CN103494907B - 一种治疗代偿期肝硬化的软肝丸 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗代偿期肝硬化的软肝丸，可有效解决治疗代偿期肝硬化的用药问题，其解决的技术方案是，采用以下原料药物制成：鳖甲140-160g、穿山甲140-160g、生牡蛎430-470g、桃仁40-50g、龟甲70-80g和鸡内金140-160g，粉碎，过100-200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，即得，本发明原料丰富，易生产，服用方便，效果好，无副作用，是治疗代偿期肝硬化药物上的创新，有巨大的经济和社会效益。

Description

一种治疗代偿期肝硬化的软肝丸

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种治疗代偿期肝硬化的软肝丸。

背景技术

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在临床上可分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化是指各种致病因素作用于肝脏，引起肝脏的弥漫性损害，使肝细胞变性坏死，网状蛋白支撑结构塌陷，修复过程中结缔组织增生，残存肝细胞被纤维隔包绕成为再生结节，最终导致原有的肝小叶结构破坏，形成假小叶，在此基础上肝脏正常的合成代谢机制紊乱。据统计分析，我国70%的肝硬化患者乙肝表面抗原阳性，82%的患者以前有过乙肝病毒感染，10%～19%的患者与酒精性肝炎有关。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状，后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。因此，积极治疗代偿期肝硬化，可有效改善肝脏功能及形态，对阻止疾病进一步发展为失代偿及其并发症具有重要意义。

肝硬化系一常见疾病，发病率较高，占12%～30.8%。发病年龄以21～50岁为多，男性多见。近年来，由于病毒性肝炎、酗酒等因素，肝硬化发病率有所增加。西方发达国家以酒精性肝硬化为主，占肝硬化所有患者的2/3以上，我国则以病毒性肝炎为主，其次为血吸虫病性。据流行病学调查，80%以上的患者既往有过乙型肝炎病毒感染，约70%的肝硬化患者HBsAg阳性，仅10%～20%的患者与酒精性肝炎有关，但有逐渐增加的趋势。在病毒性肝炎中主要由乙型肝炎和丙型肝炎引起。目前，中国慢性乙型肝炎病人约为2000万人，其中近25%～30%慢性乙肝病人可发展为肝硬化,15%肝硬化可发展为失代偿期肝硬化，5%～20%可发展为肝细胞性肝癌;代偿期肝硬化病人5年存活率为55%，失代偿期肝硬化病人5年存活率为14%。肝硬化现为我国常见的慢性肝病之一,严重危害人民健康。肝脏炎症反复发作，同时进行自身修复，纤维结缔组织增生，胶原沉着，逐渐演变为肝硬化。肝硬化属于肝脏炎症终末期表现，症状复杂多变，可涉及到机体的多个系统，且并发症多而复杂，治疗颇为棘手。国内外许多学者都在积极探索肝硬化治疗方法，有效的肝硬化治疗方法应该是一个综合性方案，但阻止肝脏炎症向肝硬化发展仍是一个较重要的部分，有报道秋水仙碱、D一青霉胺、马洛替酯等药物具有抗肝纤维化的作用，其中秋水仙碱曾一度被认为具有抑制基质生成的作用，并曾应用于一些病例，但由于疗效不佳，毒副作用较大，临床应用受到极大的限制。近年来，中医药已成为国内治疗肝硬化，尤其是代偿期肝硬化，改善肝脏功能，缩小结节的主要手段之一。但由于种种原因，至今尚未见有效用于治疗代偿期肝硬化的中药，因此，治疗代偿期肝硬化药物上的创新势在必行。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗代偿期肝硬化的软肝丸，可有效解决治疗代偿期肝硬化的用药问题。

本发明解决的技术方案是，中医认为，代偿期肝硬化是肝功能失调，而产生结节形成的，因此，其治疗应以软坚散结，活血化瘀为治疗原则，据此，本发明采用以下原料药物制成：鳖甲140-160g、穿山甲140-160g、生牡蛎430-470g、桃仁40-50g、龟甲70-80g和鸡内金140-160g，粉碎，过100-200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，即得（分装存放）。

本发明原料丰富，易生产，服用方便，效果好，无副作用，是治疗代偿期肝硬化药物上的创新，有巨大的经济和社会效益。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1

