CN103505410A - 一种单剂量加替沙星滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种单剂量加替沙星滴眼液及其制备方法。该滴眼液主要含有加替沙星、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，所述的滴眼液不含抑菌剂，pH值为5.0～8.0，采用单剂量独立包装，一次性使用；所述的单剂量独立包装的药液体积为0.1～1.0mL/支，其中，加替沙星的质量含量为0.3～0.5%，单位为g/mL。其制备方法采用除菌过滤和无菌操作灌装工艺，且本发明的滴眼液采用单剂量独立包装、一次性使用，保证了产品的无菌性能，使产品更加安全、可靠、方便。

Description

一种单剂量加替沙星滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，特别涉及一种单剂量加替沙星滴眼液及其制备方法。

背景技术

加替沙星滴眼液治疗由下列敏感菌株引起的细菌性结膜炎：需氧革兰氏阳性菌、丙酸棒杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、轻型链球菌、肺炎链球菌、需氧革兰氏阴性菌、流感嗜血杆菌。已上市的加替沙星滴眼液均含有抑菌剂，为多剂量包装，多次重复使用。制剂一旦开启，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全隐患。为了防止眼用制剂在开封后重复使用过程中被微生物二次污染，眼用制剂中都添加了抑菌剂，《中国医院制剂规范》中几乎所有的滴眼剂处方中都使用了抑菌剂。目前普遍使用的滴眼液用抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸酯等，也称防腐剂。例如CN1712006A公开了含有对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯为抑菌剂的加替沙星滴眼剂。US2008199537A1公开了含有聚季铵盐-1为抑菌剂的加替沙星局部给药眼用组合物。美国FDA批准上市的0.5%、0.3%加替沙星滴眼液，IN200502675A，IN200701909A及CN1748703A等公开了含有苯扎溴铵为抑菌剂的加替沙星滴眼液。

此外，还有论文发表了含有尼泊金乙酯为抑菌剂的加替沙星滴眼液，参见罗凤琴等，《中国药房》，2004年第15卷第5期，P281-3。丁卓玲等在《医药导报》（2006年11月第25卷第11期，P1183-5）介绍了一种含有羟苯乙酯为抑菌剂的加替沙星滴眼液。

眼用制剂中都添加了抑菌剂虽然在防止微生物污染方面有积极意义，但抑菌剂的不良反应也逐步被人们所认识。临床研究发现，长期使用含有防腐剂的滴眼液可以使眼角膜及结膜的上皮细胞脱落、变性，导致膜溃疡或者糜烂，长期使用则会逐步表现出干涩、刺激、视力下降、眼睛充血等症状，参见《国际眼科纵览》，2007，31（5），P318-321。

另外，目前使用的防腐剂或抑菌剂抑菌能力不强、抑菌谱较窄，防腐剂抑菌效果并不理想，参见《中国实用医药》，2010，5（24），P43-44。尽管加替沙星本身具有一定的抗菌功效，但其抑菌功效不能作为眼用制剂是否添加抑菌剂的判断标准，参见国家食品药品监督管理局药品审评中心，对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考，电子期刊2008年9月12日。

同时，多剂量包装量的不合理性在眼科用药的选择中越来越突出，其剩余量在患者手中的眼药会丢弃，不仅浪费资源，增加医疗垃圾的污染，而且使患者蒙受一定的经济损失。多剂量包装的滴眼液已越来越不能适应长期用药患者的需求。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种不含抑菌剂、采用独立包装、一次性使用的单剂量加替沙星滴眼液及其制备方法。

术语说明：

A级洁净区：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》规定A级洁净区微生物监测的动态标准为，浮游菌＜1cfu/m₃，沉降菌＜1cfu/4小时，表面微生物＜1cfu/碟。其中，cfu，即colony forming units，菌落形成单位，将稀释后的一定量的菌液通过浇注或涂布的方法，让其内的微生物单细胞一一分散在琼脂平板上，待培养后，每一活细胞就形成一个菌落。cfu/m3指的是每立方米所含的细菌菌落总数。cfu/4小时指的是每4小时所含的细菌菌落总数。cfu/碟指的是每只碟所含的细菌菌落总数。

本发明的技术方案如下：

一种单剂量加替沙星滴眼液，主要含有加替沙星、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，所述的滴眼液不含抑菌剂，pH值为5.0～8.0，采用单剂量独立包装，一次性使用；所述的单剂量独立包装的药液体积为0.1～1.0mL/支；其中，加替沙星的质量含量为0.3～0.5%，单位为g/mL。

