CN103467348B - 大颗粒晶型高堆积密度2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明针对化工领域，涉及一种大颗粒晶型高堆积密度2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，包括以下步骤：2-羟基-4-甲硫基丁酸、钙化合物和结晶剂在水介质中，pH调节为5～7，温度60～80℃，搅拌充分反应后，冷却结晶，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙晶体，分离得晶体和粗品母液，结晶即为2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品；所述钙化合物为钙盐、氧化钙和氢氧化钙中的一种或多种；所述结晶剂的用量为2-羟基-4-甲硫基丁酸质量的50ppm～3000ppm。该方法生产出来的物料纯度高，脱水容易，烘干快，烘干后的结晶颗粒大，流动性好，堆积密度大，粉尘小，光泽好，更适合在饲料中的应用。
Description
技术领域
本发明针对化工领域，涉及一种大颗粒晶型高堆积密度2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法。
背景技术
2-羟基-4-甲硫基丁酸是一种蛋氨酸羟基类似物，具有毒性小、瘤胃降解率低、促进瘤胃微生物的合成、节约日粮中的蛋白质、提高乳牛的生产性能、提高动物的生产性能和免疫能力、减少氨的排放、污染环境较少、生产工艺简单、价格较低等特点，是动物最经济有效的一种氨基酸源。虽然蛋氨酸羟基类似物具有上述优点，在市场上正在逐渐代替价格昂贵的一些氨基酸，但是它仍存在如下的问题：
（1）具有较强的腐蚀性和刺激性气味，储存、运输、使用不方便，必须使用价格昂贵的专用液体加料系统；
（2）粘性很大，在饲料预混料中不易混合均匀；
（3）遇水放出大量的热量，造成饲料在储运过程中发热发酵酸败；酸性很大，pH约为1，易与饲料或者预混饲料中的其他成分发生酸碱反应，对饲料中的营养成分造成破坏。
蛋氨酸羟基类似物微量金属元素系列螯合物是解决上述问题的一种有效办法，它是将动物生长必须的金属微量元素与蛋氨酸羟基类似物作用生成螯合态的化合物，是一种接近于动物体内天然形态的微量元素补充剂。与无机盐相比，蛋氨酸羟基类似物微量金属元素系列螯合物具有良好的化学稳定性和生化稳定性，是一种理想的高效饲料添加剂，完全克服了蛋氨酸羟基类似物本身理化性质的不足之处。
2-羟基-4-甲硫基丁酸钙是蛋氨酸羟基类似物微量金属元素系列螯合物中的一种，是补充蛋氨酸和钙的新型添加剂。目前，市面上销售的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，多采用2-羟基-4-甲硫基丁酸和钙盐（或者氧化钙或者氢氧化钙）为原料，利用酸碱中和法合成。该方法工艺路线可行，操作条件不苛刻，设备不复杂，并且实验产物纯度高。但是，在实际生产中，合成的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粒度小，滤饼粘腻，脱水难，烘干时间长；生产过程粉尘大，操作不便，能耗大；另外，生产出来的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙黏性大，密度小，流畅性差，难以与饲料充分混合，造成饲料品质不稳定，影响饲喂效果。
专利文献CN103224461A公开了一种大颗粒晶型蛋氨酸金属螯合物的制备方法，其中公开了制备方法的具体反应条件，该方法中需要加入蛋氨酸质量10%～20%的结晶剂，结晶获得的蛋氨酸金属螯合物，于140目过筛，140目筛上物仍只有30%～50%，故其制备方法还有待进一步改进。
基于上述原因和现有技术，本发明对2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法进行了改进。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的提供一种大颗粒晶型高堆积密度2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，该方法生产出来的物料纯度高，脱水容易，烘干快，烘干后的结晶颗粒大，流动性好，堆积密度大，粉尘小，光泽好，更适合在饲料中的应用。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
大颗粒晶型高堆积密度2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，包括以下步骤：2-羟基-4-甲硫基丁酸、钙化合物和结晶剂在水介质中，pH调节为5～7，温度60～80℃，搅拌充分反应后，冷却结晶，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙晶体，分离得晶体和粗品母液，结晶即为2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品；所述钙化合物为钙盐、氧化钙和氢氧化钙中的一种或多种；所述结晶剂的用量为2-羟基-4-甲硫基丁酸质量的50ppm～3000ppm。