本发明在具体实施中，可由以下原料药物制成：鳖甲150g、穿山甲150g、生牡蛎450g、桃仁45g、龟甲75g和鸡内金150g，粉碎，过100目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸1g，即得（分装，阴凉处存放，以下同）。

实施例2

本发明在具体实施中，可由以下原料药物制成：鳖甲140g、穿山甲140g、生牡蛎430g、桃仁40g、龟甲70g和鸡内金140g，粉碎，过150目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸1g，即得。

实施例3

本发明在具体实施中，可由以下原料药物制成：鳖甲160g、穿山甲160g、生牡蛎470g、桃仁50g、龟甲80g和鸡内金160g，粉碎，过200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸1g，即得。

实施例4

本发明在具体实施中，还可由以下原料药物制成：鳖甲145g、穿山甲155g、生牡蛎440g、桃仁48g、龟甲73g和鸡内金155g，粉碎，过200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸1g，即得。

实施例5

本发明在具体实施中，还可由以下原料药物制成：鳖甲155g、穿山甲145g、生牡蛎460g、桃仁42g、龟甲78g和鸡内金145g，粉碎，过120目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸1g，即得。

在上述原料药物中，其中：

鳖甲：滋阴潜阳，退热除蒸，软坚散结；穿山甲：活血散结，通经下乳，消痈溃坚；生牡蛎：平肝潜阳，重镇安神，软坚散结，收敛固涩；桃仁：活血祛瘀，润肠通便；龟甲：滋阴潜阳，益肾健骨，养血补心；鸡内金：消食健胃，涩精止遗，药物间的互相支持，并经科学制备，具有软坚散结，活血化瘀之功效，有效用于治疗代偿期肝硬化，并经临床试验取得了满意的效果，有关实验资料如下：

一、选择病例的标准

肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再牛结节形成为特征的慢性肝病，是我国常见疾病和主要死亡病因之一。在我国，肝硬化发病高峰年龄为40-50岁，病毒性肝炎是我国肝硬化的主要病因，占我国肝硬化的40％-65％，最常见的是乙型肝炎。据统计我国HBV携带者有1.3亿，慢性乙型肝炎患者约3600万人，这些患者大多存在不同程度的肝纤维化改变。一般把早期肝硬化，肝功正常或轻度异常，可有门脉高压，但没有腹水，肝性脑病或上消化道出血的叫做代偿期肝硬化；代偿期肝硬化，临床表现与慢性乙型肝炎相似，往往需要行肝穿病理检查来区分。代偿期肝硬化症状不明显，缺乏特异性，劳累及情绪波动后出现症状，休息或治疗后好转。常见症状有食欲不振、乏力、恶心、腹泻、厌油腻、腹胀、肝脾轻度肿大、血管痣，肝区不适等。

根据临床症状和体征，代偿期肝硬化在中医属胁痛、瘕积、积聚范畴。中医病因病机分析：湿热疫毒内侵肝胆，我国肝硬化的主要病因是病毒性肝炎，而感受湿热疫毒是病毒性肝炎的主要病因。饮食不当，脾胃受损，过食肥甘厚味，或辛辣刺激之品，可以酿生湿热，损伤脾胃，而醇酒厚味，更能直接伤肝。如脾胃素虚，复加饮食不节，更伤脾胃，从而致运化失健，水气聚而生湿，郁而化热。湿热之邪，胶滞不解，凝滞难化，阻滞气机，气机不利，血行被遏，形成气滞血瘀，日久导致积块形成。郁怒伤肝，气滞络痹，情志抑郁，或暴怒伤肝，肝失条达，疏泄不利，则气阻络痹，不通则痛。虫毒阻络，隧道不通。感染疟原虫、血吸虫等，久疟不愈，气血瘀滞，痰浊凝结，壅于胁下而成疟母；血吸虫毒感染未能及时治疗，内伤肝脾，肝络阻塞，隧道不通，血不养肝，气滞血瘀。 正气虚弱、病邪难祛，患者先天禀赋不足，肾精不充；或体质差异，后天失养，脾失运化，易受邪伤。代偿期肝硬化病机主要是气滞血瘀，肝脾功能失调。所涉及的病变脏腑主要是肝、脾，病理性质属本虚标实。

