CN103495211A - 用于心脏手术的可吸收防粘连膜及其制备方法 - Google Patents
用于心脏手术的可吸收防粘连膜及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于心脏手术的可吸收防粘连膜及其制备方法。本发明的防粘连膜是聚乙二醇和丙交酯的共聚物制成的膜，所述共聚物原料包含30wt％-60wt％的聚乙二醇，40wt％-70wt％的丙交酯。本发明的防粘连膜是一种无色、无杂质、具有良好弹性、柔韧性的薄膜，可以在胸壁与未被心包膜保护的心脏表面提供临时性物理屏障，以防止粘连的形成，具有安全（未发现毒性、刺激和热原反应）、生物相容性好、取材容易、便于手术操作的特点，可以在体内吸收和降解，膜与机体创伤面粘贴性好，且能较快被机体降解，降解产物可被机体吸收利用，不产生不良反应。可用于心脏手术中的防粘连，是一种方便、安全、有效的心脏手术用防粘连膜。
Description
技术领域
本发明属于医用材料，特别是涉及一种用于心脏手术的可吸收防粘连膜及其制备方法。
背景技术
目前，心脏再次手术比例约10％-20％，再手术原因主要有以下几类：(1)主动脉-冠状动脉旁路移植术后再梗阻；(2)换瓣术后瓣膜功能退行性变或钙化；(3)心脏术后合并严重感染；(4)先天性心脏病一期姑息性手术后的根治；(5)心脏术后严重残余梗阻或残余分流等。这些患者在再手术时常需要更长的手术时间，且并发症发生率也较第一次明显增高。其原因除患者的心功能和一般情况较差外,另一原因是手术后产生粘连，主要为心脏和大血管与邻近组织粘连。心包粘连所导致的解剖关系不清、分离粘连创伤大、出血多、手术时间长及胸骨切开时心脏和纵隔组织的损伤，粘连严重时还会影响冠状动脉旁路移植术后血管的通畅性，增加心脏再次手术的危险性。也有报道粘连是造成术后右心功能不全的原因之一。
国内用于防粘连的产品主要有透明质酸钠、纤维素、聚乳酸和壳聚糖等材料，适应症方面也主要是用于腹部及妇科手术，目前尚无专门用于心外科防粘连的产品。其中，聚乳酸类的产品虽然有很多，但大都是纯聚乳酸制品，柔韧性和抗冲击性差，常温下是一种硬而脆的材料，容易对生物组织造成再次损伤，而且降解时间较长，在体内存留时间较长，有的长达1年以上，易导致炎症感染。
人们已经明确心包有一定的抗粘连作用，但是手术时的创伤及体外循环影响，使心包组织产生皱缩，心脏发生水肿，直接关闭较困难，易致心脏压塞或移植血管受压。所以，利用其它材料作为心包代用品扩大心包腔再关闭，分隔心脏与胸骨，可防止两者间因粘连所致再手术时的心脏损伤。传统的减少心脏与纵隔组织粘连的材料包括牛/异体心包膜（《心脏术后心包粘连预防方法的研究进展》，杨艳敏、苏肇伉、丁文祥，中国胸心血管外科临床杂志，1999，6(2)，132-134，该材料受到供体的限制并且会引发本体的排斥反应）、亲水性溶液（中国专利文献CN101804066A）、可吸收聚合物（如聚羟基乙酸等与壳聚糖衍生物复合的两层膜，中国专利文献CN1994476A）以及聚四氟乙烯膜（《膨体聚四氟乙烯人工心包膜》，王顺民、苏肇伉、丁文祥，中华小儿外科杂志，1995，16(2)，75-76，该材料不可降解，长期滞留在人体内会带来其他的危害）。
CN1994476A中介绍一种复合生物医用材料，该材料是由两层膜构成，作为膜片基础材料的一层由可降解合成高分子聚乳酸、聚羟基乙酸的一种或两者共聚物通过静电纺丝技术纺成，再在基础层膜上涂覆或喷涂一层可降解天然高分子壳聚糖或壳聚糖衍生物，经过后处理，得到可降解复合生物材料医用膜。该医用材料的制备方法较和工艺流程都极为复杂，不适合工业化生产，同时使用的原料较多，相对的增加了成本。
要成为理想的心包代用品，应具备如下条件：(1)生物相容性好，组织反应小，心外膜反应轻，可防止胸壁及心外膜与心包代用品粘连；(2)有良好的力学性能和柔韧性；(3)有抗感染能力；(4)取材容易，大小任选；(5)便于手术操作。
发明内容
本发明的目的是提供一种柔韧性好、降解时间短、专门用于减轻心脏手术后的粘连的可吸收防粘连膜。
为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：一种用于心脏手术的可吸收防粘连膜，是聚乙二醇和丙交酯的共聚物制成的膜，所述共聚物的原料包含30wt％-60wt％的聚乙二醇和40wt％-70wt％的丙交酯；共聚物分子量为3-20万Da，优选4.1-8.6万Da。
其中，所述聚乙二醇原料的分子量为4,000-10,000，优选6,000-8,000。
所述丙交酯原料可以是DL-丙交酯、L-丙交酯，也可以是两者的混合物；所述丙交酯混合物中L-丙交酯所占的比例为40wt％-90wt％，优选40wt％-60wt％，DL-丙交酯的比例为10wt％-60wt％，优选40wt％-60wt％。
所述心脏手术用可吸收防粘连膜具有0.7-2.45的EO/LA比，优选1.0-1.5。
所述心脏手术用可吸收防粘连膜具有不大于1.3的多分散系数（Mw/Mn）。