上述反应中，由于所加的结晶剂具有表面活性剂的性质，因此，在结晶时，该类结晶剂与水作用，能够形成具有孔径均匀、规则的蜂窝状的模板，当2-羟基-4-甲硫基丁酸与微量金属离子络合，在表面活性剂形成的模板中逐渐形成大小均匀的、外形规则的晶体。当抽滤、洗涤晶体时，表面活性剂形成的模板又可以洗涤掉。优选的结晶剂为柠檬酸、乳酸、乳酸铝和水溶性纤维素醚中的一种或多种。所述水溶性纤维素醚包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，优选羟甲基纤维素和/或羟乙基纤维素。本发明经过大量实验证实，在相应的反应条件下，使用极少的结晶剂，即可制备出颗粒大、堆积密度大的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。这与现有技术中结晶剂的大量使用启示不同，本发明克服了该偏见。进一步，所述结晶剂的用量为2-羟基-4-甲硫基丁酸质量的50ppm～100ppm。
所述钙盐优选氯化钙、醋酸钙、碳酸钙和碳酸氢钙中的一种或多种；其中所述的氢氧化钙，反应时，可使用氢氧化钙的饱和溶液。所述pH的调节可用多种类别的无机碱进行，如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱的加入时间不限，维持整个反应体系的pH一直在5～7即可。
在2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备中，水介质的用量优选将2-羟基-4-甲硫基丁酸稀释至质量分数为35%～60%的量，该浓度的反应液中，既有利于反应的高效进行，又有助于快速的结晶出2-羟基-4-甲硫基丁酸钙晶体。所述2-羟基-4-甲硫基丁酸与钙化合物的投料摩尔比优选2～3:1。
进一步，所述制备方法的反应经两个阶段完成：第一阶段：2-羟基-4-甲硫基丁酸和结晶剂在水介质中，搅拌加热至60℃～80℃，维持30～60分钟；第二阶段：再向反应体系中加入钙化合物，温度60℃～80℃，搅拌反应2-3小时；反应过程中，维持反应体系pH为5～7。
进一步，所述制备方法还包括重结晶步骤：所得的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品在水介质中，加热至60℃～90℃；完全溶解后，加入2-羟基-4-甲硫基丁酸钙质量50ppm～3000ppm的结晶剂；搅拌，慢慢冷却至10℃～30℃，冷却结晶，分离得晶体和重结晶母液；干燥晶体，即得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙纯品。
在2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的重结晶步骤中，所述水介质的用量优选将2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的质量浓度调整为其饱和浓度的70%～90%的量。此时，2-羟基-4-甲硫基丁酸钙在水介质的质量分数约30%～40%左右，在该浓度的溶液中，重结晶出的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙晶体品质最好，结晶效率也高。
进一步，2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品的制备中获得的粗品母液，可作为水介质，可循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品的制备；2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品的重结晶中获得的重结晶母液作为水介，可质循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品的重结晶。这样避免了废液的排放，节约了能源，还提高了产品的总收率。
进一步，所述2-羟基-4-甲硫基丁酸的制备包括以下步骤：
A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，制备得氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ经脱氨处理得氢氰酸混合气Ⅱ；
B、所述氢氰酸混合气Ⅱ与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系；
C、所述2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系与硫酸作用，水解得到2-羟基-4-甲硫基丁酸的反应液；
D、用氨水或氨气中和步骤C制得的2-羟基-4-甲硫基丁酸的反应液，蒸发除去反应液中的水，得剩余物；向剩余物中加入有机溶剂结晶出硫酸铵，分离收集滤液；滤液再蒸发除去有机溶剂，得2-羟基-4-甲硫基丁酸的纯品。
2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的生产成本主要集中在2-羟基-4-甲硫基丁酸的成本上。目前，中国的2-羟基-4-甲硫基丁酸主要是依赖进口，而主要的生产厂家为安迪苏、德固赛以及日本住友。现有技术中，2-羟基-4-甲硫基丁酸主要生产工艺为：高纯度的3-甲硫基丙醛与高纯氢氰酸反应，得到2-羟基-4-甲硫基丁腈，2-羟基-4-甲硫基丁腈在无机酸下水解，得到2-羟基-4-甲硫基丁酸。但是这种生产工艺生产成本都较高。具体地，为了获得高收率，都需要较纯的氢氰酸，而且氢氰酸往往是过量的，氢氰酸额外的精馏纯化和过量的使用都会造成成本的增加，这种成本的增加，特别是在工业规模，将会导致巨大的经济损失；再者，反应体系的不适宜也会加重后续纯化分离的负担，降低产品的收率。
使用该方法制备2-羟基-4-甲硫基丁酸，初始原料廉价易得，反应获得的中间体2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系性质稳定，获得的2-羟基-4-甲硫基丁酸的反应液经过简单的分离纯化，即可获得高纯度、高收率的2-羟基-4-甲硫基丁酸。由此，降低了2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的总生产成本，得到的2-羟基-4-甲硫基丁酸也特别适合2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备。