二、诊断标准

1.西医诊断标准（参考2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分联合修订的《病毒性肝炎防治方案》及2005年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中关于肝硬化代偿期的部分）。

（1）、临床诊断

肝硬化代偿期：指早期肝硬化，一般属Child-Pugh A级。虽可有轻度乏力、

食欲减少或腹胀症状，但无明显肝功能衰竭表现。血清白蛋白降低，但仍≥35g/L，胆红素≤35μmol/L,凝血酶原活动度多大于60%。血清ALT及AST轻度升高，AST可高于ALT，γ-GT可轻度升高。可有门脉高压症，如轻度食管静脉曲张，但无腹水、肝性脑病或上消化道出血。

根据肝脏炎症活动情况，可将肝硬化区分为：

活动性肝硬化：慢性肝炎的临床表现依然存在，特别是ALT升高；黄疸，白蛋白水平下降，脾进行性增大，并伴有门脉高压症。

静止性肝硬化：ALT正常，无明显黄疸，脾大，伴有门脉高压症、血清白蛋白水平低。

肝硬化影像学诊断：B超检查可见肝脏缩小，肝表面明显凹凸不平，锯齿状或波浪状，肝边缘变钝，肝实质回声不均、增强，呈结节状，门脉和脾静脉内径增宽，肝静脉变细，扭曲，粗细不均，腹腔内可见液性暗区。

（2）、病原学诊断

乙肝肝硬化：有以下任何一项阳性者，可诊断：血清HBsAg阳性；血清

HBVDNA阳性；血清抗-HBcIgM阳性；肝内HBcAg和/或HBsAg阳性，或HBVDNA阳性。

丙肝肝硬化：血清抗-HCV阳性，或血清和/或肝内HCV-RNA阳性者可诊断。

其他肝硬化：包括酒精性、血吸虫性、肝吸虫性、自身免疫性及代谢性肝硬化等。

（3）组织病理学诊断

活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，包括纤维间隔内炎症，假小叶周围碎屑坏死及再生结节内炎症病变。

静止性肝硬化：假小叶周围边界清楚，间隔内炎症细胞少，结节内炎症轻。

2.中医证候诊断标准

参照国家技术监督局发布的《中医临床诊疗术语》及国家药品监督管理局制定《中药新药临床指导原则》、普通高等教育“十一五”国家级规划教材田德禄主编《中医内科学》中血瘀证的诊断标准。

血瘀证

主症：胁肋刺痛，痛有定处，肝脾肿大，蜘蛛痣，肝掌，舌质紫黯或有瘀斑、瘀点。

次症：面色晦暗，肌肤甲错，脉弦涩或涩。

具备主症两项，或主症1项，次症2项即可诊断。

三、治疗方案

设对照组和治疗组，对照组口服一般护肝药(如复方益肝灵、21一金维他、甘草甜素等)及对症支持治疗；治疗组在对照组治疗的基础上，加服软肝丸1次6g，1天3次。两组治疗疗程均为3个月，统计疗效。

四、疗效评定标准

参考国家药品监督管理局《中药新药临床指导原则》及中华医学会肝病学分联合修订的《病毒性肝炎防治方案》及2005年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》制定总体疗效评价及各指标疗效评价。

1.评价标准

（1）疗效标准

主要疗效标准：中医症状体征治疗前后的变化情况。

次要疗效指标：实验室指标、肝脾影像学指标。

（2）证候评价指标

显效：症状、体征完全消失，证候积分减少≥70%。

好转：主要症状、体征消失或明显好转，证候积分减少≥30%。

无效：未达到好转标准或恶化者。

实验室指标、影像学指标评价标准

显效：疗程结束时，肝脾肿大稳定不变，无叩痛及压痛肝功能（ALT、胆红素、A/G）恢复正常以上两项指标保持稳定半年至一年。

好转：疗程结束时，肝脾肿大稳定不变，无叩痛及压痛肝功能（ALT、胆红素、A/G）下降幅度>50%而未完全正常

无效：未达到好转标准或恶化者。

中医症状体征治疗前后的变化情况采用《中医四诊资料分级量化表》，实验室指标评价采用检测肝功能、血常规变化的方法进行评价，影像学指标评价采用B超检查肝脾前后变化情况的方法进行评价。