所述心脏手术用可吸收防粘连膜具有大于5Mpa的拉伸强度。
所述心脏手术用可吸收防粘连膜具有大于300％的断裂伸长率。
所述心脏手术用可吸收防粘连膜具有大于5N的缝合强度。
本发明另一目的在于提供制备上述用于心脏手术的可吸收防粘连膜的方法。
一种制备所述心脏手术用可吸收防粘连膜的方法，包括以下步骤：
1）称取精制后的聚乙二醇原料，将其置于反应容器中，密封，在100-150℃（优选140℃）下加热，待其熔解后，加入丙交酯原料，丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为18.5-162：1，熔解后，在氮气保护下加入催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2），催化剂用量为丙交酯摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），反复通氮气后抽真空（真空度小于0.1Mpa）反应1-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚丙交酯-聚乙二醇的预聚物，真空干燥，备用；
2）将步骤1）的预聚物置于反应容器中，加入二氧六环使其溶解，二氧六环与预聚物的摩尔比为3.9-39.0：1，然后加入扩链剂二异氰酸酯（HDI）和催化剂辛酸亚锡，扩链剂HDI与预聚物的摩尔比为0.8-1.2，催化剂用量为预聚物摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），在70-85℃（优选80℃）下通氮气保护反应2-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚乙二醇和丙交酯的共聚物；
3）将共聚物成型：将共聚物溶解在有机溶剂中，室温下自然挥发成膜，真空干燥，得到心脏手术用可吸收防粘连膜。
另一种制备所述心脏手术用可吸收防粘连膜的方法，包括以下步骤：
1）称取精制后的聚乙二醇原料，将其置于反应容器中，密封，在100-150℃（优选140℃）下加热，待其熔解后，加入丙交酯原料，丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为37-324：1，熔解后，在氮气保护下加入催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2），催化剂用量为丙交酯摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），反复通氮气后抽真空（真空度小于0.1Mpa）反应1-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚丙交酯-聚乙二醇的预聚物，真空干燥，备用；
2）在反应容器中再加入聚乙二醇原料，聚乙二醇与预聚物的摩尔比为1：1，在70-85℃（优选80℃）下真空干燥后，加入扩链剂二异氰酸酯（HDI），搅拌均匀，反应0.5-2h（优选1h），生成大分子扩链剂；然后，将步骤1）的预聚物和催化剂辛酸亚锡加入反应容器中，大分子扩链剂与预聚物的摩尔比为0.8-1.2：1，催化剂用量为预聚物摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），在70-85℃（优选80℃）下通氮气保护反应2-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚乙二醇和丙交酯的共聚物；
3）将共聚物成型：将共聚物溶解在有机溶剂中，室温下自然挥发成膜，真空干燥，得到心脏手术用可吸收防粘连膜。
所述的两种制备方法中，步骤1）中催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2）用量为丙交酯摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），即丙交酯与催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2）的摩尔比（M/I）为400-10,000。
步骤2）中的扩链剂为二异氰酸酯，化学结构式如下：
O=C=N-R-N=C=O
其中，R是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团，也可以包括大分子二异氰酸酯，所述大分子二异氰酸酯指包含异氰酸酯末端的聚乙二醇；扩链剂与预聚物的摩尔比为0.8-1.2：1，优选为1.0-1.1：1，更优选为1.05:1。
步骤3）中的成型方法可以为挤压成型法、压力法或浇铸法，优选采用浇铸法，具体方法为：将聚乙二醇和丙交酯的共聚物溶解在氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮等有机溶剂中，然后将包含共聚物的溶液放在模具或相关接收器中，溶剂挥发后，再经真空干燥，得到心脏手术用可吸收防粘连膜，膜的厚度优选为100-300μm，更优选130-200μm。
