CN103465542A - 基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料，是在镁基体表面依次设有锌、铁层，所述镁基体的厚度或直径为修复部位骨尺寸的30%-90%，所述锌、铁各层的厚度分别根据锌、铁在体外模拟体液中的腐蚀速率来确定。本发明实现早期坚强固定促进骨愈合，并在体内逐渐降解及较低刚度材料的使用过渡到动态固定，最终材料在体内完全吸收避免二次手术取出。即希望结合早期铁较高刚度实现坚强固定，中期锌低刚度实现动态固定的优势，并利用镁腐蚀速率较快实现非力学承载后期快速降解且诱导骨细胞在材料表面分化生长和血管长入，最终完全吸收，达到骨修复目的。本发明适用于骨折后内固定材料随时间具有力学性能变化要求的梯度结构设计。

Description

基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料及其制备

技术领域

本发明属于一种复合材料的制备方法，尤其涉及一种符合生物骨愈合临床要求的医用复合材料。

背景技术

骨作为人体最大的组织器官，承担着生命活动的重要职责，却最容易引起缺损，每有数百万的骨组织缺损患者需要接受手术治疗。在中国这样一个人口大国，据估计每年因交通事故和生产安全事故所致创伤骨折、脊柱退行性疾病及骨肿瘤、骨结核等骨科疾病，造成骨缺损或功能障碍患者超过300万人且呈逐年上升趋势，潜在的市场需求巨大。开展新型实用化骨修复材料的研究，对提高人民群众寿命和生活质量，对人类修补生命再创健康具有十分重要的意义

随着临床医疗水平的提高，生物力学、材料学及生物学的进步，骨修复在理论、原则和方法上都有了新认识和长足的发展。例如骨折固定理念逐渐认识到一味追求加压坚强固定与解剖对位，并不能促进骨折坚强愈合，于是从原来强调生物力学坚强固定的观点，逐渐演变到以生物学为主的观点，即在达到骨折坚强内固定的同时，更要注意充分保护骨折局部的血供，以保证骨折愈合。因此，为适应临床医学新要求，就必须研发新型骨修复材料，才能真正达到治愈病痛，解除患者痛苦的目的。

为了能够实现生物骨愈合，就要求在实施内固定手术的时候选择理想的内固定物。骨组织是人体主要承受负荷的组织器官，硬组织替代材料是生物医学材料的重要应用组成部分，因此作为具有力学承载的性能要求，金属材料占有重要的地位，拥有无可比拟的力学性能。目前，金属内固定物在骨科的临床应用较广，是最常用的内固定材料，其中钛板是主要临床应用材料。然而，钛的弹性模量是人骨皮质骨的5倍以上，巨大的弹性模量差异，将使两者间存在应力遮挡作用。坚固内固定钛材料的高刚度，使固定局部能抵抗外力对骨折端造成的不利影响，为骨组织的顺利愈合创造稳定的局部环境，促进早期骨愈合。但骨愈合后，钛板仍承受部分应力，使钛板下骨组织承受的应力难以达到其生理应力水平，长时间就会造成骨质疏松，骨量减少甚至取板后的再骨折。而且，钛板在组织内会释放金属离子，可引起部分患者术后不适、钝痛等，因此作为一种异物需要二次手术取出。这既增加患者痛苦和医疗费用，又增加了二次手术的风险。因此，随着医学和材料科学的发展，人们希望植入体的材料只是起到暂时代替作用，并随着骨组织的再生而逐渐降解吸收，以最大的限度地减少材料对机体的长期影响，避免二次取出植入物造成的手术痛苦及长期的影响。

目前，认为理想内固定材料应具备以下两方面主要特征：（1）良好的生物学性能。有良好的生物相容性，无抗原性，无抗原性，无排斥反应，无致癌、致畸性，无毒副作用，具有生物活性，能促进骨折愈合。（2）恰当的生物力学性能。能够满足早期坚强固定的要求促进骨愈合，同时通过在体内逐渐降解逐步过渡到动态固定，避免引起固定部位的应力遮挡达到生物骨愈合的目的，最终失去力学性能的材料在体内能够完全吸收避免二次手术取出。

生物体内可降解吸收材料是生物材料发展的重要方向。目前临床应用的生物体内可降解吸收材料主要是聚合物和某些陶瓷材料，如聚乳酸、磷酸钙等。但由于聚合物材料强度偏低、陶瓷材料的塑韧性较差限制了其广泛使用。近年来，国内外学者开始对可生物降解性医用金属材料进行了深入的研究，主要集中在镁及镁合金、铁及铁合金。对于锌、钨等潜在可生物降解医用金属材料也有少量报道。

