CN103502847B - 具有均匀电荷密度的医疗装置及制备其的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及离子型有机硅水凝胶聚合物，其显示出改善的溶菌酶吸收、低的接触角和减少的水溶性聚合物铵盐吸收。
Description
相关专利申请
本专利申请要求2011年5月4日提交的美国临时专利申请61／482,379和2012年4月18日提交的美国专利申请13／449,413的优先权，其各自名称为“MEDICAL DEVICES HAVINGHOMOGENEOUS CHARGE DENSITY AND METHODS FOR MAKING SAME(具有均匀电荷密度的医疗装置及制备其的方法)”，其内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及离子型有机硅水凝胶及由其形成的眼科装置，所述水凝胶和眼科装置显示出理想的泪液和多阳离子眼科溶液组分吸收特征。
背景技术
众所周知，角膜接触镜片可用来改善视力。多种角膜接触镜片已有多年的商业生产历史。如今，水凝胶接触镜片非常受欢迎。这些镜片由包含甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)重复单元的亲水聚合物和共聚物形成。这些由HEMA和甲基丙烯酸的共聚物形成的接触镜片属于最舒适的接触镜片，且不良事件率最低。由HEMA和MAA的共聚物形成的接触镜片(如ACUVUE接触镜片)显示出相当大的溶菌酶吸收量(大于500μg)，并使大部分吸收的蛋白质保持它们的天然状态。然而，水凝胶接触镜片通常具有小于约30的透氧度。
已经公开了由有机硅水凝胶制成的接触镜片。这些硅水凝胶镜片具有大于约60的透氧度，并且与常规水凝胶接触镜片相比，许多硅水凝胶镜片均提供降低的缺氧水平。遗憾的是，过去试图在硅水凝胶中加入阴离子组分所制备的接触镜片水解不稳定，并且在暴露于水和热时模量增大。另外，在对有机硅水凝胶增加离子性将增加溶菌酶吸收的同时，其还常常增加带正电荷的组分从接触镜片多用途溶液的吸收。一种此类组分为PQ1，其为一种聚季铵盐消毒化合物。另外，许多有机硅水凝胶具有比所需接触角高的接触角。
发明内容
本发明涉及离子型有机硅水凝胶聚合物及由其形成的接触镜片，所述聚合物和接触镜片显示出理想的性能特性，包括约70°或更小的接触角、至少约50μg／镜片的阳离子泪液组分溶菌酶吸收和低于约10％的至少一种多阳离子组分从所述聚合物或接触镜片所接触的眼科溶液的吸收。
在另一个实施例中，本发明涉及一种阴离子型有机硅水凝胶接触镜片，其在所述有机硅水凝胶中或在其上包含至少一种统计共聚物，所述统计共聚物包含衍生自至少10重量％的至少一种非离子亲水单体和至少一种阴离子单体的单元，并且其中当与3mL的包含所述0.001重量％多阳离子组分、0.56％二水合柠檬酸盐和0.021％一水合柠檬酸(重量／重量)的眼科溶液接触时，所述接触镜片具有约70°或更小的接触角、至少约50μg/镜片的溶菌酶吸收和低于约10％的至少一种多阳离子组分吸收。
在另一个实施例中，本发明涉及一种由包含以下组分的反应性混合物形成的有机硅水凝胶：
主要的可聚合组分，其包含至少一种反应性含有机硅的组分、至少一种反应性离子单体、任选的反应性亲水组分和交联剂；和
次要的可聚合组分，其选自可见调色剂和染料、紫外线吸收剂、光致变色化合物、药物化合物、营养药化合物、以及它们的混合物；
其中所述主要的可聚合组分包含单个反应性官能团。
在另一个实施例中，本发明的有机硅水凝胶包含至少一种统计共聚物，所述统计共聚物包含衍生自至少一种阴离子单体和至少10重量％的至少一种非离子亲水单体的单元。
具体实施方式
本发明涉及有机硅水凝胶材料及由其制得的制品中阴离子电荷的空间密度和浓度的控制。已发现，离子型有机硅水凝胶聚合物及由其制得的制品可制成为具有理想地增加的泪液组分吸收(包括溶菌酶)和多阳离子组分从清洁和护理溶液的低吸收或无吸收。所述有机硅水凝胶及由其制得的制品可由离子型统计共聚物制成或可与之缔合有至少一种非交联(可溶)的离子型统计共聚物。在该实施例中，离子型统计共聚物通过缠结、缔合或它们的组合与镜片缔合。例如，接触镜片可包含NVP或PVP作为镜片主体中的组分。在该实施例中，阴离子型统计共聚物与吡咯烷酮的内酰胺部分形成持久稳固的缔合。或者，阴离子型统计共聚物可在至少一个末端上包含疏水嵌段。阴离子型统计共聚物的疏水嵌段与有机硅水凝胶接触镜片中的有机硅缔合。
如本文所用，“生物医疗装置”为设计成在哺乳动物组织或流体中或在其上使用的任何制品。这些装置的例子包括但不限于导管、植入物、支架和眼科装置(如眼内镜片、嵌入镜片和接触镜片)。
如本文所用，“眼科装置”是位于眼内或眼上或眼睛任何部位(包括角膜、眼睑和眼腺)的任何装置。这些装置可提供光学校正、美容增强作用、视力改善、治疗有益效果(例如用作绷带)或活性成分如药物和类药剂营养成分的递送，或者上述功能的任何组合。眼科装置的例子包括镜片以及矫视和眼用膜剂，包括但不限于泪点塞等。
如本文所用，术语“镜片”是指位于眼内或眼上的眼科装置。术语镜片包括但不限于软质接触镜片、硬质接触镜片、眼内镜片、覆盖镜片。
本发明的医疗装置、眼科装置和镜片在一个实施例中由有机硅弹性体或水凝胶制成，所述水凝胶包括但不限于有机硅水凝胶和有机硅-含氟水凝胶。这些水凝胶含有在固化镜片中彼此共价键合的疏水单体和亲水单体。
如本文所用，“吸收”是指结合在镜片中、与镜片或在镜片上缔合，沉积在镜片中或镜片上。多阳离子组分的“吸收百分数(％)”是指在镜片中、与镜片或在镜片上缔合或是沉积在镜片中或镜片上的多阳离子组分，在与本发明的有机硅水凝胶接触之前，与眼科溶液中的多阳离子组分的总量相比较的百分数。
如本文所用，“反应性混合物”是指混合在一起并经受聚合反应条件以形成本发明的一个实施例的离子型有机硅水凝胶的(反应性和非反应性)组分的混合物。反应性混合物包含反应性组分，如单体、大分子单体、预聚物、交联剂、引发剂、稀释剂和添加剂，如润湿剂、脱模剂、染料、吸光化合物(如紫外线吸收剂)和光致变色化合物，它们中的任何一种可为反应性的也可为非反应性的，但能够保留在所得医疗装置内，以及药物和营养药化合物。应当理解，可根据所制得的医疗装置及其预期用途加入各种各样的添加剂。反应混合物的组分的浓度是以反应混合物中除稀释剂之外的所有组分的重量％给出的。如果使用稀释剂，则它们的浓度是以基于反应混合物和稀释剂中的所有组分的量计的重量％给出的。
如本文所用，统计共聚物为具有至少一个链段的共聚物，所述链段由反应性组分形成，对于与它们自身以及与彼此的反应，所述反应性组分具有基本相似的反应速率常数k。例如，统计共聚物包括由具有相同的反应性官能团的反应性组分形成的交联聚合物基质、由具有相同的反应性官能团的反应性组分形成的聚合物以及其中至少一个嵌段由具有相同的反应性官能团的反应性组分形成的嵌段共聚物。一般来讲，基本相似的反应速率常数在约10％以内。具有相同的反应性官能团的反应性组分具有基本相似的反应速率常数。
如本文所用，阳离子泪液组分包括阳离子蛋白，包括乳铁蛋白、溶菌酶、血清白蛋白和分泌型免疫球蛋白A。溶菌酶为优选的阳离子泪液组分。
如本文所用，眼科溶液为滴注于眼中或是用来调适或清洁置于眼环境中的装置的溶液。眼科溶液的例子包括滴眼剂、再润湿滴剂、接触镜片多用途溶液、用于眼科装置(包括接触镜片)的包装溶液。
接触镜片多用途溶液在很多情况下含有多阳离子组分。多阳离子组分包括带正电的有机化合物，如阳离子型水溶性聚合物铵盐，如双胍、二双胍和含聚季铵盐的化合物，后者也称“聚季铵盐”或PQ化合物。聚六亚甲基双胍(PHMB)为接触镜片多用途清洁和护理溶液中使用的常见双胍。水溶性聚合物铵盐的例子包括具有季铵中心的多阳离子聚合物。例子包括PQ-1、PQ-42(聚[氧乙烯(二甲基亚氨基)亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物])等。也可使用阳离子型水溶性聚合物四烷基盐代替铵盐。也可包含具有两种或更多种阳离子的非聚合物阳离子有机组分如双氯苯双胍己烷(N′，N″′′′-己烷-1,6-二基双[N-(4-氯苯基)(亚氨二羰酰胺)]或CHG)等。无机带电离子如钠离子不为如本文所定义的阳离子组分。
PQ1为在其聚合物主链中具有季铵离子的阳离子型共聚物。特别地，PQ1为聚[(二甲基亚氨基)-2-丁烯-1,4-二基氯化物(1∶1)]、α-[4-[三(2-羟乙基)胺基]-2-丁烯-1-基]-ω-[三(2-羟乙基)胺基]-氯化物(CAS75345-27-6)。接触镜片溶液(包括多用途溶液和清洁溶液)通常还含有柠檬酸盐如二水合柠檬酸盐和一水合柠檬酸以帮助防止接触镜片吸收PQ1。然而，对有机硅水凝胶镜片增加阳离子性可能导致不期望发生的镜片吸收PQ1，甚至在柠檬酸盐的存在下。在另一个实施例中，本发明还理想地提供了低的水溶性聚合物铵盐吸收。
RAFT是指可逆加成断裂-链转移聚合，一种“假活性”自由基聚合的形式。
亲水组分为至少10％可溶于水的组分。因此，如果将10重量份的单体与90重量份的水合并，则在室温下混合将形成澄清的单相溶液。
阴离子组分为包含至少一个阴离子基团和至少一个反应性基团的组分。阴离子基团为在中性pH下带负电荷的基团。阴离子基团的例子包括羧酸根基团、磷酸根、硫酸根、磺酸根、膦酸根、硼酸根、它们的混合物等。在一个实施例中，阴离子组分包含三至十个碳原子，并且在另一个实施例中，包含三至八个碳原子。在一个实施例中，阴离子基团包含羧酸根基团或磺酸根基团。阴离子组分还包括任何前述组分的可离子化盐，例如含有钙、钠、锂、镁以及它们的混合物的盐。
反应性官能团或基团包括在聚合反应条件下可经历链反应聚合如自由基和／或阳离子聚合的那些。还可经由逐步反应聚合(如来自二醇和二酸的反应的聚酯与来自二醇和二异氰酸酯的反应的聚氨酯)或经由硫醇-烯反应来合成有机硅共聚物。一般来讲，可聚合基团可分为活化或未活化的可聚合基团。
活化的可聚合组分为具有至少两个共轭的双键的那些：
R独立地选自H、羧基、酯基、卤离子基团、可被羧酸或酯基进一步取代的C1-C4烷基。在另一个实施例中，R选自H和未取代的-C1-4烷基；并且在另一个实施例中，选自H和甲基、-COOH、-CH2COOH，在另一个实施例中，选自H和-CH3；
R′为被选自H、C1-3烷基的基团进一步取代的O或N，所述C1-3烷基可被羟基、羧基或羧酸酯基进一步取代；或者R′可为亚烯基，其带有R”形成苯环。在一个实施例中，R′为被H或未取代的C1-3烷基取代的O或N。
R″为O或亚烯基，所述亚烯基在带有R′时形成苯环。
活化的可聚合基团的例子包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、衣康酸酯、富马酸酯或马来酸酯、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺、或苯乙烯。
未活化的可聚合基团具有碳-碳双键，但不具有共轭的第二双键：