采用以上方案，本发明提供了一种防粘连膜，是聚乙二醇和丙交酯的共聚物。经检测，本发明防粘连膜的主要参数为：分子量3-20万Da；降解时间2周-4个月；EO/LA比：0.7-2.45；多分散系数（Mw/Mn）：不大于1.3；拉伸强度：不小于5Mpa；断裂伸长率：大于300％；缝合强度：大于5N；重金属含量：小于10μg/g；烧灼残渣：小于0.2％；无菌、无致热源性；溶血率小于5％；细胞毒性O-l级；无过敏反应，无遗传毒性。
本发明的防粘连膜克服了以往所报道防粘连膜的缺点，是一种无色、无杂质、具有良好弹性、柔韧性的薄膜，可以在胸壁与未被心包膜保护的心脏表面提供临时性物理屏障，以防止粘连的形成，具有安全（未发现毒性、刺激和热原反应）、生物相容性好、取材容易、便于手术操作的特点，可以在体内吸收和降解，膜与机体创伤面粘贴性好，且能较快被机体降解，降解产物可被机体吸收利用，不产生不良反应。因此，本发明的防粘连膜可用于心脏手术中的防粘连，可有效地减少手术并发症，避免了再次手术，提高了手术疗效，减少了病人痛苦，节省了医疗费用，是一种方便、安全、有效的心脏手术用防粘连膜。本发明与已有技术相比具有突出的实质性特点和显著进步：1、具有促进上皮细胞增长，抑制成纤维细胞生长的双重作用，减少了胶原纤维合成，达到预防粘连的目的；2、具有止血作用，减少了手术创面出血，可防止粘连发生；3、具有生物屏障作用，由于其降解前为膜状结构，降解后形成胶体网状结构起生物屏障作用，从而达到预防粘连的目的；4、具有抑菌及增强免疫的作用，促进手术后创伤快速、正常愈合，防止发生术后粘连。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
附图说明
图1为本发明用于心脏手术的可吸收防粘连膜的拉伸强度随时间的变化趋势
图2为本发明用于心脏手术的可吸收防粘连膜的断裂伸长率随时间的变化趋势
图3为本发明用于心脏手术的可吸收防粘连膜植入新西兰白兔体内的顺序
具体实施方式
本发明旨在提供一种生物相容性好、力学性能适宜的用于心脏手术的可吸收防粘连膜，该防粘连膜可以在胸壁与未被心包膜保护的心脏表面提供临时性物理屏障，以防止粘连的形成，具有安全、取材容易、便于手术操作等特点，可以在体内吸收和降解。
本发明提供的可吸收防粘连膜是聚乙二醇和丙交酯的共聚物制成的膜，共聚物的原料包含30wt％-60wt％的聚乙二醇，40wt％-70wt％的丙交酯，共聚物分子量3-20万Da。
与现有的聚乳酸类防粘连膜相比，本发明的共聚物含有聚乙二醇（PEG）。聚乙二醇无毒、无刺激性，具有良好的亲水性和组织相容性，可以用作软膏、栓剂的基质，或丸剂、片剂的载体等，目前已经广泛应用于医药及化妆品等工业。本发明的共聚物引入了亲水性良好的聚乙二醇，因而具有良好的力学性能，包括拉伸强度、断裂伸长率、缝合强度等。此外，本发明的共聚物是一个弹性体，具有优异的柔韧性。这些特性使本发明的共聚物可以满足作为心脏防粘连材料的基本要求。
本发明的共聚物中，聚乙二醇的含量为30wt％-60wt％，聚乙二醇的含量高于60wt％能产生较大的抗粘着性，但会使共聚物膜太脆，降解太快，无法满足使用要求；聚乙二醇含量低于30wt％的共聚物膜会比较硬，且降解较慢，亦不适合临床使用。因此，本发明的共聚物含有30wt％-60wt％的聚乙二醇，优选40wt％-55wt％。
本发明中，聚乙二醇的分子量为4,000-10,000，聚乙二醇的分子量小于4000，会使共聚物膜太软，且降解太快；聚乙二醇的分子量大于10,000，会使共聚物膜较硬，且降解太慢。因此，聚乙二醇的分子量为4,000-10,000，优选6,000-8,000，这样既可以使共聚物膜有良好的柔韧性，又有合理的降解时间，而且放入体内后，不会对心脏产生摩擦损伤。
本发明中，所选用的丙交酯可以是DL-丙交酯、L-丙交酯，也可以是两者的混合物。所述丙交酯混合物中L-丙交酯所占的比例为40wt％-90wt％，优选40wt％-60wt％，DL-丙交酯的比例为10wt％-60wt％，优选40wt％-60wt％。丙交酯的作用是通过聚合反应生成聚乳酸链段，构成了最终聚合物的整体性，可使本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有可生物降解的优良特性，原因是聚合物的降解主要通过聚乳酸链段的活性键水解而发生。
本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有0.7-2.45的EO/LA比，优选1.0-1.5。术语EO/LA比，其含义用以下实例说明。例如：聚乙二醇含量为40wt％的共聚物，即丙交酯的含量为60wt％，其中，EO单体（EO单体具体指聚乙二醇链段的单体单元）单元的摩尔数为40/44，LA单体（LA单体具体指聚乳酸链段的单体单元）单元的摩尔数为60/72，因此，此比例共聚物的EO/LA比为1.09。本发明限定在0.7-2.45的EO/LA比范围内说明该心脏手术用可吸收防粘连膜具有柔韧性好的优良特性，原因是此范围的EO/LA比使共聚物膜的两种组分聚乙二醇和聚乳酸具有合适的质量比，从而使共聚物膜既柔软又具有良好的机械性能。