以生物可降解镁合金为主要代表的具有生物可降解（吸收）特性的新一代医用金属材料的研究受到了人们的特别关注。这类新型医用金属材料巧妙地利用镁合金在人体环境中易发生腐蚀（降解）的特性，来实现金属植入物在体内逐渐降解直至最终消失的医学临床目的。尽管镁合金作为生物可吸收骨科内植物材料有着诱人的应用前景。然而研究人员在研究过程中发现一般商用镁合金存在腐蚀速度过快的问题，特别是目前绝大部分商用镁合金在含Cl^-介质中呈现严重的局部腐蚀（点腐蚀）而不是临床上需要的均匀腐蚀。因此，改善镁合金本身的耐腐蚀性能（特别是均匀腐蚀性能）以及完善表面改性技术成为镁合金在骨科内植物材料领域应用的关键。

然而通过研究新型镁合金降低镁基材料的腐蚀速度并不能适应生物学骨愈合过程中力学性能不断变化的要求。也就是说，鉴于单独一种可降解金属或合金均具有自身性能特点，由于单一金属或合金无法实现刚度和腐蚀速率可变，因此无法独立完成满足生物学骨愈合的理念要求。因此，寻找和设计一种满足临床要求，力学性能和降解速度协调的金属材料是目前生物医用可降解材料的主要研究趋势。材料复合将是解决这一问题的重要途径之一。

发明内容

针对于上述生物学骨愈合中力学性能要求，以及单纯镁金属及其合金无法适应临床实际需要，本发明提供一种基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料，可以实现骨折内固定治疗过程中生物学骨愈合的力学性能要求。

本发明满足早期坚强固定的要求促进骨愈合，同时通过在体内逐渐降解以及较低刚度材料的使用逐步过渡到动态固定，避免引起固定部位的应力遮挡达到生物骨愈合的目的，最终失去力学性能的材料在体内能够完全吸收避免二次手术取出。也就是说，希望结合早期铁较高刚度实现坚强固定，中期锌层刚度低且可降解实现动态固定的优势，以及利用镁腐蚀速率较快特点实现非力学承载后期快速降解且诱导骨细胞在材料表面分化生长和血管长入，最终完全吸收形成新的具有原来功能和形态的骨，达到修复创伤和重建功能的目的。本发明适用于骨折后内固定材料随时间具有力学性能变化要求的梯度结构设计。

为了解决上述技术问题，本发明一种基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料，在镁基体表面依次设有锌、铁层，所述镁基体的厚度或直径尺寸为修复部位骨尺寸的30%-90%，所述锌、铁各层材料的厚度分别根据锌、铁材料在体外模拟体液中的腐蚀速率来确定。

进一步讲，骨愈合初期，在骨解剖复位和坚强固定要求下，高弹性模量材料可促进骨组织生长，因此，坚强固定层选择弹性模量高且降解速率较慢的电镀铁层。骨愈合中期，高弹性模量的材料不仅能促进骨组织生长，反而会产生应力屏蔽效应引起骨吸收，需要弹性模量低同时降解速率相对较慢的材料与骨组织生长匹配，减少应力遮挡及应力集中。其特征在于：弹性固定层选择弹性模量低且降解速率相对较慢的电镀锌层。骨愈合后期，植入材料逐渐降解，由力学承载过渡到非力学承载，最终失去力学性能的材料在体内能够完全被吸收避免二次手术取出。其特征在于：骨愈合后期选择弹性模量低且降解速率相对较快的镁材料，在完成力学承载后实现植入材料的快速降解避免二次手术取出。

本发明在确定镁基体表面的锌层和铁层厚度时，是根据骨愈合修复初期坚强固定的要求以及铁的降解速率计算坚强固定层即电镀铁层的厚度；根据骨愈合修复中期弹性固定要求以及锌的降解速率计算弹性固定层即电镀锌层的厚度；根据骨愈合生长以及力学承载性能的要求，并结合镁降解速率确定骨愈合后期镁材料基体结构尺寸，可在体内吸收避免二次手术取出。

锌、铁各层材料的腐蚀速率参照ASTM G31标准，并根据浸泡实验试样失重测定得出锌、铁各层材料在体外模拟体液中的腐蚀速率DR，（参见，M.Moravej,etc.Electroformedpure iron as a new biomaterial for degradable stents:In vitro degradation and preliminary cellviability studies.Acta Biomaterialia,2010,6:1843-1851）