所述的安氏法（Andrussow法）是20世纪50年代完成的工业生产方法，是生产氢氰酸的主要方法。它采用的主要原料有甲烷、氨气和氧气，故又叫甲烷氨氧化法。该法是在常压、l000℃以上的条件下，将原料混合气通人由铂、铑合金催化剂铂和铑制成的丝网，或由铂铱合金制成的丝网状催化剂床，进行的氨氧化反应，其反应式为2CH4+2NH3+302→2HCN+6H20。目前，该项技术已非常成熟，有专门的氢氰酸合成塔用于氢氰酸气体的制备。
所述的脱氨处理是指将安氏法制备的氢氰酸混合气Ⅰ通入酸中，脱去氨气的操作。所述的酸起的主要作用是吸收氨气和水蒸气，因此优选硫酸，进一步优选质量分数为75%～90%的硫酸。本发明经脱氨处理前后的氢氰酸混合气均可用于2-羟基-4-甲硫基丁腈的制备，只是经脱氨处理后的氢氰酸混合气Ⅱ性质更优。在工业上，可设置专门的酸塔用于脱氨处理。
进一步，所述氢氰酸混合气Ⅰ优选由以下质量百分数的组分组成：氢氰酸气体8.8%±2%，水蒸气3.9%±2%，氨气1.6%±2%，氢气1.1%±2%，氮气76.0%±2%，氧气1.5%±2%，一氧化碳5.6%±2%，二氧化碳1.1%±2%，甲烷0.4%±2%。所述氢氰酸混合气Ⅱ优选由以下质量百分数的组分组成：氢氰酸气体9.4%±2%，氢气1.6%±2%，氮气79.4%±2%，氧气1.7%±2%，一氧化碳5.8%±2%，二氧化碳1.5%±2%，甲烷0.6%±2%。
所述的氢氰酸混合气Ⅱ特别适合作为制备2-羟基-4-甲硫基丁腈的原料。其反应除制得2-羟基-4-甲硫基丁腈外，反应液中还含有残余质量分数为0.05%～0.5%的氢氰酸和2%～5%的水，正因为残余氢氰酸和水的存在，该反应体系（即2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起）可长期存放而不分解。2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系还可进一步用酸调至pH为2～4进行存放，这样，即使在常温下仍然保持较长的稳定性。所述调节pH的酸可为硫酸、磷酸等，质量分数优选85%。2-羟基-4-甲硫基丁腈反应体系无需进行任何分离纯化，即可直接用于2-羟基-4-甲硫基丁酸的生产。
步骤B是在碱催化下的亲核加成反应。进一步，所述的甲硫基丙醛为未经纯化的甲硫基丙醛，其中含质量分数94.5%～96%的甲硫基丙醛、质量分数3.5%～5.3%的轻组分和质量分数0.2%～0.5%的重组分；所述轻组分为甲硫醇、甲醇、丙烯醛和水；所述重组分为甲硫基丙醛的二聚物和三聚物。
所述起催化作用的碱为有机碱和/或无机碱；所述起催化作用的碱的用量为维持反应体系的pH为4.0～6.5，优选pH为5.0～5.5。所述有机碱优选低分子量的胺化合物，进一步优选3～20个碳原子的胺类化合物，该类化合物能够与甲硫基丙醛任意比混合，有利于加快反应速度。所述3～20个碳原子的胺类化合物包括三乙胺、三异丙醇胺、N,N-二甲基苯胺、咪唑、甲基吡啶、吡啶等，使用其中的一种或多种都可以，特别优选三乙胺和/或吡啶。所述无机碱为金属氢氧化物、金属氰化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐中的一种或多种，或者为氨气。所述金属氢氧化化物，如氢氧化钠或者氢氧化钾；金属氰化物，如氰化钠或者氰化钾；金属碳酸盐，如碳酸钠或者碳酸钾；金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或者碳酸氢钾。单独一种无机碱或者混合碱都可以。
进一步，所述起催化作用的碱中还加入酸，形成酸和碱的混合物或缓冲液；所述酸包括无机酸和有机酸。酸的加入或缓冲液的形成，可使反应体系维持在更加稳定的pH值范围内。所述有机酸为醋酸、甲酸、柠檬酸、苯磺酸、三氟甲磺酸等中的一种；所述无机酸为硫酸或磷酸。形成的缓冲液如：柠檬酸钠-氢氧化钠缓冲液、琥珀酸钠-氢氧化钠缓冲液、醋酸-氢氧化钠缓冲液等，优选柠檬酸-氢氧化钠缓冲液。
所述步骤B中，氢氰酸与甲硫基丙醛的摩尔比为1:1.0～1.05；反应压力为0.09～0.5MPa，即在负压到正压的环境都能进行反应，出于设备要求和反应效率的综合考虑，优选0.1～0.3MPa，更优选0.1～0.15MPa；反应温度为30～80℃，优选35～60℃，更优选40～45℃。
所述步骤C中，2-羟基-4-甲硫基丁腈与硫酸的摩尔比为1:0.5～1，优选摩尔比为1:0.7～1；所述2-羟基-4-甲硫基丁腈先后经过水合反应和水解反应得到2-羟基-4-甲硫基丁酸。所述水合反应时，硫酸的质量分数为50%～80%，优选质量分数为65%～75%；温度控制在40～70℃，优选温度为50～65℃。所述水解反应时，加水稀释硫酸至硫酸的质量分数为40%～50%，优选稀释至45%～50%；温度控制在90～130℃，优选100～110℃。水合反应结束后，最好在30分钟内将硫酸的浓度稀释至水解反应所需的浓度，并将温度升至水解反应所需的温度，可有效避免中间副产物的产生。所述稀释硫酸所用的水第一次为新鲜水，后次可用步骤D中蒸馏的冷凝水。可用HPLC等方法监测反应的原料及产物变化情况，直到反应完全即停止反应。在上述硫酸浓度及温度条件中，水合反应时间为0.5～2h,优选反应时间为1～2h；水解反应时间为2～4h，优选2.5～3h。