本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有不大于1.3的多分散系数（Mw/Mn），这说明本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有可重复的机械性能和一致的的生物降解性，原因是聚合物的分子量比较均一。
本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜的厚度没有特别限制，优选为100-300μm，更优选130-200μm。
本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有大于5Mpa的拉伸强度，这说明本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有良好的机械性能，能够保证共聚物膜临床使用的有效性，原因是机械性能差的膜因为使用时很容易碎裂而无法达到使用目的。
本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有大于300％的断裂伸长率，这说明本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有方便手术操作的优良特性，这样共聚物膜就不会因为手术时的裁剪、放置等操作而损坏。
本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有大于5N的缝合强度，这说明本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有耐缝合的优良特性，这样共聚物膜就不会因为缝合固定而发生破裂。
本发明还提供了一种制备上述心脏手术用可吸收防粘连膜的方法（方法一），可包括以下步骤：
1）称取精制后的聚乙二醇，将其置于反应容器中，密封，在100-150℃（优选140℃）下加热，待其熔解后，加入丙交酯（丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为18.5-162：1），熔解后，在氮气保护下加入催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2），催化剂用量为丙交酯摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），反复通氮气后抽真空（真空度小于0.1Mpa）反应1-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚丙交酯-聚乙二醇的预聚物，真空干燥，备用；
2）将步骤1）的预聚物置于反应容器中，加入二氧六环（沸点101℃，既适于反应又利于除去）使其溶解，二氧六环与预聚物的摩尔比为3.9-39.0：1，然后加入扩链剂二异氰酸酯（HDI）和催化剂辛酸亚锡，扩链剂HDI与预聚物的摩尔比为0.8-1.2：1，催化剂用量为预聚物摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），在70-85℃（优选80℃）下通氮气保护反应2-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚乙二醇和丙交酯的共聚物；
3）将共聚物成型：将共聚物溶解在有机溶剂中，室温下自然挥发成膜，真空干燥，得到心脏手术用可吸收防粘连膜。
在上述心脏手术用可吸收防粘连膜的制备过程中，步骤1）发生了丙交酯的开环反应，化学方程式如下：
步骤2）发生了扩链反应，化学方程式如下：
这里m和n是根据丙交酯和聚乙二醇的加入量而定，方程式用于形象地说明反应的机理，m和n的具体数值可参考实施例数值。
本发明还提供了另外一种制备上述心脏手术用可吸收防粘连膜的方法（方法二），可包括以下步骤：
1）称取精制后的聚乙二醇，将其置于反应容器中，密封，在100-150℃（优选140℃）下加热，待其熔解后，加入丙交酯（丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为37-324：1），熔解后，在氮气保护下加入催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2），催化剂用量为丙交酯摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），反复通氮气后抽真空（真空度小于0.1Mpa）反应1-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚丙交酯-聚乙二醇的预聚物，真空干燥，备用；