其中每个R可为H、C1-C4烷基，所述C1-C4烷基可为未取代的或被羟基、羧基、羧酸酯、Cl、Br、O或N(R2)COR3取代，R2为H或COR3、未取代的C1-3烷基，R3为H或未取代的C1-3，并且Rx和Ry可一起为亚丙基，O可被C1-3烷基或CORx取代，前提条件是键合到碳-碳键的原子本身不为双键或三键的。未活化的可聚合基团的例子包括乙烯基内酰胺、乙烯基酰胺、乙烯基碳酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基醚、烯丙醇等。
自由基反应性基团的非限制性例子包括(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯基、乙烯基、乙烯基醚、C1-6烷基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、C1-6烷基(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、C2-12烯基、C2-12烯基苯基、C2-12烯基萘基、C2-6烯基苯基、C1-6烷基、O-乙烯基氨基甲酸酯以及O-乙烯基碳酸酯。阳离子应性基团(可在阳离子聚合反应条件下聚合的基团)的非限制性例子包括乙烯基醚或环氧基以及它们的混合物。在一个实施例中，反应性基团包括(甲基)丙烯酸酯、丙烯酰氧基、(甲基)丙烯酰胺、以及它们的混合物。
带(甲基)前缀的任何化学名(例如(甲基)丙烯酸酯)包括未取代的化合物和甲基取代的化合物。
当其反应性比率rA和rB彼此近似并接近一时在反应性共聚单体例如A和B之间形成统计共聚物。这两种单体的“统计”或“非统计”共聚的特征在于在其发生聚合时并入共聚物主链中的单体A和B的相对摩尔分数。并入A和B的共聚物中的单体A的摩尔分数FA例如由Mayo-Lewis方程预测：
其中，以及fA和fB为A和B的相对摩尔分数。反应性比率rA和rB由四个增长速率常数kAA、kAB、kBA和kBB限定。对于增长的共聚物，在A和B的共聚单体混合物中存在四种可能的自由基加成情形，所述四种情形产生四个不同的增长速率常数：
一般来讲，rA和rB的相对值、两种单体的摩尔分数以及共聚的转化程度为决定所得共聚物的微结构的主要因素。通常，对于rA和rB，存在限制情况，这明确适用于本文所公开的发明。在其中rA和rB相等并接近一(例如，rA=rB≈1)时，共聚被认为是“无规的”或“统计的”，即单体A加成到其自身和到单体B的概率相等，并且单体B也将以相等的概率加成到其自身和到单体A。在一个实施例中，“相似的”反应性比率为反应性混合物中最快和最慢的反应性组分的反应性比率在彼此的25％以内、并且在另一个实施例中在彼此的约10％以内、并且在另一个实施例中在彼此的约5％以内的那些。在一些实施例中，次要的反应性添加剂如反应性染料或紫外线吸收剂可具有高于本文所公开范围的反应性比率。反应性比率可通过测量聚合溶液中单体A和B的相对耗减以及A和B并入所得共聚物中的相对情况来确定。该测量在低的总单体转化率即约10-20％下进行，并且在1-99％A或99-1％B之间的初始单体组成范围上重复。
在另一个实施例中，所述无规或统计共聚物由带电的单体和包含相同的反应性双键的其它单体(带阴离子电荷的丙烯酰胺单体与其它丙烯酰胺基共聚单体的对或是带阴离子电荷的甲基丙烯酸类单体与其它甲基丙烯酸酯共聚单体的对)形成。如本文的实例中所示，带电的单体与含相同的反应性官能团的其它单体的消耗产生显示出所需的阳离子泪液组分(如溶菌酶)超过多阳离子组分(如PQ1)的选择性吸收的镜片。包含具有相同的反应性官能团和相似的反应性比率(接近一)的反应性组分的反应性混合物产生电荷在镜片的整个表面上和遍布于镜片本体中的均匀分布。
当rA=rB≈0时，单体A和B加成到它们自身的概率非常低。这将使得形成A和B的交替共聚物以及遍布于镜片具有所需的电荷分布并且具有所需的阳离子泪液组分超过多阳离子组分的选择性吸收的镜片材料。
当rA>1>rB时，将不形成本发明的统计共聚物。在这种情况下，在聚合的早期，单体A比单体B以更高的速率被消耗。在共聚的此早期的点，所形成的共聚物非常富含单体A。随着聚合的进行以及单体A超过单体B的耗减从而使得相对摩尔分数以有利于单体B的方式改变，共聚物微结构将从富含单体A向富含单体B转移。这将发生直至所有或大多数单体A被消耗，该点处所形成的聚合物将完全或几乎由单体B组成。这也被本领域技术人员称为“组成漂移”。在本发明的比较例中，使阴离子丙烯酰胺单体在甲基丙烯酸酯和其它丙烯酰胺的混合物中共聚来制备接触镜片或医疗装置。在这种情况下，据信在聚合的早期，甲基丙烯酸酯将以比丙烯酰胺单体高得多的速率被消耗。这将继续直至所有或大多数甲基丙烯酸酯被消耗，在该点之后，丙烯酰胺单体被消耗并且聚合达到100％转化率。由于带阴离子电荷的丙烯酰胺单体在反应的后期具有高得多的被消耗概率，因此基底的本体中和表面上的电荷不均匀地分布遍布于聚合物本体。这导致了显著量的PQ1以及溶菌酶吸收，而这是不希望的。
当rA=rB>1时，将形成嵌段型共聚物。在这种情况下，单体A具有加成到其自身超过加成到单体B的高概率并且单体B具有加成到其自身超过加成到单体A的高概率。在其中A很少加成到B以及反过来即其中rA=rB>>1的极端情况下，预期形成均聚物的混合物。这些情况据信将在所得基底中和基底上产生电荷的不均匀分布。
已发现，通过选择反应性混合物的组分使得反应性比率基本匹配，可制得统计共聚物，其中来自阴离子单体的单元无规地分布遍布于聚合物或在聚合物的至少一个链段处，具体取决于本发明的实施例。负电荷遍布于聚合物的无规分布据信提供电荷的离域作用，所述离域作用提供聚合物对有益蛋白如溶菌酶增加的吸收但对接触镜片溶液中带正电的组分包括聚季铵盐如但不限于PQ1的低吸收。
因此，在一个实施例中，非离子亲水单体和阴离子单体均是活化的或均是未活化的。在另一个实施例中，非离子亲水单体和阴离子单体二者的反应性官能相同，例如非离子亲水单体和阴离子单体二者均为甲基丙烯酸酯。在另一个实施例中，非离子亲水单体和阴离子单体二者均为甲基丙烯酰胺。此类组合的非限制性例子包括在下面的例子中。
合适的阴离子组分的例子包括反应性羧酸，包括烷基丙烯酸，如(甲基)丙烯酸、丙烯酸、衣康酸、巴豆酸、肉桂酸、乙烯基苯甲酸、富马酸、马来酸、以及富马酸、马来酸和衣康酸的单酯；3-丙烯酰胺基丙酸、4-丙烯酰胺基丁酸、5-丙烯酰胺基戊酸、N-乙烯氧基羰基-α-丙氨酸、N-乙烯氧基羰基-β-丙氨酸(VINAL)、2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮(VDMO)、反应性磺酸盐，包括2-(丙烯酰胺基)-2-甲基丙磺酸钠、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸钾盐、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸钠盐、双3-磺基丙基衣康酸二钠、双3-磺基丙基衣康酸二钾、乙烯基磺酸钠盐、乙烯基磺酸盐、苯乙烯磺酸盐、甲基丙烯酸2-磺基乙酯以及它们的混合物等。在一个实施例中，阴离子组分选自反应性羧酸，在另一个实施例中，选自甲基丙烯酸和N-乙烯基氧基羰基丙氨酸。在其中反应性单体包含丙烯酰胺基反应性基团的另一个实施例中，阴离子单体包括丙烯酰胺酸如3-丙烯酰胺基丙酸、4-丙烯酰胺基丁酸、5-丙烯酰胺基戊酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、所述丙烯酰胺基酸的盐以及它们的组合。合适的盐包括眼科相容的盐，包括钠盐、钾盐和钙盐。
已惊奇地发现，丙烯酰胺基磺酸或丙烯酰胺基磺酸盐与本发明的所有丙烯酰胺制剂相容。丙烯酰胺基磺酸或丙烯酰胺基磺酸盐通常太过极性而不可溶于有机硅水凝胶反应性混合物中，甚至是在本文公开的低摩尔浓度下。然而，当所述单个反应性官能团为甲基丙烯酰胺时，可以至多约5摩尔％、在一些实施例中至多约3摩尔％、并且在其它实施例中介于约0.1至约2摩尔％之间的量向反应性混合物中直接并入丙烯酰胺基磺酸或丙烯酰胺基磺酸盐。
在另一个实施例中，反应性组分包含甲基丙烯酸酯基，并且离子组分包含甲基丙烯酸。应当理解，这些单体可以非离子(酯)的形式共聚，然后去质子化或水解以在最终产物中形成离子基团。
本领域的技术人员应当理解，前述阴离子单体基于其它反应性组分的官能团来选择。例如，当所述主要的可聚合组分包含丙烯酰胺反应性官能团时，阴离子单体可为3-丙烯酰胺基丙酸、4-丙烯酰胺基丁酸、5-丙烯酰胺基戊酸、2-(丙烯酰胺基)-2-甲基苯磺酸钠、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸以及它们的组合。
当所述主要的可聚合组分包含(甲基)丙烯酸酯官能团时，阴离子单体可为(甲基)丙烯酸、衣康酸、巴豆酸、肉桂酸、富马酸、马来酸、富马酸的单酯、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸钾盐、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸钠盐、双3-磺基丙基衣康酸二钠、双3-磺基丙基衣康酸二钾、甲基丙烯酸磺基乙酯、以及它们的混合物。在另一个实施例中，所述主要的可聚合组分包含(甲基)丙烯酸酯官能团，并且所述阴离子单体可为(甲基)丙烯酸、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸钾盐、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸钠盐、甲基丙烯酸磺基乙酯、以及它们的混合物。
当所述主要的可聚合组分包含乙烯基官能团时，阴离子单体可为N-乙烯氧基羰基-α-丙氨酸、N-乙烯氧基羰基-β-丙氨酸、2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、乙烯基磺酸钠盐、乙烯基磺酸盐、以及它们的混合物。
合适的非离子亲水单体包括N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸甘油酯、2-羟乙基甲基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯、N-乙烯基酰胺、N-乙烯基内酰胺(例如，NVP)、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、N-乙烯基甲酰胺。也可使用碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体(例如，美国专利5,070,215中公开的那些)以及美国专利4,910,277中公开的亲水噁唑酮单体。
也可使用US2011-0230589A1中公开的式c0的含羟基的(甲基)丙烯酰胺单体：
其中，R1为氢或甲基；R14和R15中的至少一个被C1-C20烷基取代，所述C1-C20烷基被至少一个羟基取代，前提条件是当i)R14和R15中的一个为氢时，ii)R14和R15中的另一个为被两个或更多个羟基取代的C1-C20烷基。在一个实施例中，非有机硅(甲基)丙烯酰胺单体在分子中包含两个或更多个羟基。