所述步骤D中，用于中和反应液的碱除了氨气或氨水外，还可以为其他无机碱，本发明出于后续纯化的考虑，优选弱碱性的氨气或氨水，中和同时不会额外引入其他盐类。加入氨气或者氨水的量完全取决于硫酸，中和温度为40～70℃，优选50～60℃，可在水解反应完成后，趁着余热进行中和。
所述蒸发除去反应液中的水的温度控制在65～95℃，优选85～95℃，蒸水时间为0.5～3h,优选0.5～2h，水的残留量控制在5%以内（以2-羟基-4-甲硫基丁酸计）；蒸出的水循环套用至水合和水解步骤。蒸发除去反应液中的水后，将体系冷却，再加入有机溶剂结晶硫酸铵，所述的有机溶剂优选甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮、戊酮等中的一种或多种，最优选丙酮。所述有机溶剂加入量为2-羟基-4-甲硫基丁酸的1.5～3倍质量，优选1.5～2倍。分离的硫酸铵含2-羟基-4-甲硫基丁酸的量低于0.1%，有机溶剂的含量低于5%，烘干得到白色硫酸铵晶体，纯度大于99.5%。蒸出回收的丙酮可循环至下次除硫酸铵。得到的2-羟基-4-甲硫基丁酸为黄棕色的油状液体，含量为92%以上，硫酸铵含量为1%以内，收率达99%。所述蒸发除去水或有机溶剂时，都可采用减压蒸馏的方式。
本发明还提供一种利用2-羟基-4-甲硫基丁酸钙生产装置制备大颗粒晶型高堆积密度2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的方法，该方法设备简单，可控性强，其中部分溶剂及母液还可循环使用，适合工业化规模应用。
其技术方案如下：
利用2-羟基-4-甲硫基丁酸钙生产装置制备大颗粒晶型高堆积密度2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的方法，所述2-羟基-4-甲硫基丁酸钙生产装置包括氢氰酸合成塔、酸塔、反应釜和分离装置，所述酸塔中盛有质量分数为75%～90%的硫酸，所述反应釜设有压力及温度调节辅助装置，氢氰酸合成塔的出气口通过管道与酸塔的进气口连通，酸塔的出气口通过设有节流阀的管道与反应釜连通；
A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，通过氢氰酸合成塔制备氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ通入酸塔脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气Ⅱ；
B、所述氢氰酸混合气Ⅱ在节流阀控制下，以250～350L/min的速度通入反应釜中的甲硫基丙醛中，在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系；
C、剧烈搅拌下，向反应釜中加入硫酸与2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系混合，先后经过水合反应和水解反应得到2-羟基-4-甲硫基丁酸；所述水合反应时，硫酸的质量分数为50%～80%，温度控制在40～70℃；所述水解反应时，加水稀释硫酸至硫酸的质量分数为40%～50%，温度控制在90～130℃；
D、向反应釜中通入氨水或氨气中和步骤C制得的2-羟基-4-甲硫基丁酸的反应液，蒸发除去反应液中的水，得剩余物，蒸发出的水循环至下次步骤C硫酸的稀释；所得剩余物中加入有机溶剂结晶出硫酸铵，经分离装置分离，收集滤液；滤液返回反应釜，再蒸发除去有机溶剂，得2-羟基-4-甲硫基丁酸的纯品，蒸发出的有机溶剂循环至下次剩余物中硫酸铵的结晶；
E、向反应釜中的2-羟基-4-甲硫基丁酸中加入水介质、钙化合物和结晶剂，pH调节为5～7，温度60～80℃，搅拌充分反应后，冷却结晶，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙晶体，经分离装置分离，得晶体和粗品母液，结晶即为2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品，粗品母液循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品的制备；所述钙化合物为钙盐、氧化钙和氢氧化钙中的一种或多种；所述结晶剂的用量为2-羟基-4-甲硫基丁酸质量的50ppm～3000ppm。
所述分离装置可为离心机、抽滤器、甩虑机等。其中，2-羟基-4-甲硫基丁酸和2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备可在同一个反应釜中进行，也可在两个反应釜中分别进行。上述未限定生产装置的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法所述的工艺参数及反应条件，同样适用于利用2-羟基-4-甲硫基丁酸钙生产装置制备2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的方法。
本发明的有益技术效果是：
本发明提供的大颗粒晶型高堆积密度2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法生产出来的物料纯度高，脱水容易，烘干快，烘干后的结晶颗粒大，流动性好，堆积密度大，粉尘小，光泽好，作为动物饲料添加剂，易于与饲料混合，更适合在饲料中的应用。经实施例证实，使用本发明的方法反应后，直接分离获得的产品140目分析筛上物达76%以上；经过进一步重结晶，140目分析筛上物达83%以上，远远优于现有技术的方法。另外，本发明中2-羟基-4-甲硫基丁酸的制备方法，初始原料廉价易得，反应获得的中间体2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系性质稳定，获得的2-羟基-4-甲硫基丁酸的反应液经过简单的分离纯化，即可获得高纯度、高收率的2-羟基-4-甲硫基丁酸。由此，降低了2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的总生产成本，得到的2-羟基-4-甲硫基丁酸也特别适合2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备。