其中，单剂量加替沙星滴眼液进一步含有pH缓冲剂。

所述的pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠中的一种或两种，优选使用1N盐酸或1N氢氧化钠水溶液。其作用是为了使滴眼液的酸碱度与泪液的酸碱度相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，并使药物稳定，提高药效。

所述的加替沙星滴眼液pH值为5.0～8.0，优选加替沙星滴眼液pH值为6.0～7.0。

根据本发明优选的，所述的独立包装的容积范围为0.1～1.5mL/支。

根据本发明优选的，所述的独立包装的药液体积为0.4～0.8mL/支，所述的独立包装的容积范围为0.4～1.0mL/支。

根据本发明优选的，单剂量加替沙星滴眼液中加替沙星的质量含量为0.5%，单位为g/mL。

所述的pH缓冲剂选自硼酸-硼砂或磷酸二氢钠-磷酸氢二钠，其中硼酸-硼砂中硼酸的用量占加替沙星滴眼液总量的0.12～1.2％质量体积比，硼砂的用量占加替沙星滴眼液总量的0.057～1.72％质量体积比，质量体积比单位为g/mL。

磷酸二氢钠-磷酸氢二钠中磷酸二氢钠的用量占加替沙星滴眼液总量的0.04～0.72％质量体积比，磷酸氢二钠浓度的用量占加替沙星滴眼液总量的0.09～0.89％质量体积比，质量体积比单位为g/mL；所述的pH缓冲剂作用为当往加替沙星滴眼液中加入一定量的酸和碱时，有阻碍溶液pH变化起到缓冲作用。

所述的渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇或甘油中的一种或几种，其中渗透压调节剂用量以控制加替沙星滴眼液渗透压在260～320mOsmol/kg为宜；其作用是为了使滴眼液的渗透压与泪液的渗透压相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，提高药效。

进一步地，本发明的单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成：

加替沙星            5.0g

渗透压调节剂        1.0～20g

pH调节剂适量，调节滴眼液pH值为5.0～8.0，优选pH值为6.0～7.0，

注射用水加至        1000mL；

单剂量独立包装，药液体积为0.1～1.0mL/支，一次性使用。

所述的渗透压调节剂控制加替沙星滴眼液渗透压在260～320mOsmol/kg。

再进一步地，本发明提供的单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成：

加替沙星          5.0g

渗透压调节剂      8.0g

pH调节剂适量，调节滴眼液pH值为5.0～8.0，优选pH值为6.0～7.0，

注射用水加至    1000mL；

其中，所述的加替沙星滴眼液不含抑菌剂，采用独立包装，一次性使用；所述的独立包装的药液体积为0.1～1.0mL/支。

所述的渗透压调节剂控制加替沙星滴眼液渗透压在260～320mOsmol/kg。

根据本发明，优选的方案之一：

一种单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成：

共制成2500支，渗透压值为292mOsmol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.4mL/支。

根据本发明，优选的方案之二：

一种单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成：

共制成1666支，渗透压值为288mOsmol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.6mL/支。

根据本发明，优选的方案之三：

一种单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成：

共制成1250支，渗透压值为300mOsmol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.8mL/支。

根据本发明，优选的方案之四：

一种单剂量加替沙星滴眼液，由以下组分组成：

共制成1000支，渗透压值为290mOsmol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为1.0mL/支。

根据本发明，一种单剂量加替沙星滴眼液的制备方法，包括以下步骤：

a.精密称取加替沙星，加入到pH调节剂盐酸中,充分溶解；再加入渗透压调节剂或者加入pH缓冲剂和渗透压调节剂，充分溶解；用pH调节剂调节pH值，得药液；

b.将步骤a所得的药液经0.22μm的微孔滤膜过滤2次；

c.在A级洁净区，灌装药液至单剂量包装容器中，封口，即得成品；

本发明方法采用无菌操作灌装工艺。

本发明的单剂量加替沙星滴眼液不含抑菌剂，采用独立包装，一次性使用。

本发明的单剂量加替沙星滴眼液不仅能避免在使用滴眼液过程中微生物的二次污染，而且也避免了现有技术中抑菌剂对眼睛带来的毒副作用和潜在风险，提高了产品的安全性。与现有技术相比本发明具有如下优势：

1.本发明的单剂量加替沙星滴眼液采用独立包装，一次性使用，打开使用后丢弃，药液不会被二次污染，使用安全。

2.本发明单剂量加替沙星滴眼液，剂量小，一次性使用，加替沙星自身的抑菌效力足可起到抑菌的作用，可避免在滴眼液中额外加入其他抑菌剂。

3.由于在眼用制剂中，额外加入其他抑菌剂存在一定的眼表毒性，会对眼睛造成一定的副作用，尤其是当眼部存在创伤面时，对抑菌剂的吸收会增加，而且更重要的是抑菌剂对创伤面具有刺激性，从而影响创伤面的愈合。本发明针对这一不足，提供一种不含抑菌剂的加替沙星滴眼液，避免了由抑菌剂引起的潜在危险和对眼睛的毒副作用，使用本产品更加安全、可靠、方便。