在一些实施例中，R1为氢原子并且R14和R15中的至少一个选自氢、任选地取代的C1-C20烷基或任选地取代的C6-C20芳基，前提条件是R14和R15中的羟基总数为两个或更多个。在一个实施例中，R14和R15独立地选自C1-C10烷基，所述C1-C10烷基可被至少又一个羟基取代，并且在其它实施例中选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可被至少再一个羟基取代，只要所述亲水(甲基)丙烯酰胺满足上述前提条件即可。
R14和R15的例子包括氢原子、甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、二十烷基、苯基、萘基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2,3-二羟丙基、4-羟丁基、2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基、2-羟甲基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基等。这些烷基和羟烷基可为直链或支化的。分子中包含两个或更多个羟基的非有机硅型(甲基)丙烯酰胺单体的特别优选的例子包括由下列通式(c1)至(c3)表示的单体。
[式10]
在化学式(c1)至(c3)中，R1独立地代表氢原子或甲基。
在另一个实施例中，所述含羟基的(甲基)丙烯酰胺单体在分子中包含一个羟基并且不含酰胺氢。在该实施例的化学式(c0)中，R1代表甲基，并且R14和R15独立地选自任选地取代的C1-C20烷基或任选地取代的C6-C20芳基，前提条件是R14和R15中的一个被至少一个羟基取代。R14和R15的例子包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、二十烷基、苯基、萘基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、2-羟甲基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基等。这些烷基可为直链或支化的。该实施例的含羟基的丙烯酰胺单体的例子包括由下列通式(c11)至(c13)表示的单体。
在化学式(c11)至(c13)中，R1独立地代表甲基。
在一些实施例中，可使用在分子中包含一个羟基和一个酰胺氢的丙烯酰胺单体。单羟基官能化丙烯酰胺单体的例子包括N-(单羟基取代的C1-C20烷基)丙烯酰胺和N-(单羟基取代的C6-C20芳基)丙烯酰胺。更多的具体例子包括N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)丙烯酰胺、N-(3-羟丙基)丙烯酰胺、N-(2-羟丁基)丙烯酰胺、N-(3-羟丁基)丙烯酰胺、N-(4-羟丁基)丙烯酰胺、N-(2-羟甲基苯基)丙烯酰胺、N-(3-羟甲基苯基)丙烯酰胺、N-(4-羟甲基苯基)丙烯酰胺等。在一些实施例中，N-(单羟基取代的C2-C4烷基)丙烯酰胺，特别是N-(2-羟乙基)丙烯酰胺)可为优选的。
阴离子单体的量也是重要的。甚至在已获得期望的电荷分布时，如果阴离子单体的浓度太高，则也可能发生不期望的PQ-1吸收。因此，在其中阴离子单体为可重复使用的有机硅水凝胶接触镜片的组分的实施例中，可以至多约5摩尔％、在一些实施例中介于约0.1和约5摩尔％之间、介于约0.1和约4摩尔％之间、并且在其它实施例中介于约0.2和约4摩尔％之间的量包含阴离子单体。在其中接触镜片只佩戴一天即随后抛弃的实施例中，可包含较高量的阴离子单体。在这些实施例中阴离子单体的上限可选择为提供溶菌酶或其它团队组分的所需含量以及低于约70％水、在一些实施例中低于70％水、并且在其它实施例中低于约65％水的含水量。
可使所述阴离子单体和非离子亲水单体共聚(或单独地或与附加的组分一起)以形成水溶性非交联聚合物或者可被包含在有机硅水凝胶反应混合物中并固化以形成有机硅水凝胶接触镜片。
当所述阴离子单体和非离子亲水单体共聚形成非交联统计共聚物时，阴离子单体以介于约20至约80摩尔之间、并且在一些实施例中介于约20至约60摩尔％之间的量存在于所述非交联统计共聚物中。非离子亲水单体可以介于约80至约20摩尔％、并且在一些实施例中介于约80至约40摩尔％的量存在。如果聚合物如下所述含有疏水链段或嵌段，则这些摩尔％仅以聚合物的亲水链段计。
本发明的非交联统计共聚物的亲水链段具有至少约300的聚合度。
非交联统计共聚物可通过多种方法来形成，包括但不限于逐步增长聚合(如硫醇-烯化学方法)和链反应聚合(如自由基聚合和RAFT)。
在一个实施例中，非交联统计共聚物还在所述非交联统计共聚物的至少一个末端上包含疏水嵌段。所述疏水嵌段可为烃嵌段、硅氧烷嵌段或能够与有机硅水凝胶接触镜片缔合的任何其它嵌段。在另一个实施例中，非交联统计共聚物具有能够与另一种聚合物型生物医学装置如支架、刚性接触镜片、导管、支架或其它植入物缔合的疏水嵌段。
在一个实施例中，疏水嵌段包含聚二烷基硅氧烷、聚二芳基硅氧烷以及它们的混合物。所述烷基可独立地选自C1-C4烷基，并且在一个实施例中，疏水嵌段包含聚二甲基硅氧烷或聚二乙基硅氧烷，其中的任何一个可由C1-12烷基、C1-C4烷基、芳基或在一些实施例中甲基或正丁基封端。
疏水嵌段可包含介于约6和约200个之间的甲硅烷氧基单元、介于约6和约60个之间的甲硅烷氧基单元、介于6和约20个之间甲硅烷氧基单元、6-15个甲硅烷氧基单元和6至12个甲硅烷氧基单元。
可将非交联统计共聚物溶于使医疗装置溶胀的溶液中并与医疗装置接触。在其中所述装置为有机硅水凝胶接触镜片的一个实施例中，在镜片的加工、包装或清洁或储存期间将非交联统计共聚物溶于水或水溶液中并与接触镜片接触。例如，可将非交联统计共聚物并入水合或包装溶液中或者可包含在接触镜片佩戴者所使用的多用途或清洁溶液中。
溶液中包含的非交联统计共聚物的量部分取决于非交联统计共聚物中阴离子单体的浓度。例如，可以比具有80摩尔％阴离子单体的非交联统计共聚物更高的量加入含30摩尔％阴离子单体的非交联统计共聚物，如实例中所示。期望平衡非交联统计共聚物中阴离子单体的浓度与溶液中非交联统计共聚物的浓度以获得所需水平的溶菌酶和PQ1吸收。至多约2000ppm、并且在一些实施例中介于约20ppm和2000ppm之间、并且在其它实施例中介于约50和约1500ppm之间的非交联统计共聚物的浓度是可取的。
在另一个实施例中，在有机硅水凝胶反应性混合物中包含阴离子单体和非离子亲水单体以形成遍布于聚合物具有均匀分布的阴离子电荷的有机硅水凝胶聚合物。在该实施例中，所得接触镜片具有小于约70°、小于约50°、并且在一些实施例中小于约30°的接触角，所有均通过座滴法测得。
在该实施例中，反应混合物中基本上所有的可聚合组分均具有相同的反应性官能团。也可存在非反应性组分如润湿剂。接触镜片制剂可含有少量组分如但不限于处理调色剂(handling tint)和紫外线吸收剂，它们因为其低浓度而不必具有相同的反应性官能团。一般来讲，反应混合物中具有不同官能团的反应性组分的浓度应限制为低于约0.5摩尔％。非反应性组分如非反应性润湿剂可以较高的量(至多约15重量％，并且在一些实施例中至多约20重量％)存在，因为它们不参与到反应中。
在该实施例中，阴离子单体以至多约5摩尔％、在一些实施例中介于约0.1和约5摩尔％之间、介于约0.1和约4摩尔％之间、并且在其它实施例中介于约0.2和约4摩尔％之间的量的浓度存在于反应性混合物中。非离子亲水单体以至少约10重量％、并且在一些实施例中介于约10重量％和约70重量％之间、介于约20和约60％之间、并且在其它实施例中介于约20和约50重量％之间的量存在。
反应混合物还包含至少一种含有机硅的组分。“含有机硅的组分”是指在单体、大分子单体或预聚物中包含至少一个[-Si-O-]基团的组分。在一个实施例中，含有机硅的组分中存在的Si(硅)和所连接的O的量高于含有机硅的组分的总分子量的20重量％、在另一个实施例中高于30重量％。有用的含有机硅的组分包含可聚合的官能团，诸如(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺和苯乙烯基官能团。用于本发明的含有机硅组分的例子可见于美国专利3,808,178；4,120,570；4,136,250；4,153,641；4,740,533；5,034,461和5,070,215,以及EP080539中。本文列举的所有专利的全部内容均以引用方式并入。这些参考文献公开了烯属含有机硅的组分的许多例子。
合适的含有机硅的组分括式I的化合物
其中R1独立地选自单价反应性基团、硅氧烷链、单价烷基或单价芳基。单价烷基和芳基还包含选自羟基、氨基、氧杂、羧基、烷基羧基、烷氧基、酰氨基、氨基甲酸根、碳酸根、卤离子或它们的组合的官能团；和包含1-100个Si-O重复单元的单价硅氧烷链，其中所述重复单元还可包含选自烷基、羟基、氨基、氧杂、羧基、烷基羧基、烷氧基、醚、酰氨基、氨基甲酸根、卤离子或它们的组合的官能团；
其中b=0至500，其中应当理解，当b不为0时，b为众数(mode)等于指定值的分布；
其中至少一个R1包含至少一个单价反应性基团，并且在一些实施例中，介于1和3个之间的R1包含单价反应性基团。
如本文所用，“单价反应性基团”为可经历聚合如自由基聚合、阴离子聚合和／或阳离子聚合的基团。自由基反应性基团的非限制性例子包括(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯基、乙烯基、乙烯基醚、取代或未取代的C1-6烷基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、取代或未取代的C1-6烷基(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、C2-12烯基、C2-12烯基苯基、C2-12烯基萘基、C2-6烯基苯基、C1-6烷基、O-乙烯基氨基甲酸酯和O-乙烯基碳酸酯。所述C1-6烷基上的合适取代基包括醚、羟基、羧基、卤离子以及它们的组合。阳离子反应性基团的非限制性例子包括乙烯基醚或环氧基以及它们的混合物。在一个实施例中，自由基反应性基团包括(甲基)丙烯酸酯、丙烯酰氧基、(甲基)丙烯酰胺、以及它们的混合物。
合适的一价烷基和芳基包括未取代的一价C1-C16烷基、C6-C14芳基，诸如取代的和未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、2-羟丙基、丙氧基丙基、聚乙烯氧丙基、它们的组合等。
在一个实施例中，R1选自C1-6烷基(甲基)丙烯酸酯和C1-6烷基(甲基)丙烯酰胺，其可为未取代的或被羟基、亚烷基醚或它们的组合取代。在另一个实施例中，R1选自丙基(甲基)丙烯酸酯和丙基(甲基)丙烯酰胺，其中所述丙基可任选地被羟基、亚烷基醚或它们的组合取代。