附图说明
图1为2-羟基-4-甲硫基丁酸钙生产装置的结构示意图。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件进行。以下的百分数未特别指明的，都表示质量百分数。实施例1-5使用的2-羟基-4-甲硫基丁酸由重庆紫光化工股份有限公司生产，其组成为：2-羟基-4-甲硫基丁酸单体为65%、二聚体和多聚体为23%、水分为12%。
实施例1
将2-羟基-4-甲硫基丁酸340.9g由88%浓度用去离子水稀释至40%，然后加入乳酸0.015g，搅拌加热至60℃，保温60分钟，加入无水氯化钙固体111g，反应过程中，用氢氧化钠调节反应体系的pH保持在6.0，搅拌恒温反应2小时。反应完成后，冷却至10℃，压滤，得白色晶体用少量的冷水洗2次后，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙331.1g，纯度为98%，收率为96%。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量86.2%；钙：11.3%；含水量：0.5%；纯度为98%；140目分析筛上物85%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.69。
向得到的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐中加入水，然后加热至80℃至2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐恰好完全溶解，用水405.2g，浓度为45%。在80℃条件下，加水将2-羟基-4-甲硫基丁酸的饱和浓度从45%稀释至31.5%，然后加入0.017g的羟乙基纤维素，搅拌，慢慢冷却至10℃，结晶，压滤，得白色晶体，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙281.4g，纯度为99.5%，收率为85%；滤液循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙重结晶步骤。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量87.7%；钙：11.5%；含水量：0.3%；纯度为99.5%；140目分析筛上物87%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.71。
实施例2
将2-羟基-4-甲硫基丁酸340.9g由88%浓度用去离子水稀释至35%，然后加入柠檬酸0.034g，搅拌加热至80℃，保温30分钟，加入无水氯化钙固体111g，反应过程中，用氢氧化钠调节反应体系的pH保持在7.0，搅拌恒温反应2小时。反应完成后，冷却至10℃，压滤，得白色晶体用少量的冷水洗2次后，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙331.1g，纯度为98%，收率为96%。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量86.2%；钙：11.3%；含水量：0.5%；纯度为98%；140目分析筛上物84%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.70。
向得到的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐中加入水和实施例2的重结晶母液，然后加热至80℃至2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐恰好完全溶解，用水367.2g。浓度为45%。在80℃条件下，加水将2-羟基-4-甲硫基丁酸的饱和浓度从45%稀释至31.5%，然后加入0.017g的羟乙基纤维素，搅拌，慢慢冷却至10℃，结晶，压滤，得白色晶体，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙316.1g，纯度为99.5%，收率为95%；滤液循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙重结晶步骤。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量87.5%；钙：11.7%；含水量：0.3%；纯度为99.5%；140目分析筛上物87%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.71。
实施例3
将2-羟基-4-甲硫基丁酸340.9g由88%浓度用去离子水稀释至60%，然后加入羟甲基纤维素0.014g，搅拌加热至70℃，保温30分钟，加入无水碳酸钙固体101g，反应过程中，用氢氧化钠调节反应体系的pH保持在6.0，搅拌恒温反应3小时。反应完成后，冷却至10℃，压滤，得白色晶体用少量的冷水洗2次后，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙331.1g，纯度为98%，收率为96%。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量86.2%；钙：11.3%；含水量：0.5%；纯度为98%；140目分析筛上物86%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.65。
