却装置、换热器、升压泵、改动的计量泵以及其他装置。图17中升压泵380的需要极大地依赖于连接的CO₂源的类型。如果CO₂被从高压液体CO₂缸的液体喷射器管输送，较旧的商业系统不需要任何升压器。计量泵390全权负责冷却、压缩以及计量液体CO₂。当源370是低温杜瓦（cryogenic dewar）罐或者储罐时，需要通常为空气驱动的气体增压器形式的升压泵380以将压力提升到恒定状态，为了在泵送之前使得CO₂进入液态，该恒定状态在0°C附近需要小于几百瓦特的功率。计量泵390保持对柱压力的最终压缩以及CO₂计量功能负责。

之前升压泵的实施例已经针对图4至14中显示的实施例被描述过。在图17中，升压泵380被改动以向在40和70巴之间的CO₂汽相进口流提供冷却和动态预先压缩。泵使蒸汽流液化并且将其泵送至在串行管道布置中的计量泵190处所引导的控制压力值。动态预先压缩由感测泵390的出口压力以及保持仅仅低于感测的压力几巴（而不论由于梯度洗脱所致的柱头处的压力变化）来控制。本发明的效果使得传统HPLC泵能够在没有进一步压缩以及很少的泵噪声的情况下计量CO₂。

图17的SFC流动系统非常类似于图15中的二元HPLC系统。它在混合器330处使用高压混合来达成流动相中的精确组分。由于在小于大约80巴的压力下CO₂不易混溶于大量的有机液体改性剂，所以SFC需要高压混合。通常分离在SFC中被逆着100到400巴范围内的柱头压力执行，尽管有了现代化的HPLC泵，今天600巴以上的柱头压力是能够达成的。使用CO₂的流动相的黏性通常小于含水流动相三到二十倍，从而显著较少的压力下降在分离柱中发生，所以一般的pSFC所需的高背压通常并不是问题。但是当考虑用于rHPLC和pSFC的共用流道中的使用时，高背压BPR的出现可能是阻碍。标准HPLC系统倾向于在克服分离柱中的流动阻力中耗尽所有压力能力（pressure capacity）。

第二个困难在于，双模式系统中使用的CO₂升压器和泵的专有化。对于本领域技术人员而言，在rHPLC操作期间CO₂流必须与主色谱流道隔离是显而易见的。HPLC流动相向加压CO₂的暴露将导致干扰所有光检测器和大部分其他检测器的严重脱气（outgassing）。现代化的CO₂泵送系统通常也在流动系统内的贮存器中储存一定量高度加压的CO₂。通过突然或者不受限制的压力释放来排尽储存的CO₂是不被期望的。多数CO₂泵送系统花费一些时间来再装填至适于稳定的色谱的水平，所以保持泵送系统处于装满状态是有利的。

如上所述，尽管小范围应用（niche application）已经使用了C¹⁸和含氰基的固定相，但pSFC通常被认为是正相技术。由于处于类似液体的密度的CO₂具有接近正己烷的极性，除非作为更易溶的有机改性剂的添加剂，该CO₂基本上不溶于水。再一次，除非由流动相中使用的极性有机改性剂支持，CO₂流动相也不耐受离子化合物。更多种类的离子倾向于强烈地在极性固定相处聚集并且不洗脱，导致柱效损失和最终的流动阻塞（flow blockage）。这与HPLC中使用离子缓冲剂来控制极性化合物形态是背道而驰的。必须高度注意色谱系统（其能够在pSFC和rHPLC应用间切换从而避免由流动相不相容性导致的流动线路（flow line）或者柱中残余缓冲剂的彻底沉淀）中共用流道的冲洗。

有对用于传统仪器配置中pSFC和rHPLC模式间快速切换的方法和设备的未满足的需求。这两种技术由于相反的分离机理而获赞誉。因此如果一种模式中分离失败或是分离非常长，它将可能在另一个模式中成功或是被缩短。这样的系统进一步削减了对于将系统完全投入对主流使用者而言较不熟悉的技术（例如SFC）的担心。理想地，该方法针对两种模式的操作使用同样的高压泵，而不是针对每种模式使用不同的储备。最后，有重要的经济上的驱动力：能够在模式之间共享昂贵的部件（例如质谱仪或电子光散射检测器（ELSD）），显著地提升两种模式中分离的把握。