在一个实施例中，b为0，一个R1为一价反应性基团，并且至少3个R1选自具有1至16个碳原子的一价烷基，并且在另一个实施例中，选自具有1至6个碳原子的一价烷基。该实施例的有机硅组分的非限制性例子包括2-甲基-2-羟基-3-[3-[1，3，3，3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙酯(“SiGMA”)、
2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基丙基-三(三甲基烷氧基)硅烷、
3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基烷氧基)硅烷(“TRIS”)、
3-甲基丙烯酰氧基丙基双(三甲基烷氧基)甲基硅烷以及
3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷。
在另一个实施例中，b为2至20、3至15，或者在一些实施例中为3至10；至少一个末端R1包含至少一个单价反应性基团，并且剩余的R1选自具有1至16个碳原子的单价烷基，并且在另一个实施例中选自具有1至6个碳原子的单价烷基。在另一个实施例中，b为3至15，一个末端R1包含选自取代或未取代的C1-6烷基(甲基)丙烯酸酯、取代或未取代的C1-6烷基(甲基)丙烯酰胺的单价反应性基团，另一个末端R1包含具有1至6个碳原子的单价烷基，并且剩余的R1包含具有1至3个碳原子的单价烷基。该实施例的有机硅组分的非限制性例子包括(单-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙基)-丙基醚封端的、正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(400-1000MW))(“OH-mPDMS”)、单甲基丙烯酰氧基丙基封端的、单正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(800-1000MW)(“mPDMS”)、N-(2，3-二羟基丙烷)-N’-(丙基四(二甲基甲硅烷氧基)二甲基丁基硅烷)丙烯酰胺和下列式(s1)至(s6)的甲基丙烯酰胺有机硅；
在另一个实施例中，b为5至400或10至300，两个末端R1均包含一价反应性基团，并且剩余的R1独立地选自具有1至18个碳原子的一价烷基，所述一价烷基在碳原子之间可具有醚键并且还可包含卤离子。
在另一个实施例中，一至四个R1包含下式的烯丙基或乙烯基碳酸酯或氨基甲酸酯：
其中：Y代表O-、S-或NH-；
R代表氢或甲基；d为1、2、3或4；并且q为0或1。
含有机硅的碳酸酯或氨基甲酸酯单体具体地包括：1，3-双[4-(乙烯氧基羰氧基)丁-1-基]四甲基-二硅氧烷；3-(乙烯氧基羰基硫基)丙基-[三(三甲基烷氧基)硅烷]；3-[三(三甲基烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯；碳酸三甲基甲硅烷基乙基乙烯酯；碳酸三甲基甲硅烷基甲基乙烯酯，以及
在其中使用丙烯酰胺体系的另一个实施例中，可与丙烯酰胺亲水单体如DMA和HEAA以及丙烯酰胺阴离子单体如3-丙烯酰胺基丙酸(ACAl)或5-丙烯酰胺基戊酸(ACA2)一起使用US2011／0237766的(甲基)丙烯酰胺有机硅。
在期望生物医疗装置的模量在低于约200的情况中，只有一个R1应包含一价反应性基团，并且剩余的R1基团中不超过两个将包含一价硅氧烷基团。
在一个需要有机硅水凝胶镜片的实施例中，本发明的镜片将由反应性混合物制成，所述反应性混合物包含以由聚合物制成的反应性单体组分的总重量计至少约20重量％、并且在一些实施例中约20重量％和70重量％之间的含有机硅的组分。
另一类含有机硅的组分包括下列式的聚氨酯大分子单体：
式XIII-XV
(*D*A*D*G)a*D*D*E1；
E(*D*G*D*A)a*D*G*D*E1或；
E(*D*A*D*G)a*D*A*D*E1
其中：
D代表具有6至30个碳原子的烷二基、烷基环烷二基、环烷二基、芳二基或烷基芳二基，
G代表具有1至40个碳原子并且主链中可包含醚键、硫键或胺键的烷二基、环烷二基、烷基环烷二基、芳二基或烷基芳二基；
*代表氨基甲酸酯或脲基键；
a为至少1；
A代表下式的二价聚合基团：
R11独立地代表具有1至10个碳原子并且碳原子之间可包含醚键的烷基或氟代烷基；y为至少1；并且p提供400至10,000的部分重量；E和E1中的每一个独立地代表可聚合的不饱和有机基，其由下式表示：
式XVII
其中：R12为氢或甲基；R13为氢、具有1至6个碳原子的烷基，或-CO-Y-R15基，其中Y为-O-、Y-S-或-NH-；R14为具有1至12个碳原子的二价基；X代表-CO-或-OCO-；Z代表-O-或-NH；Ar代表具有6至30个碳原子的芳基；w为0至6；x为0或1；y为0或1；并且z为0或1。
在一个实施例中，含有机硅的组分包括由下式表示的聚氨酯大分子单体：
其中R16为去除异氰酸酯基后的二异氰酸酯的双基，例如异佛尔酮二异氰酸酯的双基。其它合适的含有机硅的大分子单体为由氟醚、羟基封端的聚二甲基硅氧烷、异佛尔酮二异氰酸酯和甲基丙烯酸异氰基乙酯反应形成的式X的化合物(其中x+y为在10至30范围内的数值)。
其它适用于本发明的含有机硅的组分包括WO96／31792中所述的那些，诸如包含聚硅氧烷、聚亚烷基醚、二异氰酸酯、聚氟代烃、聚氟醚和多糖基团的大分子单体。另一类合适的含有机硅的组分包括经由GTP制得的含有机硅的大分子单体，诸如美国专利No.5,314,960、5,331,067、5,244,981、5,371,147和6,367,929中所公开的那些。美国专利No.5,321,108、5,387,662和5,539,016描述了具有极性氟化接枝或侧基的聚硅氧烷，其中极性氟化接枝或侧基具有连接到二氟取代的末端碳原子上的氢原子。US2002／0016383描述了含醚键和硅氧烷键的亲水硅氧烷基甲基丙烯酸酯以及含聚醚和聚硅氧烷基团的可交联单体。上述任何聚硅氧烷也可用作本发明中的含有机硅的组分。
在需要模量小于约120psi的本发明的一个实施例中，镜片制剂中所用的含有机硅的组分的质量分数的大部分应仅含一个可聚合的官能团(“单官能含有机硅的组分”)。在该实施例中，为了确保氧透过率与弹性模量达到所需平衡，优选的是，所有具有多于一个的可聚合官能团的组分(“多官能组分”)不超过10mmol／100g反应性组分，优选地不超过7mmol／100g反应性组分。
在另一个实施例中，反应混合物基本上不含含三甲基烷氧基的含有机硅组分。
基于所有反应性组分计，含有机硅的组分可以至多约85重量％、并且在一些实施例中介于约10和约80重量％之间、并且在其它实施例中介于约20和约70重量％之间的量存在。
用于形成本发明的接触镜片的反应混合物中可存在的其它组分包括润湿剂(如US6,367,929、WO03／22321、WO03／22322中所公开的那些)、增容组分(如US2003/162862和US2003／125498中所公开的那些)、紫外线吸收化合物、药剂、抗微生物化合物、可共聚和不可聚合的染料(包括光致变色染料)、脱模剂、反应性调色剂、颜料、药物和营养药化合物、它们的组合等。附加组分的总和可为至多约20重量％。在一个实施例中，反应混合物包含至多约18重量％的润湿剂，并且在另一个实施例中包含介于约5和约18重量％之间的润湿剂。
反应混合物中可包含聚合反应催化剂。聚合反应引发剂包括在适度的高温下将生成自由基的化合物如过氧化月桂酰、过氧化苯甲酰、过碳酸异丙酯、偶氮双异丁腈等以及光引发剂体系如芳族α-羟基酮、烷氧基氧代苯偶姻、苯乙酮、酰基氧化膦、双酰基氧化膦以及叔胺加二酮、它们的混合物等。光引发剂的示例性例子为1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、二(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2,4-4-三甲基戊基氧化膦(DMBAPO)、二(2，4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(Irgacure819)、2,4,6-三甲基苄基二苯基氧化膦和2,4,6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦、苯偶姻甲基酯以及樟脑醌与4-(N,N-二甲基氨基)苯甲酸乙酯的组合。可商购获得的可见光引发剂体系包括Irgacure819、Irgacure1700、Irgacure1800、Irgacure819、Irgacure1850(均得Ciba Specialty Chemicals)和LucirinTPO引发剂(购自BASF)。可商购获得的紫外光引发剂包括Darocur1173和Darocur2959(CibaSpecialty Chemicals)。可使用的这些和其它光引发剂公开于G.Bradley；John Wiley和Sons编辑的，Photoinitiators for Free Radical Cationic&AnionicPhotopolymerization，J.V.Crivello&K.第2版，第III卷，New York；1998。在反应混合物中以引发该反应混合物光聚合的有效量使用引发剂，例如每100重量份的反应性单体约0.1至约2重量份的引发剂。可根据所用的聚合反应引发剂，使用适当选择的热或可见光或紫外光或其它方法引发反应性混合物的聚合反应。作为另外一种选择，可在没有光引发剂的情况下用(例如)电子束引发反应。然而，当使用光引发剂时，优选的引发剂为二酰基氧化膦，例如，双(2，4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(Irgacure)或1-羟基环己基苯基酮和双(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2,4,4-三甲基戊基氧化膦(DMBAPO)，并且在另一个实施例中，聚合反应通过可见光活化来引发。优选的引发剂为双(2，4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(Irgacure)。
反应性组分(含硅树脂组分、亲水单体、润湿剂、以及反应形成镜片的其它组分)在含有或不含稀释剂的情况下混合在一起，以形成反应混合物。
在一个实施例中，使用的稀释剂具有足够低的极性，以在反应条件下溶于反应性混合物的非极性组分。表征本发明的稀释剂的极性的一种方式是通过Hansen溶解度参数δp。在某些实施例中，δp小于约10，并且优选小于约6。合适的稀释剂在US Ser.No60／452898和US6,020,445中进一步公开。
合适稀释剂的类型包括但不限于具有2至20个碳原子的醇、具有10至20个碳原子的衍生自伯胺的酰胺、醚、聚醚、具有3至10个碳原子的酮、以及具有8至20个碳原子的羧酸。对于所有溶剂，随着碳原子数量的增加，极性部分的数量也会增加，以提供所需级别的混溶性。在一些实施例中，优选伯醇和叔醇。优选的类型包括具有4至20个碳原子的醇和具有10至20个碳原子的羧酸。