向得到的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐中加入水和实施例2的重结晶母液，然后加热至80℃至2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐恰好完全溶解，用水360.2g，浓度为45%。在80℃条件下，加水将2-羟基-4-甲硫基丁酸的饱和浓度从45%稀释至31.5%，然后加入0.017g的羟乙基纤维素，搅拌，慢慢冷却至10℃，结晶，压滤，得白色晶体，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙328.1g，纯度为99.9%，收率为99%；滤液循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙重结晶步骤。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量87.8%；钙：11.8%；含水量：0.3%；纯度为99.9%；140目分析筛上物87%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.69。
实施例4
将2-羟基-4-甲硫基丁酸340.9g由88%浓度用去离子水稀释至45%，然后加入羟乙基纤维素0.068g，搅拌加热至75℃，保温40分钟，加入氧化钙固体56.56g，反应过程中，用氢氧化钠调节反应体系的pH保持在5.0，搅拌恒温反应3小时。反应完成后，冷却至10℃，压滤，得白色晶体用少量的冷水洗2次后，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙334.6g，纯度为99%，收率为98%。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量86.5%；钙：12.0%；含水量：0.5%；纯度为99%；140目分析筛上物80%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.68。
向得到的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐中加入水和实施例3的重结晶母液，然后加热至60℃至2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐恰好完全溶解，用水300g，浓度为45%。在60℃条件下，加水将2-羟基-4-甲硫基丁酸的饱和浓度从45%稀释至36.0%，然后加入0.017g羟甲基纤维素，搅拌，慢慢冷却至10℃，结晶，压滤，得白色晶体，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙329.8g，纯度为99.9%，收率为99.5%；滤液循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙重结晶步骤。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量87%；钙：11.5%；含水量：1.4%；纯度为99.9%；140目分析筛上物85%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.70。
实施例5
将2-羟基-4-甲硫基丁酸340.9g由88%浓度用去离子水稀释至40%，然后加入乳酸铝1.02g，搅拌加热至75℃，保温40分钟，加入氢氧化钙固体74.7g，反应过程中，用氢氧化钠调节反应体系的pH保持在6.0，搅拌恒温反应2小时。反应完成后，冷却至10℃，压滤，得白色晶体用少量的冷水洗2次后，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙334.6g，纯度为99%，收率为98%。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量86.6%；钙：12.1%；含水量：0.3%；纯度为99%；140目分析筛上物76%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.62。
向得到的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐中加入水和实施例4的重结晶母液，然后加热至90℃至2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐恰好完全溶解，用水285g，浓度为45%。在90℃条件下，加水将2-羟基-4-甲硫基丁酸的饱和浓度从45%稀释至40.5%，然后加入0.017g柠檬酸，搅拌，慢慢冷却至10℃，结晶，压滤，得白色晶体，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙331.5g，纯度为99.9%，收率为100%；滤液循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙重结晶步骤。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量87%；钙：11.7%；含水量：1.2%；纯度为99.9%；140目分析筛上物83%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.68。