在任何双模式系统中必须留心以确保模式之间流道的完全转换和共用流道的充足冲洗能力。此外，系统的全部效用需要CO₂子系统在针对快速再转换至SFC模式的rHPLC分离期间保持以安全的方式被装填。

本发明关于二元HPLC泵送系统的其他实施例被在图18A和18B中示出。图18A和18B中的功能系统图显示8口转换阀500的两种独特位置。流体连接的多个阀位置502在图中被从1到8编号。每张图示出了：（1）分别到HPLC或SFC流动系统的多种模块的阀排布连接；（2）由流向箭头区分的主流道；以及（3）以虚流线标识的一个或多个次级流道。尽管多口选择阀的变体被在实施例中显示和描述，但是本领域技术人员将会理解，本发明中用于选择性地切换和改变流道的设备和过程并不限于多口选择阀或对这样的阀的使用；在不背离本发明的权利要求的范围和意图的前提下，其他设备和过程（例如自动电子转换装置、手动转子装置或阀）可以被组织来切换流动流。

体现在图18A中的系统代表它的二元HPLC模式中的阀位置。在该阀位置中，溶剂选择阀510被用作至泵390的液体溶剂进口从而为HPLC过程提供多种合适的溶剂530。溶剂选择阀510中的一个位置被针对到排出口（vent）520的连接而保留，排出口520被用作当阀500被切换时排出被截留（trapped）在线路540中的少量基于CO₂的流动相。排出被执行以确保溶剂能够相对容易地被装填（prime）到计量泵590的进口。泵590是针对高压输入、并且能够泵送CO₂或HPLC型流体的传统HPLC或UHPLC泵调节器（pump modifier）。在较后一种模式中泵590相当于图15中的泵300。类似地，泵310通常在HPLC分离期间泵送水并且与图15中的泵310相同。在这种配置中，HPLC流动相通过混合器330由混合泵390和310的输出来构建；HPLC流动相通过执行HPLC分离的仪器集群340引导流动相液体，并且流动到聚集所消耗流动相的HPLC废料350。作为结果，图18A提供了类似于图15的被充分执行的高压混合二元HPLC模式。混合器330由本领域已知的混合元件或者使得两个或更多流动流的混合能够接近针对色谱的延迟体积应用中的均一（homogeneity）的预期设备组成。应当注意的是包括CO₂源370、CO₂升压器380、BPR200和SFC废料401的次级流道保持装填的CO₂源子系统和排空的BPR之间的交流。这样，源子系统可以安全地保持完全装填并且在当SFC模式被使用时准备好递送。

将阀500切换至其替换位置会构建能够实现如图18B所示的SFC模式操作的新的流道配置。在这种配置中，主流道适合于如图17所述的二元SFC。CO₂升压泵380成为到针对CO₂递送来改变泵送系统的这一侧的计量泵390的单一源。计量泵310被切换至可与CO₂混合的适当有机溶剂改性剂（例如甲醇）。BPR400从仪器集群340连接至检测器出口并且完成背压控制的要求。作为次级道的选择阀330和HPLC废料容器350分别被塞504和506隔绝以避免不在使用中时不受控制的虹吸效应。

当在图18A和18B的阀位置之间切换时，必须进行一定的考虑。当从HPLC模式切换至SFC模式时，泵310将泵送水而泵390将泵送从阀510选出的溶剂。预防起见，整个HPLC流动系统将被用与水以及CO₂相容的溶剂（例如乙醇）冲洗。通常使用者将在控制工作站中准备好切换方法来完成这一任务。在含水缓冲剂（aqueous buffer）被使用的情况下，首先用水冲洗然后有机溶剂将被使用。因此在阀的切换点，整个系统都被装填了相容的溶剂。同样在此时，它很可能适合于选择将被使用在SFC模式中的柱并且以溶剂冲洗该柱。CO₂被预加压并且是自吸（self-priming）的。即，来自升压器380的CO₂的压力是足够驱使来自流动线路540的剩余溶剂通过泵390、并且允许从泵390泵送CO₂。