2）在另一反应容器中加入聚乙二醇（加入量按聚乙二醇与预聚物的摩尔比为1.0-1.1：1计算），在70-85℃（优选80℃）下真空干燥后，加入扩链剂二异氰酸酯（HDI），搅拌均匀，反应0.5-2h（优选1h），生成大分子扩链剂；然后，将步骤1）的预聚物和催化剂辛酸亚锡加入反应容器中，大分子扩链剂与预聚物的摩尔比为0.8-1.2：1，催化剂用量为预聚物摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），在70-85℃（优选80℃）下通氮气保护反应2-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚乙二醇和丙交酯的共聚物；
3）将共聚物成型：将共聚物溶解在有机溶剂中，室温下自然挥发成膜，真空干燥，得到心脏手术用可吸收防粘连膜。
在上述心脏手术用可吸收防粘连膜的制备过程中，步骤1）发生了丙交酯的开环反应，化学方程式如下：
步骤2）发生了扩链反应，化学方程式如下：
其中：
这里，k值是大于1的正整数，取值视共聚物的分子量（3-20万Da）而定，可参考实施例确定。m和n是根据丙交酯和聚乙二醇的加入量而定，方程式形象地说明反应的机理，m和n的具体数值可参考实施例确定。
在上述制备心脏手术用可吸收防粘连膜的方法（一、二）中，所述步骤1）中丙交酯可以是DL-丙交酯、L-丙交酯，也可以是两者的混合物。所述丙交酯混合物中L-丙交酯所占的比例为40wt％-90wt％，优选40wt％-60wt％，DL-丙交酯的比例为10wt％-60wt％，优选40wt％-60wt％。
所述步骤1）中催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2）用量为丙交酯摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），即丙交酯与催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2）的摩尔比（M/I）为400-10,000。
共聚反应优选使用催化剂进行催化反应，特别适合的是辛酸亚锡Sn(oct)2催化剂，它是目前公认的效果较好的催化剂，具有较高的催化效率，尤其是催化丙交酯开环反应，即使在单体与催化剂的摩尔比达到10,000时，也能接近完全反应。另外，其毒性较其它重金属催化剂要小得多，已经获得美国FDA认证。
本发明的聚合物优选是扩链的，而不是交联的。扩链提供了分子量足够高的聚合物链，增强了心脏手术可吸收防粘连膜的整体性，展现了其作为抗粘着屏障的超常性能。步骤2）中选用的扩链剂为二异氰酸酯，化学结构式如下：
O=C=N-R-N=C=O其中，R是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团，也可以包括大分子二异氰酸酯，所述大分子二异氰酸酯指包含异氰酸酯末端的聚乙二醇。扩链剂与预聚物的摩尔比为0.8-1.2：1，优选为1.0-1.1：1，更优选为1.05:1。
本发明心脏手术用可吸收防粘连膜的成型方法没有特别限制，可以通过挤压成型法、压力法、浇铸法等目前公认的成膜方法制造，优选采用浇铸法，具体方法为：将聚乙二醇和丙交酯的共聚物溶解在氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮等有机溶剂中，然后将包含共聚物的溶液放在模具或相关接收器中，溶剂挥发后，再经真空干燥，得到心脏手术用可吸收防粘连膜，膜的厚度为100-300μm，优选130-200μm。
实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，实施例将有助于理解本发明，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1-6和对比例1
实施例1-6本发明用于心脏手术的可吸收防粘连膜及对比例1的组分及制备方法一的工艺参数件表1-1。
表1-1
本发明实施例1-6及比较例1的用于心脏手术的可吸收防粘连膜的组分及制备方法一的工艺参数如表1-1所示，以实施例1为例，本发明实施例1-6及比较例1的制备方法包括以下步骤：
1）称取精制后的聚乙二醇30.0g（0.0030摩尔）置于250mL三口烧瓶中，密封，在100℃下加热，待其熔解后，加入丙交酯70.0g（0.486摩尔），丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为162：1，熔解后，在氮气保护下加入催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2）0.020g（0.000049摩尔），催化剂用量为丙交酯摩尔数的0.01％，反复通氮气后抽真空（真空度小于0.1Mpa）130℃下反应5h，反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚丙交酯-聚乙二醇的预聚物，预聚物量为86.6g（0.0026摩尔），真空干燥，备用；