实施例6
如图1所示，2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的生产装置包括氢氰酸合成塔1、酸塔2、反应釜3和分离装置4-压滤机，所述酸塔2中盛有质量分数为75%～90%的硫酸，所述反应釜3设有压力及温度调节辅助装置，氢氰酸合成塔1的出气口通过管道与酸塔2的进气口连通，酸塔2的出气口通过设有节流阀的管道与反应釜3连通。
按照安氏法合成氢氰酸要求，向氢氰酸合成塔1送入原料，反应得氢氰酸混合气Ⅰ，氢氰酸混合气Ⅰ通入酸塔2脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气Ⅱ。对氢氰酸混合气Ⅰ和Ⅱ进行检测，氢氰酸混合气Ⅰ的组成为：氢氰酸气体8.87%，水蒸气3.88%，氨气1.64%，氢气1.13%，氮气76.01%，氧气1.48%，一氧化碳5.67%，二氧化碳1.13%，甲烷0.39%。氢氰酸混合气Ⅱ的组成为：氢氰酸气体9.35%，氢气1.57%，氮气79.44%，氧气1.71%，一氧化碳5.79%，二氧化碳1.50%，甲烷0.64%。
氢氰酸混合气Ⅱ在节流阀控制下，以300立方/小时的速度通入反应釜3中223.0kg质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3kg吡啶。常压下反应，控制反应温度为45℃，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.5%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体270.9kg，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98%，氢氰酸残余0.5%。
剧烈搅拌下于50℃向在反应釜3中加人210kg70%硫酸，加入同时，进行冷却，温度控制在55℃。加入完毕，于55℃再反应60分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99%以上。然后用110kg水稀释反应内容物，使硫酸的质量分数由原来的70%稀释至46%（不计有机部分），加热至100℃并搅拌180分钟，用HPLC监测2-羟基-4-甲硫基丁酰胺完全水解成2-羟基-4-甲硫基丁酸。得到的反应溶液用1000mol浓氨水（25%）处理，将酸性的硫酸氢铵转变成中性的硫酸铵。然后减压蒸发除去水，得冷凝水循环套用至下次生产时硫酸的稀释。剩余物用600kg丙酮处理，此时2-羟基-4-甲硫基丁酸在溶液中，不溶性的硫酸铵以结晶形式析出。用压滤机对料液压滤，滤饼为硫酸铵结晶，用100kg丙酮洗涤，干燥得到198.4kg99.5%硫酸铵。合并的丙酮滤液减压蒸发除去溶剂丙酮，回收的溶剂循环至下次生产时硫酸铵的结晶，蒸发后得黄色油状剩余物316.8kg，为淡黄色，2-羟基-4-甲硫基丁酸的含量为95%，水分含量为5%，收率为99%（以3-甲硫基丙醛计）。
仍然在反应釜3中，将2-羟基-4-甲硫基丁酸316.8kg由95%浓度用去离子水稀释至40%，然后加入羟乙基纤维素0.016kg，搅拌加热至60℃，保温40分钟，加入氢氧化钙固体75.8kg，反应过程中，用氢氧化钠调节反应体系的pH保持在6.0，搅拌恒温反应3小时。反应完成后，冷却至10℃，压滤机压滤，得白色晶体用少量的冷水洗2次后，90℃下真空干燥至恒重，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙337.4g，纯度为99.5%，收率为99%。分析结果：2-羟基-4-甲硫基丁酸含量86.5%；钙：11.8%；含水量：1.2%；纯度为99.5%；140目分析筛上物85%，呈流畅性粉末，有结晶性光泽，堆积密度（g/cm）为0.68。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (9)
1.大颗粒晶型高堆积密度2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，包括以下步骤：2-羟基-4-甲硫基丁酸、钙化合物和结晶剂在水介质中，pH调节为5～7，温度60～80℃，搅拌充分反应后，冷却结晶，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙晶体，分离得晶体和粗品母液，结晶即为2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品；所述钙化合物为钙盐、氧化钙和氢氧化钙中的一种或多种；所述结晶剂的用量为2-羟基-4-甲硫基丁酸质量的50ppm～3000ppm；所述结晶剂为柠檬酸、乳酸、乳酸铝、羟甲基纤维素和羟乙基纤维素中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述结晶剂的用量为2-羟基-4-甲硫基丁酸质量的50ppm～100ppm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述水介质的用量为将2-羟基-4-甲硫基丁酸稀释至质量分数为35％～60％的量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应经两个阶段完成：第一阶段：2-羟基-4-甲硫基丁酸和结晶剂在水介质中，搅拌加热至60℃～80℃，维持30～60分钟；第二阶段：再向反应体系中加入钙化合物，温度60℃～80℃，搅拌反应2-3小时；反应过程中，维持反应体系pH为5～7。