从SFC模式切换阀500实现HPLC模式。第一阀510将排出口520选为自己的流道。阀500被切换至图18A中的位置并且剩余的加压CO₂被从流动线路540排出。阀510选择合适的冲洗溶剂，并且泵390被装填。自动装填可能需要使用自动起动阀（prime valve）（未示出），以允许有机溶剂填充流动线路540。合适的HPLC柱被选出并且流动系统被以中性有机溶剂装填。泵310被切换至水，且之后任何专用缓冲溶液和系统为HPLC分离做好了准备。

图19A和19B显示了本发明的替代实施例，其中8口阀配置允许在带有低压混合的四元HPLC流道以及带有低压混合的改性剂以及高压混合的CO₂和改性剂的二元SFC流道之间的切换。在图19A中，主色谱流道被以箭头突出。该流道将四元泵420与如上文图16中所述的缸430、仪器集群340和HPLC废料容器350相关联。同时次级流道以这样的方式保持CO₂计量泵与BPR400连通：CO₂泵送子系统能够在BPR提供对抗过加压（overpressurization）的安全的排出道的情况下保持填充。

图19B代表了SFC技术中的新优势。在这种配置中，流动系统类似于图17中在混合器330处带有简单高压混合的流动系统。但主要的区别存在于配置中。图20显示了新流道的示意图，其中带有缸430的四元泵420取代了图17中的等度计量泵310。因此，使用者能够从接近无限数量的改性剂组分的组合中选择以针对SFC分离将其与CO₂组合。图21示出了该特征的高度重要性。SFC是一种动态的技术，其分离效用范围不断推进。图21结合不同组分的改性剂示出了SFC分析的有效范围的图表。首先示出了原始SFC的概念，其中纯CO₂被用作有基于CO₂密度的可调节的溶解力的改性剂。人们很快就意识到有机液体改性剂的添加显著地扩展了分析物范围并且将重心从类似GC转移类似LC的分离。通过添加少量被称为添加剂的酸类或者碱类，有机改性剂控制离子分离并且与固定相上的活性位竞争，实现技术的进一步扩展。水也已经被用作通常被添加到醇类改性剂中的添加剂来加强更大极性物种的溶解性。改变改性剂组分的结果是，使SFC的有效范围增加到超过当前正相和反相HPLC之和总共实现的范围。作为结果，能够以编程方式在不同组分中提出多种改性剂和添加剂的组合的SFC系统对技术做出了巨大贡献。

这样的能力并不是没有限制的。如之前所述，四元泵通常包括由未在图20中示出的内部脉冲阻尼器和混合器元件引起的大的内部延迟体积。这样的延迟体积的范围可以是从数百到数千微升。大的延迟体积的出现显著地分开了流动变化和来自四元泵的流动的组分变化之间的时间间隔。例如，如果延迟体积被假设为1000uL并且四元流率为0.5mL/min（500uL/min），在组分的变化到达混合器330前将占用两分钟。另一方面，总流的改变几乎立刻发生在混合点处，并且同时改变四元泵中的改性剂混合点与混合器330之间的延迟时间。在梯度洗脱色谱法中，不断地改变强溶剂和弱溶剂的体积比是常见的。在SFC中这分别指的是改性剂和CO₂。这暗示典型的SFC方法将需要在梯度洗脱期间对来自四元泵420的流率的改变。同时使用者也可能希望在此期间改变改性剂组分，由于流动系统中组分改变的大且可变的时间延迟，追踪在任何时间进入柱的流动和组分是很困难的。条件也将被改变作为梯度率（gradient rate）以及总SFC流率的函数。作为结果，并不鼓励使用者不去尝试改变两个参数。替代的，流率改变的每次运行的改性剂的单一组分的收益保持很高，并且为了后续分析保持可用，允许组分在运行之间改变。

图22A和22B显示了本发明的另外的替代实施例，其中8口阀配置允许在带有低压混合的四元HPLC流道以及带有低压混合的改性剂以及高压混合的CO₂和改性剂的二元SFC流道之间的切换。在这种情况下，高压混合步骤先于目前计量总流而不是CO₂流的泵390发生。对这种所谓定量溶解的混合方法的描述最近已经被作为专利申请提交至美国专利局。在图22A中，与图19A中一样，主道是现有技术中四元HPLC中的主道，同时如前所述的，次级道将CO₂泵送子系统与BPR和废料连接。