2）将步骤1）的预聚物置于250mL三口烧瓶中，加入二氧六环（沸点101℃，既适于反应又利于除去）使其溶解，二氧六环添加量为10mL（0.117摩尔），然后加入扩链剂二异氰酸酯（HDI）0.3499g（0.00208摩尔）和催化剂辛酸亚锡0.00011g（2.6×10-7摩尔），扩链剂HDI与预聚物的摩尔比为0.8:1，催化剂用量为预聚物摩尔数的0.01％，在70℃下通氮气保护反应5h，反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚乙二醇和丙交酯的共聚物；
3）将共聚物成型，方法为：将共聚物溶解在丙酮或三氯甲烷溶剂中，室温下自然挥发成膜，真空干燥5h后形成厚度大约为100μm的膜，得到心脏手术用可吸收防粘连膜。
性能检测
表1-2实施例1-6及比较例1的用于心脏手术的可吸收防粘连膜的医学性能
| 细菌测试 | 无菌 | GB/T14233.2-2005第二章 |
| 细胞毒性 | <I级 | GB/T14233.2-2005 |
| 皮内刺激性 | 无皮内刺激 | GB/T16886.10-2005 |
| 致敏性 | 无致敏性 | GB/T16886.10-2005 |
| 急性全身毒性 | 无明显差异 | GB/T16886.11-2011 |
本发明实施例1-6用于心脏手术的可吸收防粘连膜的医学性能检测结果表明方法一中的各个实施例均能获得无毒、无刺激、生物相容性好且满足临床使用要求的心脏手术用可吸收防粘连膜。
分子量及其分布系数使用凝胶色谱（GPC）来确定。本发明共聚物的组成和EO/LA比可以使用共聚物的氘代氯仿溶液的300MHz1H-NMR来确定。由于不完全转化和反应过程中的物料损失，用来合成共聚物的聚乙二醇和丙交酯的起始相对量可能会显著不同于实际结合成共聚物的量，本发明共聚物中单体的实际含量是用共聚物的1H-NMR来评价。
粘度采用特性粘度分析法(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)进行测试。
密度采用计算方法进行测试。
机械性能（包括拉伸强度、断裂伸长率、缝合强度等）用万能拉力试验机测定的。试验开始前，先将样品在生理盐水中浸泡3min，然后制成哑铃型模型，按照GB13022-91规定的方法进行测定。
吸水率检测方法为：将样品裁成20mm×30mm×0.15mm的小片，称重(W0)，然后置于37℃的蒸馏水中，间隔5min取出，用滤纸将表面的水吸干，称其质量(W1)，按照下式计算吸水率：
对表1-1实施例1-6及比较例1的膜检测结果见表1-3。
表1-3实施例1-6及比较例1的心脏手术用可吸收防粘连膜的物理及力学性能
本发明实施例1-6用于心脏手术的可吸收防粘连膜，共聚物分子量分布在4-8万Da范围内，膜具有大于5Mpa的拉伸强度、大于300％的断裂伸长率、大于5N的缝合强度，表明方法一中的各个实施例均能获得物理机械性能良好且满足临床使用要求的心脏手术用可吸收防粘连膜。
降解性能检测：采用表1-3的测试方法进行验证，数据列于表1-4。
表1-4实施例1-6及比较例1的心脏手术用可吸收防粘连膜的降解性能
表1-4的实验数据表明，本发明的用于心脏手术的可吸收防粘连膜在体内2-6周能够保持物理屏障作用，后期能够快速降解（如拉伸强度随时间的变化逐渐减小，表明其降解性能较好），可以达到预期的效果。
实施例7-12及对比例2
实施例7-12用于心脏手术的可吸收防粘连膜及比较例2的组分及制备方法二的工艺参数件表2-1。
表2-1
本发明实施例7-12及比较例2的用于心脏手术的可吸收防粘连膜的组分及制备方法一的工艺参数如表2-1所示，以实施例7为例，本发明实施例7-12及比较例2的制备方法包括以下步骤：
1）称取精制后的聚乙二醇15.0g（0.0015摩尔）置于250mL三口烧瓶中，密封，在100℃下加热，待其熔解后，加入丙交酯70.0g（0.486摩尔），丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为324：1，熔解后，在氮气保护下加入催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2）0.020g（0.000049摩尔），催化剂用量为丙交酯摩尔数的0.01％，反复通氮气后抽真空（真空度小于0.1Mpa）130℃下反应5h，反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚丙交酯-聚乙二醇的预聚物，预聚物量为77.2g（0.00136摩尔），真空干燥，备用；
2）在反应容器中加入聚乙二醇13.6g（0.00136摩尔），聚乙二醇与预聚物的摩尔比为1：1，在70℃下真空干燥后，加入扩链剂二异氰酸酯（HDI），搅拌均匀，反应1h得到大分子扩链剂，然后，将步骤1）的预聚物和催化剂辛酸亚锡加入反应容器中，催化剂用量为预聚物摩尔数的0.01％，在70℃下通氮气保护反应5h，反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚乙二醇和丙交酯的共聚物；