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：还包括重结晶步骤：所得的2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品在水介质中，加热至60℃～90℃；完全溶解后，加入2-羟基-4-甲硫基丁酸钙质量50ppm～3000ppm的结晶剂；搅拌，慢慢冷却结晶，分离得晶体和重结晶母液；干燥晶体，即得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙纯品。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述水介质的用量为将2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的质量浓度调整为其饱和浓度的70％～90％的量。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述粗品母液作为水介质循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品的制备；所述重结晶母液作为水介质循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品的重结晶。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述2-羟基-4-甲硫基丁酸的制备包括以下步骤：
A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，制备得氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ经脱氨处理得氢氰酸混合气Ⅱ；
B、所述氢氰酸混合气Ⅱ与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系；
C、所述2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系与硫酸作用，水解得到2-羟基-4-甲硫基丁酸的反应液；
D、用氨水或氨气中和步骤C制得的2-羟基-4-甲硫基丁酸的反应液，蒸发除去反应液中的水，得剩余物；向剩余物中加入有机溶剂结晶出硫酸铵，分离收集滤液；滤液再蒸发除去有机溶剂，得2-羟基-4-甲硫基丁酸的纯品。
9.利用2-羟基-4-甲硫基丁酸钙生产装置制备大颗粒晶型高堆积密度2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的方法，其特征在于：所述2-羟基-4-甲硫基丁酸钙生产装置包括氢氰酸合成塔(1)、酸塔(2)、反应釜(3)和分离装置(4)，所述酸塔(2)中盛有质量分数为75％～90％的硫酸，所述反应釜(3)设有压力及温度调节辅助装置，氢氰酸合成塔(1)的出气口通过管道与酸塔(2)的进气口连通，酸塔(2)的出气口通过设有节流阀的管道与反应釜(3)连通；
A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，通过氢氰酸合成塔(1)制备氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ通入酸塔(2)脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气Ⅱ；
B、所述氢氰酸混合气Ⅱ在节流阀控制下，以250～350L/min的速度通入反应釜(3)中的甲硫基丙醛中，在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系；
C、剧烈搅拌下，向反应釜(3)中加入硫酸与2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系混合，先后经过水合反应和水解反应得到2-羟基-4-甲硫基丁酸；所述水合反应时，硫酸的质量分数为50％～80％，温度控制在40～70℃；所述水解反应时，加水稀释硫酸至硫酸的质量分数为40％～50％，温度控制在90～130℃；
D、向反应釜(3)中通入氨水或氨气中和步骤C制得的2-羟基-4-甲硫基丁酸的反应液，蒸发除去反应液中的水，得剩余物，蒸发出的水循环至下次步骤C硫酸的稀释；所得剩余物中加入有机溶剂结晶出硫酸铵，经分离装置(4)分离，收集滤液；滤液返回反应釜(3)，再蒸发除去有机溶剂，得2-羟基-4-甲硫基丁酸的纯品，蒸发出的有机溶剂循环至下次剩余物中硫酸铵的结晶；
E、向反应釜(3)中的2-羟基-4-甲硫基丁酸中加入水介质、钙化合物和结晶剂，pH调节为5～7，温度60～80℃，搅拌充分反应后，冷却结晶，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙晶体，经分离装置(4)分离，得晶体和粗品母液，结晶即为2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品，粗品母液循环至下次2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品的制备；所述钙化合物为钙盐、氧化钙和氢氧化钙中的一种或多种；所述结晶剂的用量为2-羟基-4-甲硫基丁酸质量的50ppm～3000ppm；所述结晶剂为柠檬酸、乳酸、乳酸铝、羟甲基纤维素和羟乙基纤维素中的一种或多种。
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