在一个实施例中，稀释剂选自1，2-辛二醇、叔戊醇、3-甲基-3-戊醇、癸酸、3，7-二甲基-3-辛醇、三丙二醇甲基醚(TPME)、丁氧基乙酸乙酯、它们的混合物等。
在一个实施例中，稀释剂选自具有一定水中溶解度的稀释剂。在一些实施例中，至少约3％的稀释剂为水可混溶。水溶性稀释剂的例子包括1-辛醇、1-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、3-甲基-3-戊醇、2-戊醇、叔-戊基醇、叔-丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、乙醇、3，3-二甲基-2-丁醇、癸酸、辛酸、十二烷酸、1-乙氧基-2-丙醇、1-叔-丁氧基-2-丙醇、EH-5(可从Ethox Chemicals购得)、2,3,6,7-四羟基-2,3，6，7-四甲基辛烷、9-(1-甲基乙基)-2，5，8，10，13，16-六氧杂十七烷、3，5，7，9，11，13-六甲氧基-1-十四醇、它们的混合物等。
本发明的反应性混合物可通过用于在制备接触镜片时模铸反应混合物的任何已知方法固化，包括旋模成型和静模铸造。旋模成型法在美国专利3,408,429和3,660,545中有所公开，静模铸造法在美国专利4,113,224和4,197,266中有所公开。在一个实施例中,本发明的接触镜片通过直接模铸硅树脂水凝胶形成，该方法既经济，又允许精确控制水合镜片的最终形状。对于该方法，将反应混合物置于具有最终所需硅树脂水凝胶(即水-溶胀聚合物)形状的模具中，然后将反应混合物置于使单体聚合的条件下，从而产生形状近似于最终所需产品的聚合物。
固化之后，对镜片进行提取，以去除未反应的组分并使镜片脱离镜片模具。提取可采用常规提取液例如醇之类的有机溶剂进行，或者可使用水溶液提取。
水溶液为包含水的溶液。在一个实施例中，本发明的水溶液包含至少约30％的水，在一些实施例中为至少约50％的水，在一些实施例中为至少约70％的水，并且在其它实施例中为至少约90重量％的水。水溶液可还包含附加的水溶性组分如本发明的非交联统计共聚物、脱模剂、润湿剂、增滑剂、药物和营养药组分、它们的组合等。脱模剂是这样的化合物或化合物的混合物：当与水混合时，相比使用不含脱模剂的水溶液将接触镜片脱离模具所需的时间，脱模剂缩短了将接触镜片脱离模具所需的时间。在一个实施例中，水溶液包含小于约10重量％的有机溶剂(例如异丙醇)，并且在其它实施例中小于约5重量％，并且在另一个实施例中不含有机溶剂。在这些实施例中，水溶液不需要专门处理，例如纯化、循环利用或特殊的处置程序。
在各种实施例中，可通过(例如)将镜片浸入水溶液或暴露于流动的水溶液中来实现提取。在各种实施例中，提取可还包括例如以下的一者或多者：加热水溶液；搅拌水溶液；增加水溶液中的脱模助剂的含量至足以使得镜片脱离的含量；机械或超声搅动镜片；和向水溶液中并入至少一种浸析助剂至足以方便未反应的组分从镜片充分去除的含量。以上操作可以间歇方法或连续方法进行，同时进行加热、搅拌或两者，或者不进行。
一些实施例还可包括施加物理搅拌，以促进浸出和脱模。例如，可在水溶液中振动或前后移动粘附着镜片的镜片模具部件。其它实施例可包括通过水溶液的超声波。
这些和其它类似的方法可提供可接受的镜片脱模方法。
如本文所用，“从模具脱离”是指镜片或与模具完全分离，或只松散连接以使得可通过轻轻晃动去除或用药签推离。在本发明的方法中，所用条件包括在低于99℃的温度下保持不到约1小时。
可通过已知方法对镜片消毒，例如但不限于高压灭菌。所述非交联统计共聚物可在聚合前或聚合后加入。
在一个实施例中，由本发明的聚合物形成的眼科装置表现出与人泪液组分优异的相容性。
人泪液是复合物并含有蛋白质、脂质和有助于保持眼睛湿润的其它组分的混合物。人泪液中发现的蛋白质的例子包括乳铁蛋白、溶菌酶、脂质运载蛋白、血清白蛋白、分泌型免疫球蛋白A。
人泪液中通常含高浓度的溶菌酶。溶菌酶具有溶菌作用，据信可防止眼睛被细菌感染。佩戴时与市售接触镜片缔合的溶菌酶的量差别很大，就etafilcon A接触镜片(可从Jomson&Johnson Vision Care，Inc.以商品名ACUVUE和ACUVUE2商购获得)而言，可从几微克到800多微克不等。Etafilcon A接触镜片已市售多年，其在任何软性接触镜片中表现出最低的不良事件率。因此，理想的是吸收大量溶菌酶的接触镜片。在35℃下温育72小时后，本发明的镜片可从2mg／ml溶液中吸收至少约50μg、100μg、200μg、500μg的溶菌酶，在一些实施例中，吸收至少约800μg的溶菌酶。在另一个实施例中，本发明的有机硅水凝胶表现出理想的溶菌酶吸收和含水量。理想的含水量为介于约20和约70重量％之间、介于约25和约70重量％之间、并且在一些实施例中介于约25和约65重量％之间的那些。前述范围可以任何变型形式组合。
除了溶菌酶之外，乳铁传递蛋白也是眼泪中的另一种重要阳离子蛋白，主要具有抗菌和抗炎特性。佩戴接触镜片后，接触镜片可吸收不同量的乳铁传递蛋白，这取决于它们的聚合物组成(对于非表面改性的镜片)以及表面涂层的组成和完整性(对于表面改性的接触镜片)。在本发明的一个实施例中，在将镜片于2ml的2mg／ml乳铁蛋白溶液中浸泡过夜后，镜片将吸收至少约5μg、并且在一些实施例中至少约10微克的乳铁蛋白。所述乳铁蛋白溶液含有来自人乳的乳铁蛋白(Sigma L-0520)，其以2mg／ml的浓度增溶在磷酸盐缓冲液中。将镜片于2ml乳铁蛋白溶液每镜片中于35℃下温育72小时，使用下文针对溶菌酶所述的步骤。乳铁蛋白和溶菌酶也与杀菌剂协同地作用。
在镜片内部、上面和与之结合的蛋白质的形式也很重要。据认为变性蛋白将引起角膜发炎和佩戴不适。据信，pH值、眼表面温度、佩戴时间和闭眼佩戴等环境因素是引起蛋白变性的原因。然而，不同组成的镜片会表现出显著不同的蛋白质吸收和变性状况。在本发明的一个实施例中，本发明镜片吸收的大部分蛋白质均为天然形式并在佩戴期间保持天然形式。在其它实施例中，至少约50％、至少约70和至少约80％的吸收蛋白质均为天然形式并在24小时、3天后和预期佩戴期间保持天然形式。
在一个实施例中，本发明的眼科装置还从含0.001重量％PQ1和二水合柠檬酸盐及一水合柠檬酸的眼科溶液吸收低于约20％、并且在一些实施例中低于约10％、在其它实施例中低于约5％的聚季铵盐-1(“PQ1”)。
除了本文所述的蛋白质吸收特性以外，本发明的镜片还具有多种理想的性质。在一个实施例中，镜片具有高于约50、并且在其它实施例中高于约60、在其它实施例中高于约80、并且在还其它的实施例中至少约100的透氧度。在一些实施例中，镜片具有小于约100psi的拉伸模量。
本发明的生物医学装置(尤其是眼科镜片)的各种性质均衡，这使得它们特别有用。此类性质包括透明度、含水量、透氧度和接触角。由本发明的聚合物形成的有机硅水凝胶接触镜片表现出小于约70°、小于约50°、并且在一些实施例中小于约30°的接触角(所有均通过座滴法测得)以及约30％、并且在一些实施例中约50％或更多的接触角减小。
在一个实施例中，生物医学装置为含水量大于约20％、并且更优选大于约25％的接触镜片。
如本文所用，透明度意指基本上不出现可见雾度。优选地透明镜片具有小于约150％，更优选小于约100％的雾度值。
合适的含有机硅镜片的透氧度优选大于约40barrer，并且更优选大于约60barrer。
在一些实施例中，本发明的制品具有上述透氧度、含水量和接触角的组合。上述范围的所有组合均视为在本发明之内。
应当理解，本文规定的所有测试均具有一定量的固有测试误差。因此，本文所提供的结果不应视为绝对数，而应是基于具体测试的精度的数值范围。
在室温下使用KRUSS DSA-100TM仪器并且使用去离子水作为探针溶液，通过座滴技术确定镜片的可润湿性。在去离子水中冲洗待测试的镜片(3-5／样本)，以除去残留的包装溶液。将每个测试镜片放在用包装溶液浸湿的不脱毛吸水巾上。使镜片的两个面接触吸水巾，以除去表面水分，而不干燥镜片。为了确保适当弄平，将镜片“碗侧朝下”地置于接触镜片塑料模具上的凸形表面上。将塑料模具和镜片置于座滴仪器夹持器上，确保注射器正确的居中对齐并且注射器对应指定的液体。使用DSA100滴形分析软件在注射器顶端上形成3至4微升的去离子水液滴，确保液滴远离镜片悬挂。通过将针头向下移动使液滴平滑地释放到镜片表面上。分配液滴后立即将针头撤开。使液滴在镜片上平衡5至10秒并在液滴图像与镜片表面之间测量所述接触角。
可按照以下方法测量含水量：将待测试的镜片在包装溶液中放置24小时。用棉签从包装溶液中取出三个测试镜片中的每一个，并将其置于用包装溶液浸湿的吸水巾上。使镜片的两个面都与吸水巾接触。用镊子将测试镜片置于秤盘中称重。如上所述制备另外两组样本，并称重。将秤盘称量三次，其平均值即为湿重。
将样本盘在已预热至60℃的真空烘箱中放置30分钟来测量干重。施加真空，直至达到至少0.4英寸汞柱。关闭真空阀和泵，将镜片干燥四小时。打开吹扫阀，使烘箱达到大气压力。取出盘子，并称重。按照以下方法计算含水量：
湿重=盘和镜片的组合湿重-秤盘的重量
干重=盘和镜片的组合干重-秤盘的重量
计算并记录样本的含水量的平均偏差和标准偏差。
可通过如下方法测量雾度：在环境温度下将水化的测试镜片放入平坦黑色背景上方的20×40×10mm透明玻璃皿中的硼酸缓冲盐溶液中，使用光纤灯(泰坦工具供应公司(Titan Tool Supply Co.)，具有直径为0.5英寸的光导的光纤灯，功率设置为4-54)以与镜片槽的法向成66°角从下面照射，并用设置在镜片平台上方14mm处的摄影机(带有NavitarTV Zoom7000zoom镜片的DVC1300C：19130RGB摄影机)从上面垂直于镜片槽获取镜片的图像。通过用EPIX XCAP V1.0软件减去空白比色皿的图像，从而将背景散射从透镜散射中减去。通过对透镜中央10mm的范围积分，然后与任意设置为雾度值100(将无透镜设为0雾度值)的-1.00屈光度CSI Thin 比较，对经减去的散射光图像进行定量分析。分析五个镜片，并对结果求平均，以产生作为标准CSI镜片的百分比的雾度值。
可用ISO9913-1：1996(E)中大致描述的极谱法测定透氧度(Dk)，但具有以下变化。在含2.1％氧气的环境下进行测量。通过为测试室配备以合适比例设置的氮气和空气输入创造该环境，例如1800ml／min的氮气和200ml／min的空气。用校正的PO2计算t／Dk。使用硼酸缓冲盐溶液。通过使用加湿的纯氮气环境而不加MMA镜片来测量暗电流。在测量之前不吸干镜片。堆叠四个镜片，而不是使用具有不同厚度的镜片。使用弧形传感器代替平传感器。所得Dk值以barrer为单位报导。
如下所述测量溶菌酶吸收量：用于溶菌酶吸收量测试的溶菌酶溶液包含来自鸡蛋白(西格玛(Sigma)，L7651)的溶菌酶，其中溶菌酶以2mg／ml的浓度溶于补充了1.37g/l碳酸氢钠和0.1g/lD-葡萄糖的磷酸盐缓冲液中。