3）将共聚物成型，方法为：将共聚物溶解在丙酮或三氯甲烷溶剂中，室温下自然挥发成膜，真空干燥5h后形成厚度大约为100μm的膜，得到心脏手术用可吸收防粘连膜。
用与前述相同的方法进行性能测试，结果列于表2-2至表2-4。
表2-2实施例7-12及比较例2的用于心脏手术的可吸收防粘连膜的医学性能
| 细菌测试 | 无菌 | GB/T14233_2-2005第二章 |
| 细胞毒性 | <I级 | GB/T14233.2-2005 |
| 皮内刺激性 | 无皮内刺激 | GB/T16886.10-2005 |
| 致敏性 | 无致敏性 | GB/T16886.10-2005 |
本发明实施例7-12用于心脏手术的可吸收防粘连膜的医学性能检测结果表明方法二中的各个实施例亦能获得无毒、无刺激、生物相容性好且满足临床使用要求的心脏手术用可吸收防粘连膜。
表2-3实施例7-12及比较例2的心脏手术用可吸收防粘连膜的物理及力学性能
本发明实施例7-12用于心脏手术的可吸收防粘连膜，共聚物分子量分布在4-9万Da范围内，膜具有大于5Mpa的拉伸强度、大于300％的断裂伸长率、大于5N的缝合强度，表明方法二中的各个实施例均能获得物理机械性能良好且满足临床使用要求的心脏手术用可吸收防粘连膜。
表2-4实施例7-12及比较例2的心脏手术用可吸收防粘连膜的降解性能
表2-4的实验数据表明，本发明的用于心脏手术的可吸收防粘连膜在体内2-6周能够保持物理屏障作用，后期能够快速降解，可以达到预期的效果。
试验例一、检测本发明心脏手术用可吸收防粘连膜拉伸强度和断裂伸长率与时间的关系
以实施例1、7为例，检测本发明心脏手术用可吸收防粘连膜拉伸强度和断裂伸长率与时间的关系，检测方法为：将样品浸泡在磷酸盐缓冲液（由磷酸二氢钾和磷酸氢二钠配制，pH=7.4，37℃）中，每隔一定的时间取出，按照GB13022-91规定的方法进行测定。
结果如图1（Ⅰ：实施例1，Ⅱ：实施例7）和图2（Ⅰ：实施例1，Ⅱ：实施例7）所示，可以看出2种方法获得的心脏手术的可吸收防粘连膜的拉伸强度和断裂伸长率均随着时间的增加而逐渐降低，表明本发明的用于心脏手术的可吸收防粘连膜可以在体内完全降解。
试验例二、动物植入实验
以实施例1、7为例，检测本发明心脏手术用可吸收防粘连膜植入动物体内后的生物相容性及降解情况，检测方法为：将膜灭菌后制成直径为1cm的圆片，放入无菌生理盐水中浸泡2-5min进行水合，无菌条件下植入新西兰白兔的背部皮下组织，植入步骤：用钝器解剖法在一皮肤切口部位制备8个皮下囊，囊的底部距皮肤切口应为10mm以上，每个囊内植入一个植入物，植入物之间不能相互接触，共8个植入点，左右两侧各4个，供试品植入顺序如图3所示。
结果，手术后，大体观察植入部位没有出现肿胀现象，动物进食正常。手术2周、6周、12周和16周后分别处死3只动物，结果显示，2周膜能保持完整，6-12周膜部分降解，16周后，肉眼观察基本无膜的残留，且均无粘连发生。检测结果表明本发明的用于心脏手术的可吸收防粘连膜可以达到防止心脏术后心包粘连的目的。
Claims (13)
1.一种用于心脏手术的可吸收防粘连膜，是聚乙二醇和丙交酯的共聚物制成的膜，所述共聚物的原料包含30wt％-60wt％的聚乙二醇和40wt％-70wt％的丙交酯；共聚物分子量为3-20万Da，优选4.1-8.6万Da。
2.根据权利要求1所述的用于心脏手术的可吸收防粘连膜，其特征在于：所述聚乙二醇原料的分子量为4,000-10,000，优选6,000-8,000。
3.根据权利要求1或2所述的用于心脏手术的可吸收防粘连膜，其特征在于：所述丙交酯原料可以是DL-丙交酯、L-丙交酯，也可以是两者的混合物；所述丙交酯混合物中L-丙交酯所占的比例为40wt％-90wt％，优选40wt％-60wt％，DL-丙交酯的比例为10wt％-60wt％，优选40wt％-60wt％。
4.根据权利要求1-3任一所述的用于心脏手术的可吸收防粘连膜，其特征在于：所述心脏手术用可吸收防粘连膜具有0.7-2.45的EO/LA比，优选1.0-1.5。
5.根据权利要求1-4任一所述的用于心脏手术的可吸收防粘连膜，其特征在于：所述心脏手术用可吸收防粘连膜具有不大于1.3的多分散系数（Mw/Mn）。
6.根据权利要求1-5任一所述的用于心脏手术的可吸收防粘连膜，其特征在于：所述心脏手术用可吸收防粘连膜具有大于5Mpa的拉伸强度。
7.根据权利要求1-6任一所述的用于心脏手术的可吸收防粘连膜，其特征在于：所述心脏手术用可吸收防粘连膜具有大于300％的断裂伸长率。
8.根据权利要求1-7任一所述的用于心脏手术的可吸收防粘连膜，其特征在于：本发明的心脏手术用可吸收防粘连膜具有大于5N的缝合强度。
9.一种制备权利要求1-8任一所述心脏手术用可吸收防粘连膜的方法，包括以下步骤：