$\mathrm{DR}=8.76\×{10}^4\frac{W}{A\·t\·\mathrm{\ρ}}$

其中：DR-腐蚀速率，单位mm/yr；W-失重，单位g；A-试样面积，单位cm²；t-浸泡时间，单位h；ρ-试样密度，单位g/cm³；

再根据生物体骨愈合过程确定上述铁、锌各层材料存在的时间，从而确定铁、锌各层材料的厚度；最终，采用电镀工艺在镁基体表面依次形成锌层和铁层，从而获得铁锌镁基梯度复合材料。

本发明中制备基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料的方法，首先根据力学承载要求得到镁材料承载结构部分尺寸；其次，根据腐蚀速率公式计算镁材料腐蚀诱导骨生长部分厚度尺寸；再次，根据腐蚀速率公式计算锌、铁材料层厚度，最后，采用电镀工艺在镁基材料表面电镀锌层后，再电镀铁材料层。由于采用电镀工艺，各层材料致密结合可靠，而且各梯度层厚度可根据实际需要进行调节且方便快捷。

确定各层厚度，按照下述步骤制备基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料：

步骤一、将镁基体表面打磨、清洗、干燥，然后浸锌处理，其温度为30～50℃，时间为5～20min；

步骤二、将经过步骤一处理后的镁基体进行电镀锌处理，采用焦磷酸盐电镀锌工艺，参数为：电压2～6V，温度为30～50℃，时间为5～25min，从而在镁基体表面获得厚度为4～20μm的锌层；

步骤三、对步骤二获得的材料进行电镀铁处理，采用氯化亚铁为主盐的电镀铁工艺，电镀参数为：电压2～6V，温度为30～50℃，时间为5～30min，从而在表面获得厚度为5～14μm的铁层；至此，制备得到铁锌镁基梯度复合材料。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明复合材料在材料的成分、结构、性能和降解行为等沿着厚度方向呈梯度变化，从而配合生物学骨愈合不同阶段的需求。复合材料设计为由外至内由铁、锌、镁三层材料组成。表层的铁层具有高模量且降解速率慢的特点满足坚强固定的要求；锌层弹性模量低且降解速率相对较慢适应弹性固定的需要；内层镁材料弹性模量低且降解速率相对较快，适应了由力学承载到非力学承载的过渡，且在体内能够完全吸收避免二次手术取出。

本发明公开了一种新型生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料的设计方法根据骨愈合不同阶段对材料的降解行为和力学行为的不同要求结合材料自身降解行为和力学性能特点，提出了一种基于生物学骨愈合理念的可降解梯度复合材料的设计方法，采用已得到广泛认可的铁、镁及锌等可降解生物医用材料，设计了包括初期铁层坚强固定促进解剖复位有利于骨组织愈合的镀铁层；中期锌层弹性固定，避免应力屏蔽效应产生的骨吸收现象；后期镁材料层因腐蚀而快速降解，实现非力学承载后期快速降解吸收。本发明因建立在生物学骨愈合临床要求基础上，并非为了提高镁及镁合金的耐蚀性单纯的制备涂层，优势在于合理利用已认可生物降解材料的各自特点，采用复合手段减少了新合金的研发周期，加速新一代生物医用材料的产业化进程。本发明中的梯度材料降解行为能够与骨愈合的过程达到动态平衡；采用电镀为主要工艺制备，不同梯度层的厚度可根据需要进行调节且操作简单，是一种潜在的新型可降骨折内固定材料，具有巨大的研究意义及应用价值。

附图说明

图1本发明基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料示意图；

图2本发明实施例1制备大鼠髓内钉内植物截面形貌扫描和能谱分析图；

图3本发明实施例2制备10岁儿童髓内钉内植物截面形貌扫描和能谱分析图。

图中：1.铁层，2.锌层，3.镁承载结构部分。

具体实施方式

如图1所示，本发明一种基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料，在镁基体表面依次设有锌、铁层，所述镁基体的厚度或直径尺寸为修复部位骨尺寸的30%-90%，所述锌、铁各层材料的厚度分别根据锌、铁材料在体外模拟体液中的腐蚀速率来确定。

以下通过具体实施例讲述本发明的梯度材料具体设计方法和制备过程。本发明提供实施例是为了准确理解，绝不是限制本发明。本领域的技术人员在本发明启示下，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种替换、变化和修改等，均属于本发明保护范围。