用每种蛋白质溶液测试每例的三个镜片，用PBS作为对照溶液测试三个镜片。将测试镜片放在无菌纱布上吸干，以去除包装溶液，然后用无菌镊子将其无菌地转移到24孔无菌细胞培养板上(每个孔一个镜片)，其中每个孔包含2ml溶菌酶溶液。各个镜片被完全浸入溶液中。将2ml的溶菌酶溶液置于没有接触镜片的孔中，作为对照。
使用石蜡膜密封包含镜片的板和只包含蛋白溶液及PBS中的镜片的对照板以防止蒸发和脱水，将其置于轨道摇床上并于35℃下在100rpm的搅动下温育72小时。72小时的温育期后，将镜片浸入包含大约200ml PBS的三(3)个独立的小瓶中冲洗3至5次。将镜片在纸巾上吸湿，去除过量的PBS溶液，并将其转移到无菌锥形管(每个管中1个镜片)中，每个管中包含一定量的PBS，PBS的量是根据所吸收的溶菌酶的估计值(按照每个镜片的组成预计)确定的。每个管中要测试的溶菌酶浓度必须在制造商所描述的白蛋白标准范围内(0.05mg至30mg)。将已知每个镜片吸收低于100μg溶菌酶的样品稀释5倍。将已知每个镜片(如eafilcon A镜片)吸收高于500μg溶菌酶的样品稀释20倍。
除了etafilcon，所有样本都使用1m1的PBS等分试样。etafilcon A镜片使用20ml。相同地处理每个对照镜片，不同的是孔板含PBS而不是溶菌酶溶液。
按照制造商所述的步骤(标准制备方法在试剂盒中有描述)用镜片上二喹啉甲酸法和QP-BCA试剂盒(Sigma，QP-BCA)确定溶菌酶的吸收，并通过从在溶菌酶溶液中浸泡的镜片上测得的光密度减去在PBS中浸泡过的镜片(背景)上测得的光密度进行计算。
使用能够读取562nm处光密度的SynergyII微板读取仪测量光密度。
PQ-1吸收
如下测量PQ1吸收：使用所准备的以下浓度的一系列标准PQ1溶液校准HLC：2、4、6、8、12和15μg／mL。将镜片置于具有3mL Optifree Replenish(其包含0.001重量％的PQ1、0.56％的二水合柠檬酸盐和0.021％的一水合柠檬酸(重量／重量))的聚丙烯接触镜片盒中。还准备包含3mL溶液但无对照镜片的对照镜片盒。将镜片和对照溶液在室温下静置72小时。从各个样本和对照中取出1m1溶液，并与三氟乙酸(10μL)混合。使用HPLC／ELSD和Phenomenex Lnna C4(4.6mm×5mm；5μm粒度)色谱柱和以下条件进行分析：
仪器：Agilent1200HPLC或具有Sedere Sedex85ELSD的等效色谱仪
Sedex85ELSD：T=60℃，增益=10，压力=3.4巴，过滤=1s
流动相A：H2O(0.1％TFA)
流动相B：乙腈(0.1％TFA)
柱温：40℃
进样体积：100uL
表I：HPLC条件
| 时间(分钟) | ％A | ％B | 流速(mL／min) |
| 0.00 | 100 | 0 | 1.2 |
| 1.00 | 100 | 0 | 1.2 |
| 5.00 | 0 | 100 | 1.2 |
| 8.50 | 0 | 100 | 1.2 |
| 8.60 | 100 | 0 | 1.2 |
| 12.00 | 100 | 0 | 1.2 |
对三个镜片进行各项分析，并且结果取平均值。
以下非限制性实例对本发明进行进一步的描述。
合成例1
S-己基-S-4-(2-(正丁基聚二甲基甲硅烷氧基甲硅烷基)乙基)苄基三硫代碳酸酯
在1L圆底烧瓶中，将XG-1996(在式I中示出，MW分布以约1000克／摩尔为中心，其对应于10-12个的平均重复单元数m)(10g，10摩尔)
式I
XG-1996：氯甲基苯基乙基聚二甲基硅氧烷，MW～1000克／摩尔
溶于大约250mL丙酮中。将己基三硫代碳酸钠(NaHTTC)溶于100mL丙酮中，再将其加入反应混合物中。将反应混合物搅拌过夜。从亮黄色溶液中沉淀出白色固体。通过旋转蒸发去除丙酮，并将粗产物在250mL去离子水和250mL己烷之间分配。分离出己烷层，并用己烷(3×200mL)萃取水层。合并所有的有机层，用盐水(250mL)洗涤并用Na2SO4干燥。使己烷中的粗产物通过硅胶塞，以去除浑浊物。通过旋转蒸发去除己烷，留下呈澄清黄色油形式的产物(XG-1996-HTTC)。使用NMR光谱确认结构。
合成例2：3-丙烯酰胺基丙酸
通过将4.6g金属钠溶于250mL搅拌的甲醇中再向其加入β-丙氨酸(3-氨基戊酸，8.9g，0.1摩尔)来制备新鲜的甲醇钠溶液。
向搅拌的给定混合物的悬浮液中滴加丙烯酰氯(10.0g，1.1当量)，同时将温度保持低于35℃。将混合物再搅拌30分钟，浓缩至约50mL并过滤，以去除所形成的氯化钠。用pH3的HCl水溶液处理该吸湿产物，然后蒸发挥发物并使用3-5％(体积／体积)的甲醇的乙酸乙酯溶液通过硅胶过滤。
合成例3：5-丙烯酰胺基戊酸(ACAⅡ)
通过将5.76g金属钠溶于250mL搅拌的甲醇中来制备新鲜的甲醇钠溶液。将戊酸(5-氨基戊酸，14.68g，0.125摩尔)溶于给定的溶液中，再向混合物中加入2.1g碳酸钠。
向搅拌下的给定混合物的悬浮液中滴加丙烯酰氯(12.31g，1.1当量)，同时将温度保持低于35℃。将混合物再搅拌30分钟并过滤，以去除存在的氯化钠和残余的碳酸盐。
在减压下蒸发甲醇和其它挥发性物质，然后用2×75mL乙腈洗涤残余物，得到20.4g的5-丙烯酰胺基戊酸的钠盐。在pH3的HCl水溶液中酸化该盐、蒸发残余水、然后用2-3％(体积／体积)的甲醇的乙酸乙酯溶液通过硅胶过滤后得到纯的游离羧酸。
制备例1
N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)和通过真空蒸馏进一步纯化根据合成例3制备5-丙烯酰胺基戊酸(ACA2)。根据上述合成例1制备甲硅烷氧基官能苄基三硫代碳酸酯，S-XG-1996-S′-己基-三硫代碳酸酯。将Irgacure819溶于D3O(10mg／mL)中。
通过在20mL琥珀色玻璃小瓶中将11g ACA2溶于3mL乙醇和1.5gDMA中来制备聚合溶液。接下来向单体中加入166mg S-XG-1996-S′-己基-三硫代碳酸酯和1.51mg(151μ1储备溶液)Irgacure-819并加温／搅拌以确保均匀(CTA/引发剂比率=20)。将容纳最终聚合溶液的琥珀色小瓶用橡胶隔片密封并用N2吹扫20分钟，以从溶液中去除O2。最后，将密封的广口瓶置于N2手套箱中保存。
在N2气氛下用4只标准的Phillips TL20W／03RS灯泡以2.0mW／cm2的强度将聚合溶液固化45分钟。固化之前，将聚合溶液倒入801mm直径的结晶盘中，然后将其置于反射玻璃表面上。
固化之后，将所得高粘性聚合材料溶于5mL乙醇中。搅拌溶液，然后滴加到剧烈搅拌着的乙醚中，以使产物沉淀。使用填充有200mL醚的500mL烧瓶。将沉淀的聚合物真空干燥若干小时。通过SEC-MALLS分析聚合物的MW和MWD。亲水链段的聚合度为约300。
反应示于下文中。
制备例2
通过真空蒸馏纯化N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)根据合成例3制备5-丙烯酰胺基戊酸(ACA2)。根据合成例1制备甲硅烷氧基官能苄基三硫代碳酸酯，S-XG-1996-S′-己基-三硫代碳酸酯。将得自Ciba Specialty Chemicals的Irgacure819溶于D3O(10mg／mL)中。
通过在20mL琥珀色玻璃小瓶中将2.07g ACA2溶于6mL乙醇和300mg DMA中来制备聚合溶液。接下来向单体中加入58mg S-XG-1996-S′-己基-三硫代碳酸酯和1.06mg(106μl储备溶液)Irgacure-819并加温／搅拌以确保均匀(CTA/引发剂比率=20)。将容纳最终聚合溶液的琥珀色小瓶用橡胶隔片密封并用N2吹扫20分钟，以从溶液中去除O2。最后，将密封的小瓶置于N2手套箱中保存。如制备例1中所述固化和纯化聚合溶液。通过SEC-MALLS分析聚合物的MW和MWD。亲水链段的聚合度为约300。
制备3和4(PDMA／ACA2共聚物，dp=300)
由Jarchem获得N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)并通过真空蒸馏进一步纯化。根据合成例1制备S-苄基-S′-己基-三硫代碳酸酯。将Irgacure819(1.06mg)溶于D3O中(10mg／mL)。
表2
通过在20mL琥珀色玻璃小瓶中将ACA2溶于乙醇和DMA中来制备聚合溶液。接下来向单体中加入S-苄基-S′-己基-三硫代碳酸酯和(1.51μl储备溶液)Irgacure-819并加温／搅拌以确保均匀(CTA／引发剂比率=20)。每种组分的量示于上表2中。将容纳最终聚合溶液的琥珀色小瓶用橡胶隔片密封并用N2吹扫20分钟，以从溶液中去除O2。最后，将密封的广口瓶置于N2手套箱中保存。
在N2气氛下用4只标准的Phillips TL20W／03RS灯泡以2.0mW／cm2的强度将聚合溶液固化45分钟。固化之前，将聚合溶液倒入80mm直径的结晶盘中，然后将其置于反射玻璃表面上。
将所得聚合材料溶于5mL乙醇中。搅拌溶液，然后滴加到剧烈搅拌着的乙醚中，以使产物沉淀。使用填充有200mL醚的500mL烧瓶。将沉淀的聚合物真空干燥若干小时。通过SEC-MALLS分析聚合物的MW和MWD。反应示于下文中。
实例1-12
从包装中取出三只senofilcon镜片并转移到容纳包装溶液的玻璃小瓶中，该包装溶液以表1中所示的浓度包含制备例1至4中制得的非反应性聚硅氧烷封端的亲水聚合物(“NRPTHP”)。将镜片重新包装在NRPTHF包装溶液中，在121℃下高压灭菌28分钟，灭菌之后，使其在环境温度下在NRPTHP包装溶液中浸泡至少24小时。测量镜片的接触角、溶菌酶吸收和PQ-1吸收并记录在表3中。还测试了作为对照的未处理的senofilcon镜片。
表3
表3中的数据表明，包含无规共聚的阴离子单体的非反应性亲水共聚物可有效减小接触角。制备例1和2的亲水共聚物包含阴离子组分APA，其在实例2至4的浓度下可有效增加溶菌酶吸收到至少约50μg／镜片并减少PQ1吸收。溶菌酶是眼睛产生的天然蛋白，当接触镜片吸收天然形式的溶菌酶时，据信可改善接触镜片的生物相容性。PQ1为常用于接触镜片多功能溶液中的防腐剂。当接触镜片吸收的PQ1量大于约10％时，可能产生污点，因此是不可取的。与比较例1-4的用含丙烯酸的聚合物处理的镜片相比，实例1-12显示出较低的PQ1吸收值。实例2-4和9的镜片显示出接触角、溶菌酶吸收和PQ1吸收的理想平衡。
制备例5和6
通过真空蒸馏纯化DMA。按原接收状态使用丙烯酸(Sigma Aldrich)。根据合成例1制备S-XG-1996-S′-己基-三硫代碳酸酯。将Irgacure819溶于癸醇中(10mg／mL)。
表3a
通过向30mL琥珀色玻璃广口瓶中加入经蒸馏的DMA和丙烯酸来制备聚合溶液。接下来以表3a中的量向单体中加入戊醇、S-XG-1996-S′-己基-三硫代碳酸酯和Irgacure-819储备溶液并加温／搅拌以确保均匀(CTA／引发剂比率=100)。将容纳最终聚合溶液的琥珀色广口瓶用橡胶隔片密封并用N2吹扫20分钟，以从溶液中去除O2。最后，将密封的广口瓶置于N2手套箱中保存过夜。