4.本发明采用滤膜除菌过滤和无菌操作的生产工艺，保证制剂的无菌要求。

5.本发明不加抑菌剂，节省了多剂量包装必须加入抑菌剂的成本费用。

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明，可以使本领域技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例中使用的检测仪器：

渗透压检测仪型号：冰点渗透压仪 Advanced 3250，厂家：美国 AdvancedInstruments公司。

实施例1.单剂量加替沙星滴眼液，不含抑菌剂，一次性使用，独立包装药液体积为0.4mL/支，加替沙星含量0.5%（g/mL）。

处方：

共制成2500支。

制备方法：

a.精密称取加替沙星5.0g，加入到200mL 0.1mol/L的盐酸中充分溶解，加注射用水至80%总体积；精密称取氯化钠8.0g，加入上述溶液中；用1N盐酸或1N氢氧化钠溶液调节pH值至5.7，补足处方量的注射用水，得药液；

b.将步骤a所得的药液经0.22μm的微孔滤膜过滤2次；

c.在A级洁净区，灌装0.4mL药液至1mL单剂量包装容器中，封口，即得成品。

使用渗透压检测仪测定制得的单剂量加替沙星滴眼液，测定渗透压值为292mOsmol/kg。

实施例2.单剂量加替沙星滴眼液，不含抑菌剂，一次性使用，独立包装药液体积为0.6mL/支，含量0.5%（g/mL）。

处方：

共制成1666支。

制备方法：

a.精密称取加替沙星5.0g，加入到200mL 0.1mol/L的盐酸中充分溶解，加注射用水至80%总体积；精密称取磷酸二氢钠6.39g、磷酸氢二钠2.89g、甘油12.0g，加入上述溶液中；用1N盐酸或1N氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，补足处方量的注射用水，得药液；

b.将步骤a所得的药液经0.22μm的微孔滤膜过滤2次；

c.在A级洁净区，灌装0.6mL药液至1mL单剂量包装容器中，封口，即得成品。

使用渗透压检测仪测定制得的单剂量加替沙星滴眼液，测定渗透压值为288mOsmol/kg。

实施例3.单剂量加替沙星滴眼液，不含抑菌剂，一次性使用，独立包装药液体积为0.8mL/支，含量0.5%（g/mL）。

处方：

共制成1250支，

制备方法：

a.精密称取加替沙星5.0g，加入到200mL 0.1mol/L的盐酸中充分溶解；精密称取硼酸12.0g、硼砂1.0g、氯化钠2.0g，加入上述溶液中；用1N盐酸或1N氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，补足处方量的注射用水，得药液；

b.将步骤a所得的药液经0.22μm的微孔滤膜过滤2次；

c.在A级洁净区，灌装0.8mL药液至1mL单剂量包装容器中，封口，即得成品。

使用渗透压检测仪测定制得的单剂量加替沙星滴眼液，测定渗透压值为300mOsmol/kg。

实施例4.单剂量加替沙星滴眼液，不含抑菌剂，一次性使用，独立包装药液体积为1.0mL/支，含量0.5%（g/mL）。

处方：

共制成1000支，

制备方法：

a.精密称取加替沙星5.0g，加入到200mL 0.1mol/L的盐酸中充分溶解；精密称取甘露醇10.0g、氯化钠6.0g，加入上述溶液中；用1N盐酸或1N氢氧化钠溶液调pH值至6.3，补足处方量的注射用水，得药液；

b.将步骤a所得的药液经0.22μm的微孔滤膜过滤2次；

c.在A级洁净区，灌装0.4mL药液至0.4mL单剂量包装容器中，封口，即得成品。

使用渗透压检测仪测定制得的单剂量加替沙星滴眼液,测定渗透压值为290mOsmol/kg。

本发明实施例中处方均以1000mL为例，实际工业生产中可参考处方比例相应增加配制量。

一.稳定性试验考察

将实施例1～4所制得的产品于25℃±5℃放置3个月，各项考察指标与0天比较均无明显变化，稳定性较好，试验数据见表1所示。

表1.实施例1～4所制得的产品稳定性试验数据

二.无菌检查

将本发明所制得的不含抑菌剂的单剂量加替沙星滴眼液与市售的含抑菌剂的加替沙星滴眼液（Zymaxid^TM，0.5%）开口后放置1周，对其开口前后进行无菌检查对照，观察实验结果。