1）称取精制后的聚乙二醇原料，将其置于反应容器中，密封，在100-150℃（优选140℃）下加热，待其熔解后，加入丙交酯原料，丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为18.5-162：1，熔解后，在氮气保护下加入催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2），催化剂用量为丙交酯摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），反复通氮气后抽真空（真空度小于0.1Mpa）反应1-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚丙交酯-聚乙二醇的预聚物，真空干燥，备用；
2）将步骤1）的预聚物置于反应容器中，加入二氧六环使其溶解，二氧六环与预聚物的摩尔比为3.9-39.0：1，然后加入扩链剂二异氰酸酯（HDI）和催化剂辛酸亚锡，扩链剂HDI与预聚物的摩尔比为0.8-1.2，催化剂用量为预聚物摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），在70-85℃（优选80℃）下通氮气保护反应2-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚乙二醇和丙交酯的共聚物；
3）将共聚物成型：将共聚物溶解在有机溶剂中，室温下自然挥发成膜，真空干燥，得到心脏手术用可吸收防粘连膜。
10.一种制备权利要求1-8任一所述心脏手术用可吸收防粘连膜的方法，包括以下步骤：
1）称取精制后的聚乙二醇原料，将其置于反应容器中，密封，在100-150℃（优选140℃）下加热，待其熔解后，加入丙交酯原料，丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为37-324：1，熔解后，在氮气保护下加入催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2），催化剂用量为丙交酯摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），反复通氮气后抽真空（真空度小于0.1Mpa）反应1-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚丙交酯-聚乙二醇的预聚物，真空干燥，备用；
2）在反应容器中再加入聚乙二醇原料，聚乙二醇与预聚物的摩尔比为1：1，在70-85℃（优选80℃）下真空干燥后，加入扩链剂二异氰酸酯（HDI），搅拌均匀，反应0.5-2h（优选1h），生成大分子扩链剂；然后，将步骤1）的预聚物和催化剂辛酸亚锡加入反应容器中，大分子扩链剂与预聚物的摩尔比为0.8-1.2：1，催化剂用量为预聚物摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），在70-85℃（优选80℃）下通氮气保护反应2-5h（优选3h），反应结束后，将反应产物用氯仿溶解，用乙醚沉淀析出，析出物为聚乙二醇和丙交酯的共聚物；
3）将共聚物成型：将共聚物溶解在有机溶剂中，室温下自然挥发成膜，真空干燥，得到心脏手术用可吸收防粘连膜。
11.根据权利要求9-10任一所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2）用量为丙交酯摩尔数的0.01-0.25％（优选0.10％），即丙交酯与催化剂辛酸亚锡（Sn(oct)2）的摩尔比（M/I）为400-10,000。
12.根据权利要求9-10任一所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的扩链剂为二异氰酸酯，化学结构式如下：
O=C=N-R-N=C=O
其中，R是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团，也可以包括大分子二异氰酸酯，所述大分子二异氰酸酯指包含异氰酸酯末端的聚乙二醇；扩链剂与预聚物的摩尔比为0.8-1.2：1，优选为1.0-1.1：1，更优选为1.05:1。
13.根据权利要求9-10任一所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中的成型方法可以为挤压成型法、压力法或浇铸法，优选采用浇铸法，具体方法为：将聚乙二醇和丙交酯的共聚物溶解在氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮等有机溶剂中，然后将包含共聚物的溶液放在模具或相关接收器中，溶剂挥发后，再经真空干燥，得到心脏手术用可吸收防粘连膜，膜的厚度优选为100-300μm，更优选130-200μm。
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