在N2气氛下用4只标准的Phillips TL20W／03RS灯泡以2.0mW／cm2的强度将聚合溶液固化1小时。固化前，将聚合溶液倒入直径125mm的结晶盘中，然后将其置于反射玻璃表面上。
固化1小时后，将所得高粘性聚合材料溶于30mL乙醇中。将溶液搅拌过夜，然后转移到加料漏斗中，使用20mL乙醇冲洗结晶盘。将聚合物溶液滴加到剧烈搅拌着的乙醚中，以使产物沉淀。使用填充有500mL醚的1L烧瓶。将沉淀的聚合物真空干燥若干小时，然后通过用二乙醚的索式提取来进一步纯化。通过SEC-MALLS分析聚合物的MW和MWD。
合成例4：己基三硫代碳酸钠的合成
反应物的量示于表3b中。
表3b
称取煤油中的钠(Sigma Aldrich)并浸没在小的己烷烧杯中。在搅拌和氮气下以若干大块将其加入125mL烧瓶中的100mL甲醇中，大约3小时加完。加入甲醇以替换蒸发的溶剂。经由加料漏斗向含搅拌着的1-己硫醇(Sigma Aldrich)／50mL甲醇的500mL圆底烧瓶中缓慢加入甲醇钠溶液。将烧瓶置于冷水浴中并通过注射器缓慢加入二硫化碳(SigmaAldrich)。反应混合物立即变黄并放出热。将混合物搅拌大约15分钟，然后减压蒸发至干。产物为嫩黄色固体。反应示于下文中：
合成例5：S-苄基-S′-己基-三硫代碳酸酯的合成
反应物的量示于表3c中。
表3c
在氮气下向20mL甲醇中成块地缓慢加入在煤油中的钠(Sigma Aldrich)以形成甲醇钠。将该溶液以若干等分试样加入包含1-己硫醇(Sigma Aldrich)的烧瓶中。通过注射器滴加二硫化碳(Sigma Aldrich)。溶液立即变黄。使溶液反应15分钟。然后通过注射器滴加苄基溴(Sigma Aldrich)。立即形成沉淀。使反应进行两小时。最终在烧瓶底部形成黄色的油。旋转蒸发去除甲醇并用去离子水和己烷将产物从钠盐中分离。水层为大约50mL并用50mL己烷萃取三次。合并己烷、用Na2SO4干燥并在压力下蒸发至干。反应示于下文中。
制备例7-8：PDMA丙烯酸的制备
通过真空蒸馏纯化DMA。按原接收状态使用丙烯酸(Sigma Aldrich)。根据程序1制备S-苄基-S′-己基-三硫代碳酸酯。将Irgacure819溶于癸醇中(10mg／mL)。组分以下表3d中所示的量使用。
表3d
对于制备例5-7中的每一个，通过向30mL琥珀色玻璃广口瓶中加入DMA和丙烯酸来制备聚合溶液。接下来向单体中加入乙醇、S-苄基-S′-己基-三硫代碳酸酯(CTA)和Irgacure-819并加温/搅拌以确保均匀(CTA/引发剂比率=100)。将容纳最终聚合溶液的琥珀色广口瓶用橡胶隔片密封并用N2吹扫20分钟，以从溶液中去除O2。最后，将密封的广口瓶置于N2手套箱中保存。
在N2气氛下用4只标准的Phillips TL 20W／03 RS灯泡以2.0mW／cm2的强度固化聚合溶液。固化前，将聚合溶液倒入直径125mm的结晶盘中，然后将其置于反射玻璃表面上。在光照下40分钟后观察到粘度无增加。在每个实例中，向盘中加入与初始剂量相等的另一剂量的Irgacur 819，从而降低CTA／引发剂比率至50以改善聚合。打成漩涡混合溶液，然后暴露于光照下另外30分钟并变得极其粘稠。
固化之后，将所得聚合材料溶于40mL乙醇中。将溶液搅拌过夜，然后转移到加料漏斗中，使用20mL乙醇冲洗结晶盘。将聚合物溶液滴加到剧烈搅拌着的乙醚中，以使产物沉淀。使用填充有800mL醚的1L烧瓶。将沉淀的聚合物真空干燥若干小时，然后通过用二乙醚的索式萃取来进一步纯化。通过SEC-MALLS分析聚合物的MW和MWD。
实例13-15
通过将所列量的组分与叔戊醇(55重量％组分：45重量％叔戊醇)混合来制备具有下表4中所列组分的基础反应性混合物。
表4
| 组分 | 重量％ |
| DMA | 29.45 |
| Blue HEMA | 0.02 |
| Norbloc 7966 | 2.2 |
| Irgacure819 | 0.25 |
| MBA | 1.10 |
| SA2 | 55.98 |
| PVP K90 | 8.00 |
| Bis-HEAA | 3.00 |
加入3摩尔％的下表5中所列离子组分来制得单独的制剂。将制剂在广口瓶滚筒上搅拌2小时，然后过滤。对每种反应性混合物脱气，按剂量加入模具(Zeonor FC／聚丙烯BC)中并在约55℃、约2.25mW／cm2的强度和约0.2％的O2下固化5分钟。用手分开模具。释放镜片，并在70／30的IPA／DI中萃取，最后在标准包装溶液中水化。将镜片于121℃下灭菌20分钟。测试经灭菌镜片的溶菌酶和PQ1吸收。
比较例5为由表4中的制剂不加入任何离子组分制得的镜片。比较例6的镜片由表4中的制剂与3％的作为离子组分的MAA制得。比较例7和8由表6中的制剂制得。制备比较例7和8的镜片的程序描述于下文中。
表5
比较例6为离子混合的甲基丙烯酸酯(MAA)／甲基丙烯酰胺(SA2，bisHEAA，DMA，MBA)体系。与为相同制剂但无任何离子组分的比较例5相比，3摩尔％MAA的加入在很大程度上改善了溶菌酶吸收。然而，比较例6显示出显著增加的PQ1吸收。实例13和14含ACA1和ACA2作为离子组分，二者均为丙烯酰胺。与比较例5相比，它们也显示出显著改善的溶菌酶吸收，但不表现出PQ1吸收的增加。本发明的镜片由包含相同反应性官能团(在实例13-14中为丙烯酰胺)的反应混合物形成。这提供了遍布于镜片具有均匀分布的阴离子电荷的统计共聚物。据信，理想的性质组合得自电荷遍布于本发明镜片中的该一致分布。
比较例7-8的制剂包含具有甲基丙烯酸酯官能团(mPDMS，HOmpDMS，HEMA)和甲基丙烯酰胺官能团(DMA)的单体。因此，比较例8显示出非常高的PQ1吸收(100％)。
比较例7和8
通过以表6中所列的量混合组分与D3O(23％D3O：77％组分)来形成比较例镜片。比较例8使用相同的制剂，但向制剂中加入1.5摩尔％的MAA。
表6
| 化合物 | 重量％ | 摩尔％ |
| mPDMS | 27.53 | 7.8 |
| HOmPDMS | 36.07 | 16.6 |
| TEGDMA | 1.33 | 1.3 |
| DMA | 21.31 | 60.8 |
| HEMA | 5.33 | 11.6 |
| PVP K-90 | 6.22 | 1.8-3 |
| Irgacure819 | 0.43 | 0.29 |
| Norbloc7966 | 1.78 | 1.6 |
| Blue HEMA | 0.02 | 0.007 |
将制剂按剂量加入模具(Zeonor FC／聚丙烯BC)中并在约55℃、约2.25mW／cm2的强度和约0.2％的O2下固化5分钟。释放镜片，并在70／30的IPA／DI中萃取，最后在标准包装溶液中水化。将镜片于121℃下灭菌20分钟。
测量溶菌酶和PQ1吸收并示于上表5中。
实例15-20
通过混合所列量的组分与叔戊醇(55重量％组分：45重量％叔戊醇)来制备具有下表7中所列组分的基础反应性混合物。
表7
| 组分 | 重量％ |
| DMA | 30.90 |
| Norbloc | 2.00 |
| Irgacure819 | 0.125 |
| MBA | 1.300 |
| SA2 | 55.65 |
| PVP K90 | 7.00 |
| bis-HEAA | 3.02 |
以下表8中所列的量加入ACAl作为离子组分来制得制剂。比较例9由表7中的制剂形成，不加入ACAl。将制剂在广口瓶滚筒上搅拌2小时，然后过滤。
对每个种反应性混合物脱气，按剂量加入模具(Zeonor TuffTec FC／聚丙烯BC)中并在约60℃、约1.5mW／cm2的强度和约0.2％的O2下固化5分钟。用手分开模具。释放镜片，并在70／30的IPA／DI中萃取，最后在标准包装溶液中水化。将镜片于121℃下灭菌20分钟。测试经灭菌镜片的含水量、溶菌酶吸收和PQ1吸收。结果示于下表8中。
表8
该系列表明，可使用宽范围(0.25至3摩尔％)的阴离子组分来获得所需的溶菌酶吸收的增加而不增加PQ1吸收或是不利地增加含水量。实例20表现出不希望的PQ1吸收。据信，虽然电荷均匀遍布于镜片共聚物中，但浓度也足够高以吸引显著量的PQ1。对于可重复使用的镜片而言，这些镜片是不可取的，但可能适合于日抛镜片，日抛镜片不经清洁并且通常不与多用途溶液接触。
比较例10-13
通过混合所列量的组分与D3O(77重量％组分：23重量％D3O)来制备具有上表6中所列组分的基础反应性混合物。
以下表9中所列的量加入MAA作为离子组分来制得制剂。将制剂于广口瓶滚筒上搅拌2小时并然后过滤。
对每个种反应性混合物脱气，按剂量加入模具(Zeonor TuffTec FC／聚丙烯BC)中并在约60℃、约1.5mW／cm2的强度和约0.4％的O2下固化5分钟。用手分开模具。释放镜片，并在70／30的IPA／DI中萃取，最后在标准包装溶液中水化。将镜片于121℃下灭菌20分钟。测试经灭菌镜片的含水量、溶菌酶吸收和PQ1吸收。结果示于下表9中。
表9
表9中的制剂含甲基丙烯酸酯组分(HO-mPDMS、HEMA和mPDMS)以及丙烯酰胺组分(DMA)二者。比较例10-13表明，这样的体系不能提供高于50μg／镜片的溶菌酶吸收和低于约10％的PQ1吸收的所需平衡。
实例20-24
通过混合所列量的组分与叔戊醇(65重量％组分：35重量％叔戊醇)来制备具有下表10中所列组分的基础反应性混合物。
表10
| 组分 | 重量％ |
| DMA | 39.41 |
| Norbloc7966 | 2.00 |
| Irgacure819 | 0.125 |
| MBA | 1.00 |
| SA2 | 49.51 |
| PVP K90 | 7.95 |
以下表11中所列的量加入AMPS作为离子组分来制得制剂。将制剂于广口瓶滚筒上搅拌2小时并然后过滤。对每个种反应性混合物脱气，按剂量加入模具(Zeonor TuffTecFC／聚丙烯BC)中并在约60℃、约1.9mW／cm2的强度和约0.2％的O2下固化5分钟。用手分开模具。释放镜片，并在70／30的IPA／DI中萃取，最后在标准包装溶液中水化。将镜片于121℃下灭菌20分钟。测试经灭菌镜片的含水量、溶菌酶吸收和PQ1吸收。结果示于下表11中。
表11
该系列表明，可使用宽范围(0.25至3摩尔％)的阴离子组分来获得所需的溶菌酶吸收的增加而不增加PQ1吸收。实例24表现出不期望的PQ1吸收。据信，虽然电荷均匀分布遍布于镜片共聚物中，但浓度也足够高以吸引显著量的PQ1。对于可重复使用的镜片而言，这些镜片是不可取的，但可能适合于日抛镜片，日抛镜片不经清洁并且通常不与多用途溶液接触。实例24的镜片还易碎并显示出不期望的高的含水量。因此，该实例系列表明，介于约0.2和约1.5摩尔％之间的AMPS浓度将提供溶菌酶和PQ1吸收以及含水量的理想组合。
合成例4：VINAI
向溶于74ml乙腈中的8.19gβ-丙氨酸(Aldrich)中加入4.82g氯甲酸乙烯酯(Aldrich)。混合物于氮气下在搅拌的同时回流2小时。将其冷却至室温2小时，然后过滤。减压除去溶剂。