将15支单剂量加替沙星滴眼液收集，并用适量0.1％无菌蛋白胨水溶液稀释至500ml，摇匀。启动集菌仪，将500ml稀释液平均注入3个培养桶内，滤膜采用0.1％蛋白胨水溶液作为清洗液，每次100ml，冲洗5次，取出滤膜，同法操作冲洗另一张滤膜。滤膜分别放入100ml硫乙醇酸盐流体培养基内以及100ml改良马丁培养基内，硫乙醇酸盐流体培养基置于30～35℃下培养，改良马丁培养基置于23～28℃下培养，培养14天，并每天观察是否有菌生长。结果符合无菌检查要求。具体实验结果如表2所示。

表2.实施例1～4与Zymaxid^TM无菌检查结果

表中，“-”表示无菌生长。

结果表明：不含抑菌剂的单剂量加替沙星滴眼液与含抑菌剂的加替沙星滴眼液无菌检查结果相同。

临床研究、动物实验以及体外细胞培养基等基础研究结果表明：目前眼用制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性，如使用过量还会对眼组织产生损害。含抑菌剂的眼用制剂对动物眼组织学也有一定的影响，会出现泪液脂质层出现损伤、角膜上皮细胞的微小突起消失等异常情况。

基于无菌检查的实验结果，不含抑菌剂的单剂量加替沙星滴眼液相对于含抑菌剂的加替沙星滴眼液更具有安全性。

Claims (10)

1.一种单剂量加替沙星滴眼液，主要含有加替沙星、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，其特征在于，所述的滴眼液不含抑菌剂，pH值为5.0～8.0，采用单剂量独立包装，一次性使用；所述的单剂量独立包装的药液体积为0.1～1.0mL/支，其中，加替沙星的质量含量为0.3～0.5%，单位为g/mL。

2.根据权利要求1所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，还含有pH缓冲剂。

3.根据权利要求1所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠中的一种或两种，所述的独立包装的药液体积为0.4～0.8mL/支，所述的独立包装的容积范围为0.4～1.0mL/支。

4.根据权利要求1或2所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的加替沙星含量为0.5%，单位为g/mL。

5.根据权利要求2所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的pH缓冲剂选自硼酸-硼砂或磷酸二氢钠-磷酸氢二钠，其中所述的硼酸-硼砂中硼酸的用量占加替沙星滴眼液总量的0.12～1.2％质量体积比，硼砂的用量占加替沙星滴眼液总量的0.057～1.72％质量体积比，质量体积比单位为g/mL；

所述的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠中磷酸二氢钠的用量占加替沙星滴眼液总量的0.04～0.72％质量体积比，磷酸氢二钠浓度的用量占加替沙星滴眼液总量的0.09～0.89％质量体积比，质量体积比单位为g/mL。

6.根据权利要求1或2所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，加替沙星滴眼液pH值为6.0～7.0。

7.根据权利要求1或2所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，所述的渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇或甘油中的一种或几种，渗透压调节剂用量控制加替沙星滴眼液渗透压在260～320mOsmol/kg。

8.根据权利要求1所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，由以下组分组成：

加替沙星              5.0g

渗透压调节剂          1.0～20g

pH调节剂适量，调节滴眼液pH为5.0～8.0，优选pH为6.0～7.0，

注射用水加至          1000mL；

单剂量独立包装，药液体积为0.1～1.0mL/支，一次性使用；

所述的渗透压调节剂控制加替沙星滴眼液渗透压在260～320mOsmol/kg。

9.根据权利要求1或2所述的单剂量加替沙星滴眼液，其特征在于，组分组成为下列之一：

共制成2500支，渗透压值为292mOsmol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.4mL/支；或者，

共制成1666支，渗透压值为288mOsmol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.6mL/支；或者，

共制成1250支，渗透压值为300mOsmol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为0.8mL/支；或者，

共制成1000支，渗透压值为290mOsmol/kg，采用独立包装，一次性使用，单剂量独立包装的药液体积为1.0mL/支。

10.根据权利要求1～9任一项所述的单剂量加替沙星滴眼液的制备方法，包括以下步骤：

a.精密称取加替沙星，加入到pH调节剂盐酸中,充分溶解；再加入渗透压调节剂或者加入pH缓冲剂和渗透压调节剂，充分溶解；用pH调节剂调节pH值，得药液；

b.将步骤a所得的药液经0.22μm的微孔滤膜过滤2次；

c.在A级洁净区，灌装药液至单剂量包装容器中，封口，即得成品。