实施例1：

采用大鼠模型，先按照大鼠的骨愈合过程设计材料各梯度层的厚度。植入初期需要弹性模量高且降解相对缓慢的材料保证坚强固定从而有利于骨组织的生长，5周之后，若再为坚强固定则会出现应力屏蔽效应而引起的骨吸收等问题，影响骨愈合。因此，5周坚强固定之后需要的是3周的弹性固定，此时需要的是弹性模量低些的材料。8周之后骨组织大体修复完成，需要植入材料快速降解。从生物学骨愈合力学性能要求出发，结合铁、锌镁材料各自的优点，设计出适用于大鼠的生物学骨愈合骨髓内钉的新型可降解铁锌镁基梯度复合材料。

参考各梯度层材料腐蚀速率计算公式，即：

$\mathrm{DR}=8.76\×{10}^4\frac{W}{A\·t\·\mathrm{\ρ}}$

DR：腐蚀速率（mm/yr）；W：失重（g）；A：试样面积（cm²）；t：时间（h）；ρ：试样密度（g/cm³）。

参照公开文献报道，确实公式中的各参数及常数，可得铁的降解速率约0.14mm/yr（参见：Moravej,M.,et al.,Electroformed pure iron as a new biomaterial for degradable stents:invitro degradation and preliminary cell viability studies.Acta Biomater,2010.6(5):p.1843-51.）。因此，要保证在5周左右坚强固定，镀铁层厚度约为13.4μm。同样可得，锌的降解速率约0.05mm/yr,（参见：Vojteˇch,D.,et al.Mechanical and corrosion properties ofnewly developed biodegradable Zn-based alloys for bone fixation.Acta Biomaterialia,2011,7:P.3515–3522）要保证在约5-8周时间段缓慢降解，镀锌层厚度应约为2.8μm。

镁基体材料尺寸确定过程如下：

根据公开文献报道，骨与镁的力学性能相似，或略优于骨力学性能。并参照所采用大鼠的髓内腔尺寸以及镁的腐蚀速率DR1.94mm/yr（Gu,X.,et al.,In vitro corrosion andbiocompatibility of binary magnesium alloys.Biomaterials,2009.30(4):p.484-98），确定大鼠实验中满足力学承载的骨髓内钉尺寸，直径约1mm。

实施例1骨髓内钉的制备过程如下：

（1）镁Ф10×3mm试样表面经2500号砂纸打磨，超声清洗，滤纸吸干，然后浸锌处理。浸锌溶液为：ZnSO₄·7H₂O30g/L，K₄P₂O₇·3H₂O150.0g/L，NaF4.5g/L，Na₂CO₃5g/L。浸锌参数为：40℃，5min。

（2）将上述材料进行电镀锌处理，电镀溶液成分为：ZnSO₄·7H₂O15g/L，K₄P₂O₇·3H₂O150.0g/L，NaF7.2g/L，C₆H₁₇O₇N₃20.0g/L，C₆H₁₈O₂₄P₆1ml/L，C₈H₈O₃0.1g/L，H₂NSNH₂2.0g/L，电镀参数为：40℃，6min。获得厚度约为3μm的镀锌层。

（3）将上述材料进行电镀铁处理。电镀铁溶液为：FeCl₂5.6g/L，糖精3g/L，抗坏血酸1.0g/L，十二烷基硫酸钠0.1g/L。电镀参数为：电压4V，时间：30min。获得厚度约为13μm的镀铁层如图2所示。

实施例2：

以用于10岁儿童股骨骨折为例，先按照儿童骨愈合过程设计材料各梯度层的厚度。植入初期需要弹性模量高且降解相对缓慢的材料保证坚强固定从而有利于骨组织的生长，3周之后，若再为坚强固定则会出现应力屏蔽效应而引起的骨吸收等问题，影响骨愈合。因此，7周坚强固定之后需要的是3周的弹性固定，此时需要的是弹性模量低些的材料。7周之后骨组织大体修复完成，需要植入材料快速降解。从生物学骨愈合力学性能要求出发，结合铁、锌、镁材料各自的优点，设计出适用于大鼠的生物学骨愈合骨髓内钉的新型可降解铁锌镁基梯度复合材料。