将该粗产物溶于30ml水中并用乙酸乙酯洗涤三次。合并乙酸乙酯部分并用50ml水洗涤。汽提除去溶剂，产生4.51g呈灰白色固体的VINAL。
合成例5：N-十二烷基O-乙烯基氨基甲酸酯(DVC)
将3.0g十二烷基胺(Aldrich)、4.0g Na2CO3和30ml CH2Cl2置于带搅拌棒和热电偶温度计并处于氮气下的100ml圆底烧瓶中。将烧瓶置于室温水浴中。经由侧臂加料漏斗加入1。9g氯甲酸乙烯酯(Aldrich)。有适度的放热。将混合物于室温下搅拌约4小时，过滤并用1.0N HCl洗涤一次、用水洗涤两次。用Na2SO4干燥并汽提除去溶剂，产生呈糊状固体的粗产物。
将该粗产物溶于极小量的甲醇中并用水沉淀。去除溶剂，晶体在真空下干燥，产生2.2g产物。
制备例9：PVP-VINAL(2重量％)共聚物
合并19.6g N-乙烯基吡咯烷酮(ACROS，98％)、0.40g VINAL和10μl2-羟基-2-甲基苯丙酮(Aldrich)以形成澄清的共混物。将溶液置于两个14mm直径的聚丙烯管中。在氮气环境中用来自4个Philips TL 20W／09N荧光灯泡的UV光辐照这些管，并持续4小时。从管中去除固体聚合物并在150ml四氢呋喃中搅拌以溶解。搅拌下将该溶液倒入700ml二乙醚中以使聚合物沉淀。过滤回收固体，再溶于THF中，并用二乙醚再沉淀。过滤回收并在真空下干燥48小时，以获得白色软固体状聚合物。
制备例10：PVP-VINAL(2重量％)-共聚-DVC(2重量％)共聚物
使用制备例9的程序由4.8gN-乙烯基吡咯烷酮、0.1g VINAL、0.1gDVC和6μl2-羟基-2-甲基苯丙酮形成共聚物。
制备例11：PVP
使用制备例9的程序由10g N一乙烯基吡咯烷酮和6μl2-羟基-2-甲基苯丙酮形成PVP均聚物。
比较例13-15
通过在100g硼酸缓冲盐溶液(pH7.4)中加入1g制备例9-11中制得的每种聚合物并于60℃下混合2小时来形成浓度为1重量％的溶液。取3ml的每种溶液置于若干小瓶中的每一个中。向每个小瓶中放置一个senofilcon A接触镜片(ACUVUE OASYSTM牌接触镜片，具有HYDRACLEARTM Plus)。将该小瓶密封并于121℃下高压杀菌30分钟。在新鲜的硼酸缓冲盐溶液中漂洗镜片并使用座滴法测试接触角。结果示于表11中。
表11
| CEl4 | CEl5 | CEl6 | |
| 聚合物 | PVP-VINAL(2％) | PVP-VINAL(2％)-DVC(2％) | PVP |
| 接触角 | 37±6℃ | 38±10℃ | 60±10℃ |
| 溶菌酶(μg/镜片) | 5.75±0.2 | 5.46±0.12 | NM |
获得了理想的接触角减小，然而，溶菌酶吸收未显著增加。比较包含2-4摩尔％阴离子单体的比较例14和实例19与实例2-4，据信，将比较例14和15中使用的聚合物中阴离子单体的浓度增加到至少约20摩尔％、在一些实施例中增加到至少约30摩尔％或更高将提供所需的溶菌酶吸收。
Claims (39)
1.一种阴离子型有机硅水凝胶接触镜片，其在所述有机硅水凝胶中或在其上包含至少一种统计共聚物，所述统计共聚物包含衍生自至少10重量%的至少一种非离子亲水单体和至少一种阴离子单体的单元，并且其中当与3mL的包含所述0.001重量%多阳离子组分、0.56%重量二水合柠檬酸盐和0.021%重量一水合柠檬酸的眼科溶液接触时，所述接触镜片具有70°或更小的接触角、至少50µg/镜片的溶菌酶吸收和低于10%的至少一种多阳离子组分吸收，其中所述统计共聚物是非反应性的并且与所述有机硅水凝胶接触镜片缔合或缠结在所述有机硅水凝胶接触镜片中。
2.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述统计共聚物包含20至80摩尔%的来自所述阴离子单体的单元。
3.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述统计共聚物包含20至60摩尔%的来自所述阴离子单体的单元。
4.根据权利要求2所述的接触镜片，其中所述统计共聚物包含80至20摩尔%的来自所述非离子亲水单体的单元。
5.根据权利要求2所述的接触镜片，其中所述统计共聚物包含80至40摩尔%的来自所述非离子亲水单体的单元。
6.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述统计共聚物与所述有机硅水凝胶接触镜片的至少一部分缔合。
7.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述统计共聚物以足以提供0.1至5摩尔%的来自所述阴离子单体的单元浓度的浓度存在于所述接触镜片中或存在于其上。
8.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述统计共聚物以足以提供0.2至4摩尔%的来自所述阴离子单体的单元浓度的浓度存在于所述接触镜片中或存在于其上。
9.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述统计共聚物通过RAFT聚合、自由基聚合或逐步增长聚合形成。
10.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述非反应性统计共聚物还在至少一个末端上包含疏水嵌段。
11.根据权利要求10所述的接触镜片，其中所述疏水嵌段包含聚二烷基硅氧烷、聚二芳基硅氧烷以及它们的混合物。
12.根据权利要求11所述的接触镜片，其中所述烷基选自C1-C4烷基。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述疏水嵌段包含聚二甲基硅氧烷或聚二乙基硅氧烷。
14.根据权利要求11所述的接触镜片，其中所述疏水嵌段包含介于6和200个之间的甲硅烷氧基单元。
15.根据权利要求11所述的接触镜片，其中所述疏水嵌段包含介于6和200个之间的甲硅烷氧基单元。
16.根据权利要求1所述的接触镜片，其中来自所述非离子亲水单体和所述阴离子单体的所述单元在聚合时具有至少300的聚合度。
17.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述有机硅水凝胶为所述统计共聚物。
18.根据权利要求1或17所述的接触镜片，其中所述阴离子单体和所述非离子亲水单体具有相同的反应性官能团。
19.根据权利要求18所述的接触镜片，其中所述阴离子单体和所述非离子亲水单体选自(甲基)丙烯酰胺。
20.根据权利要求18所述的接触镜片，其中所述阴离子单体和所述非离子亲水单体选自(甲基)丙烯酸酯。
21.根据权利要求18所述的接触镜片，其中所述阴离子单体和所述非离子亲水单体选自乙烯基。
22.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述溶菌酶吸收为至少70µg/镜片。
23.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述溶菌酶吸收为至少100µg/镜片。
24.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述多阳离子组分选自阳离子型水溶性聚合物铵盐、含聚季铵盐的化合物、水溶性聚合物四烷基鏻盐以及它们的混合物。
25.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述多阳离子组分选自双胍、二双胍、具有季铵中心的多阳离子聚合物以及它们的组合。
26.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述多阳离子组分选自聚六亚甲基双胍、PQ-1、PQ-42、以及它们的混合物。
27.根据权利要求1所述的接触镜片，还包含介于20%和70%之间的含水量。
28.根据权利要求1所述的接触镜片，还包含介于25%和65%之间的含水量。
29.根据权利要求19所述的接触镜片，其中所述阴离子单体选自3-丙烯酰胺基丙酸、4-丙烯酰胺基丁酸、5-丙烯酰胺基戊酸、2-(丙烯酰胺基)-2-甲基丙磺酸钠、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸以及它们的组合。
30.根据权利要求20所述的接触镜片，其中所述阴离子单体选自(甲基)丙烯酸、丙烯酸、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸钾盐、3-磺基丙基(甲基)丙烯酸钠盐、甲基丙烯酸磺基乙酯、以及它们的混合物。
31.根据权利要求20所述的接触镜片，其中所述阴离子单体包括(甲基)丙烯酸。
32.根据权利要求20所述的接触镜片，其中所述阴离子单体选自N-乙烯氧基羰基-α-丙氨酸、N-乙烯氧基羰基-β-丙氨酸、2-乙烯基-4,4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、乙烯基磺酸钠盐、乙烯基磺酸盐、以及它们的混合物。
33.根据权利要求1所述的接触镜片，其中所述有机硅水凝胶由反应性混合物形成，所述反应性混合物包含
主要的可聚合组分，其包含至少一种反应性含有机硅的组分、至少一种反应性离子单体、任选的反应性亲水组分和交联剂；和
次要的可聚合组分，其选自可见调色剂和染料、紫外线吸收剂、光致变色化合物、药物化合物、营养药化合物、以及它们的混合物；
其中所述主要的可聚合组分包含单个反应性官能团，其中所述单个反应性官能团选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。
34.一种有机硅水凝胶接触镜片，包含介于50ppm和1重量%之间的至少一种非交联统计共聚物，所述非交联统计共聚物包含至少10重量%的至少一种非离子亲水单体和至少20摩尔%的遍布于所述聚合物无规分布的至少一种阴离子重复单元，其中所述统计共聚物是非反应性的并且与所述有机硅水凝胶接触镜片缔合或缠结在所述有机硅水凝胶接触镜片中。
35.根据权利要求34所述的接触镜片，其中所述共聚物以介于20ppm和2000ppm之间的量存在。
36.根据权利要求34所述的接触镜片，其中所述共聚物以介于50ppm和1500ppm之间的量存在。
37.根据权利要求33所述的有机硅水凝胶，其中所述单个反应性官能团为甲基丙烯酰胺，并且所述反应性离子单体包括至少一种丙烯酰胺基磺酸或丙烯酰胺基磺酸盐。
38.根据权利要求37所述的有机硅水凝胶，其中所述丙烯酰胺基磺酸包含具有2至4个碳原子的亚烷基。
39.根据权利要求37所述的有机硅水凝胶，其中所述丙烯酰胺基磺酸包含2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸盐。
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