本实施例的独特之处是切换图22B的配置的能力，其中图22B享受当使用四元泵作为改性剂生成器时针对图19B描述的优势同时也受到所述限制。此外，该配置允许不计量CO₂，而简单地完成不被四元泵420作为改性剂递送的计量泵390总流量需求。图23显示了流道的细节。升压泵380将来自CO₂源370的CO₂的压力升至刚好低于泵390的出口压力。四元泵420递送小于或者等于计量泵390的体积流率的流动流，其中计量泵390决定针对色谱分离的总流。当泵420的体积流与泵390的速率相匹配，除了能够在压力下溶于改性剂的部分，没有或者很少的CO₂被递送到最终流动相中。当改性剂流量小于泵390的总流量需求，足够的CO₂被递送以满足需求。SFC中典型的梯度运行通常跨越改性剂占5%到60%的组分。因此在一般操作中，CO₂体积递送（volumetric delivery）代表40%到95%的总流量以及弥补混合带来的损失所需的任意CO₂。如在之前配置中所述的，流动继续通过仪器集群340和BPR400。

这样的排布拥有两个主要优势。首先，由于来自混合器330的高压混合的体积损失被额外的CO₂所弥补，它提供了更受控制体积流率到仪器集群340中。第二，因为升压器380在通过计量泵390计量之前动态地对混合流动相进行预加压，梯度流动相中的压缩性的改变不会导致变化的较高泵噪声。对于分离的强溶剂，由图22B的构造生成的流动相组分更为准确。

本发明的实施例能够被8口阀之外的装置执行。图24A和24B显示了本发明的替代实施例，其中10口阀配置允许在带有低压混合的四元HPLC流道以及带有低压混合的改性剂以及高压混合的CO₂和改性剂的二元SFC流道之间的切换。在这些图中，主道被以箭头和实流线指示。次级道被以虚流线指示。图24A和24B加入了新元件10口阀600和流量限制器610。阀可以是上压（upper pressure）为至少5000psi的任意10口高压切换阀。流量限制器610通常是具有合适柔性以及足够连接阀的两个相邻口的长度的降低内径流动毛细管（reduced I.D.flow capillary）。限制器610用作完成图24A的次级流体道的流动通道（flow channel）。它有这样的有益附加作用：针对在泵390和BPR400之间的流动的模拟条件下的CO₂递送子系统提供抗性诊断（resistive diagnostic）流道。

在图24A中，与图19A中一样，主道是现有技术中四元HPLC中的主道，同时如前所述的，次级道将CO₂泵送子系统与BPR和废料连接。被注意到的一个区别是在流道中包括限制器610，这允许了为了诊断目的、对类似于通过柱的流动的经计量流动进行模拟。图24B再现了图23示出的、已被描述的SFC模式流道。在该流道中，限制器610被与流动系统中的其他部分隔离。压力传感器620被包括在流动系统中，以作为在特定CO₂泵送子系统配置中生成由升压器380使用的压力信号的示例性装置。压力传感器620的布位也是示例性的，只要有微小的压降发生在泵出口和感测点之间，压力传感器620就能够位于在仪器集群340之前沿着流动流的任何点。由于CO₂相较使用在SFC中的一些改性剂和添加剂腐蚀性较小，布位在纯CO₂流动流中是优选的。

图25A和25B显示了本发明的替代实施例，其中2位置、10口阀配置允许在带有低压混合的四元HPLC流道以及带有低压混合的改性剂以及高压混合的CO₂和改性剂的二元SFC流道之间的切换，并且其中系统向质谱仪（MS）递送终端流。图25A创建了类似于图16的流道的流道。但是，来自系统的流动结束在通常能够接受液体流动（liquid flow）在0.05到2mL/min流动的质谱仪640，而并非结束在HPLC废料容器350中。图25A的次级流被以虚线示出。阀600隔绝所有CO₂泵送系统370、380和390，BPR400以及SFC废料410。通过改性剂进口到混合器340的流动被塞504停止。计量泵390保持与BPR400以及SFC废料410连通，允许其保持安全装满。新的四元HPLC/MS流道的示例被示出在图26A中。

将阀600切换至其替代位置构建了针对图25B示出的SFC/MS模式的配置。在主道中液体流出泵390和420并且被在混合器330中组合。液体被引导通过包括非破坏性检测器（例如UV）的仪器集群340，然后流到BPR400。在BPR400之后，CO₂膨大多达了500倍，并且只有有机改性剂必须被质谱仪除去。但是，除去CO₂并未在MS入口处施放显著的热负荷，并且可能需要辅助热来补充质谱仪640的热系统。因此废料容器410只有向图25A正的次级道提供排出释放（vented relief）的功能。新的四元HPLC/MS流道的示例被示出在图26B中。