参考各梯度层材料腐蚀速率计算公式，即：

$\mathrm{DR}=8.76\×{10}^4\frac{W}{A\·t\·\mathrm{\ρ}}$

DR：腐蚀速率（mm/yr）；W：失重（g）；A：试样面积（cm²）；t：时间（h）；ρ：试样密度（g/cm³）。

参照公开文献报道，确实公式中的各参数及常数，可得铁的降解速率约0.14mm/yr（Moravej,M.,et al.,Electroformed pure iron as a new biomaterial for degradable stents:invitro degradation and preliminary cell viability studies.Acta Biomater,2010.6(5):p.1843-51）。因此，要保证在3周左右坚强固定，镀铁层厚度约为8μm。同样可得，锌的降解速率约0.05mm/yr（Vojteˇch,D.,et al.Mechanical and corrosion properties of newlydeveloped biodegradable Zn-based alloys for bone fixation.Acta Biomaterialia,2011,7:P.3515–3522）,要保证在约3-7周时间段缓慢降解，镀锌层厚度应约为4μm。

镁基体材料尺寸确定过程如下：

根据公开文献报道，骨与镁的力学性能相似，或略优于骨力学性能。并参照骨髓内钉的直径为被植入骨腔最窄处的40%的标准以及镁的腐蚀速率DR为1.94mm/yr（Gu,X.,etal.,In vitro corrosion and biocompatibility of binary magnesium alloys.Biomaterials,2009.30(4):p.484-98），确定实验中满足力学承载的骨髓内钉尺寸，直径约5mm。

实施例2的骨髓内钉的制备过程如下：

（1）镁Ф10×3mm试样表面最终经2500号砂纸打磨，超声清洗，滤纸吸干，然后浸锌处理。浸锌溶液为：ZnSO₄·7H₂O30g/L，K₄P₂O₇·3H₂O150.0g/L，NaF4.5g/L，Na₂CO₃5g/L。浸锌参数为：40℃，5min。

（2）将上述材料进行电镀锌处理。电镀溶液成分为：ZnSO₄·7H₂O15g/L，K₄P₂O₇·3H₂O150.0g/L，NaF7.2g/L，C₆H₁₇O₇N₃20.0g/L，C₆H₁₈O₂₄P₆1ml/L，C₈H₈O₃0.1g/L，H₂NSNH₂2.0g/L，电镀参数为：40℃，8min。获得厚度约为4μm的镀锌层。

（3）将上述材料进行电镀铁处理。电镀铁溶液为：FeCl₂5.6g/L，糖精3g/L，抗坏血酸1.0g/L，十二烷基硫酸钠0.1g/L。电镀参数为：电压4V，时间：18min。获得厚度约为8μm的镀铁层如图3所示。

表1.不同年龄段所需材料尺寸

尽管上面结合图对本发明进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨的情况下，还可以作出很多变形，这些均属于本发明的保护之内。

Claims (3)

1.一种基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料，其特征在于，在镁基体表面依次设有锌、铁层，所述镁基体的厚度或直径尺寸为修复部位骨尺寸的30%-90%，所述锌、铁各层材料的厚度分别根据锌、铁材料在体外模拟体液中的腐蚀速率来确定。

2.根据权利要求1所述基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料，其中，锌、铁各层材料的腐蚀速率参照ASTM G31标准，并根据浸泡实验试样失重测定得出锌、铁各层材料在体外模拟体液中的腐蚀速率DR：

$\mathrm{DR}=8.76\×{10}^4\frac{W}{A\·t\·\mathrm{\ρ}}$

其中：DR-腐蚀速率，单位mm/yr；W-失重，单位g；A-试样面积，单位cm²；t-浸泡时间，单位h；ρ-试样密度，单位g/cm³；

再根据生物体骨愈合过程确定上述铁、锌各层材料存在的时间，从而确定铁、锌各层材料的厚度；最终，采用电镀工艺在镁基体表面依次形成锌层和铁层，从而获得铁锌镁基梯度复合材料。

3.制备如权利要求1或2所述基于生物学骨愈合可降解铁锌镁基梯度复合材料的方法，包括以下步骤：

步骤一、将镁基体表面打磨、清洗、干燥，然后浸锌处理，时间为5～20min；

步骤二、将经过步骤一处理后的镁基体进行电镀锌处理，电镀时间为5～25min，从而在镁基体表面获得厚度为4～20μm的锌层；

步骤三、对步骤二获得的材料进行电镀铁处理，电镀时间为5～30min，从而在表面获得厚度为5～14μm的铁层；至此，制备得到铁锌镁基梯度复合材料。

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