五、统计学处理

2010年4月～2012年1月收集符合代偿期肝硬化西医诊断标准，同时符合血瘀证的患者78例。随机分为治疗组40例，其中男31例，女9例，平均年龄40.2士8.1岁;病程1～15年。对照组38例，其中男30例，女8例;平均年龄 41.3士7.8岁;病程1～14年。两组临床资料比较无显著性差异(P>0.05 )，具有可比性。按照本发明给出的治疗方案进行治疗，统计处理结果如下：

检测指标:两组患者均观察治疗前后中医证候症状（如胁痛、乏力、纳差、身目黄染、赤缕红丝、胁下积块）变化，肝功能（ALT、AST、ALB、TBIL），肝纤维化四项（HA、LN、IV.C、PC）以及肝脾影像学（门静脉主干直径增宽例数、脾厚增加例数、脾静脉直径增宽例数）变化等相关指标。

统计学方法: 数据采用SPSS13.0 for windows统计分析软件处理，数据以均数±标准差（±s）表示，检验样本是否符合正态分布，并进行方差齐性检验。属正态分布总体者采用配对t检验或成组t检验；非正态分布总体者采用秩和检验。

两组治疗前后中医证候症状变化比较见表1，治疗后两组胁痛、乏力、纳差、身目黄染均有改善，赤缕红丝无变化。治疗组与对照组比，胁痛、肋下积块改善有显著性差异(P<0.05 )。

两组治疗前后肝功能变化见表2，两组治疗后ALT、AST、TBiL均有不同程度下降，治疗组TBiL下降较对照组明显，且治疗组治疗后ALB回升，但改善幅度与对照组比较无显著差异(P>0. 05)。

两组治疗前后血清肝纤维化指标变化见表3，治疗后治疗组 HA,LN,IV.C 和PC 明显下降，与对照组比较，有显著差异(P<0.05)。

两组治疗前后肝脾影像学变化比较见表4，治疗后治疗组门静脉主干直径、脾厚、脾静脉直径增高例数下降，与对照组比较，有显著差异(P<0.05)。

表1两组治疗前后中医证候症状变化比较

治疗后与对照组比▲P<0.05，ΔP>0.05

表2 两组治疗前后肝功能变化（±s）

与对照组治疗后比较△P>0.05

表3 两组治疗前后血清肝纤维化指标（±s）

治疗后与对照组比较▲P<0.05

表4 两组治疗前后肝脾影像学变化

与对照组治疗后比较▲P<0.05

治疗期间，定期检测患者血、尿、大便常规和肾功能、心电图，均无明显异常。治疗组个别患者大便次数增多为3-4次/d，用药减量为6g，日2次后，大便次数为2次/d。

六、结论

由上述实验结果清楚的表明，本发明可有效用于治疗各种原因的代偿期肝硬化，软坚散结，活血化瘀，改善肝脏功能、缩小脾脏、改善肝脏血供，且无毒副作用，取得了较好临床疗效，具有实际的临床意义，是治疗代偿期肝硬化药物上的创新。

Claims (6)

1.一种治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，采用以下原料药物制成：鳖甲140-160g、穿山甲140-160g、生牡蛎430-470g、桃仁40-50g、龟甲70-80g和鸡内金140-160g，粉碎，过100-200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，即得。

2.根据权利要求1所述的治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，由以下原料药物制成：鳖甲150g、穿山甲150g、生牡蛎450g、桃仁45g、龟甲75g和鸡内金150g，粉碎，过100目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸1g，即得。

3.根据权利要求1所述的治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，由以下原料药物制成：鳖甲140g、穿山甲140g、生牡蛎430g、桃仁40g、龟甲70g和鸡内金140g，粉碎，过150目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸1g，即得。

4.根据权利要求1所述的治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，由以下原料药物制成：鳖甲160g、穿山甲160g、生牡蛎470g、桃仁50g、龟甲80g和鸡内金160g，粉碎，过200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸1g，即得。

5.根据权利要求1所述的治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，由以下原料药物制成：鳖甲145g、穿山甲155g、生牡蛎440g、桃仁48g、龟甲73g和鸡内金155g，粉碎，过200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸1g，即得。

6.根据权利要求1所述的治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，由以下原料药物制成：鳖甲155g、穿山甲145g、生牡蛎460g、桃仁42g、龟甲78g和鸡内金145g，粉碎，过120目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸1g，即得。