所有描述的多种实施例都是示例性的，且并不构成本发明所有可能的实施方式的完全列表。扩展性已经在对8口阀和10口阀的使用中示出，但是12或者更多口的阀也可以被考虑。旋转阀可以被合适的常开和常闭式电磁阀取代，但由于其复杂性以及鲁棒性的损失，它是不那么优选的。本发明的主成分包括：（1）可逆地且在单一步骤中切换HPLC系统的所有流体流动线路以转换成用于SFC使用的流动系统以及切换回的能力；（2）在每个配置的两种流模式中重复使用（reuse）至少一个高压泵；（3）在操作的所有模式保持CO₂泵送子系统和BPR之间的流体连通以及（4）；针对模式之间的转换提供充足的能力来以可溶于两种流动相的溶剂冲洗共用通道。

通常，泵送技术领域技术人员容易看出，本专利所描述的发明具有非常广泛的适用范围。这一系列广泛的应用包括从均匀涂层输送到药物的剂量给药的应用。本质上，该专利报告了一种加强容积式泵的方式，其不需要特别的方式就可以高精确度地输送范围大得多的流体，这些流体目前被认为是太过可压缩的而无法定量输送。即使是在现有技术的情形中，本专利的实施例的应用也能够提高整体性能。可以在不用现有的泵控制器来检测或控制的情况下实现本发明，这方面的考虑因素扩大了它的经济价值。

由于可在本文所教导的构建性概念的范围内实现许多的变化的和不同的实施方式，并且由于可以根据法条的说明性规定对在此详述的实施例进行多种修改，因此应理解，本文的细节是应被认为是例证性的，而不是限制性的。

Claims (10)

1.一种装置，所述装置包括：

流体转换器，所述流体转换器提供至少两个位置，其中每个位置构建一个主流道构造和至少一个次级流道（3c）构造；以及

背压调节模块，

其中所述转换器能够被移动到第一位置以选择能够实现液相色谱模式的第一主流道（3b）构造，以及被移动到第二位置以选择能够实现超临界流体色谱模式的第二主流道（3b）构造，以及

当所述液相色谱模式被选择时，所述背压调节模块与至少一个次级流道（3c）连通，并且当所述超临界流体色谱模式被选择时，所述背压调节模块与所述主流道（3b）连通。

2.如权利要求1所述的装置，进一步包括：

用于可压缩流体的流动实现模块，

其中所述转换器提供了在第一转换位置和第二转换位置两者中保持所述流动实现模块与所述背压调节模块之间的流体连通的能力。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述流动实现模块是CO₂计量泵（100）。

4.如权利要求2所述的方法，其中所述流动实现模块是CO₂升压泵（180）。

5.如权利要求1或2所述的装置，进一步包括：

HPLC泵（110）和一组HPLC模块，根据需要被改动为在可压缩流体流动系统或者液体流动系统中进行双重使用，

其中所述HPLC泵（110）和所述HPLC模块在所述转换器的所述第一位置和第二位置中都保持在主流道（3b）构造中。

6.一种系统，所述系统包括：

液相色谱（LC）系统模块；以及

一组超临界流体色谱（SFC）模块，连接到所述LC系统模块，所述模块包括：

流体转换器，

背压调节器（200），以及

用于可压缩流体的泵，

其中所述转换器能够被选择性地定位从而在LC系统模式的操作和SFC系统模式的操作之间转换流道，以及

在两种所述模式的操作中，在所述泵和所述背压调节器模块之间保持流体连通。

7.如权利要求6所述的系统，其中所述LC系统模块被改动为在可压缩流体流动系统或者流体流动系统中进行双重使用，并且被包括在每种模式操作的流道中。

8.如权利要求6所述的系统，其中每种模式操作中的至少一个泵能够以与两种色谱模式的操作相容的流动相冲洗流道。

9.如权利要求6所述的系统，其中所述LC系统模块进一步包括：

质谱仪，其中每种模式的操作被流体地连接到所述质谱仪。

10.如权利要求6所述的系统，其中所述LC系统模块包括高效液相色谱系统模块。

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