CN103450171A - 一种免疫调节新型化合物、其用途和包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式I所示的化合物，其中R为卤族元素或C1-C6烷基。所述化合物具有S1P1受体激动剂活性和选择特异性，并具有显著缩短的体内半衰期，因此是优质第二代S1P1受体激动剂。本发明还提供了所述化合物在制备用于治疗由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途，包含其的药物组合物，以及采用所述化合物和药物组合物治疗由S1P1受体介导的疾病或病症中的用途。

Description

一种免疫调节新型化合物、其用途和包含其的药物组合物
技术领域
本发明属于医药领域。具体而言，本发明涉及具有S1P1受体激动剂活性的新型化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物在制备由S1P1受体激动剂介导的疾病治疗药物中的用途和治疗相关疾病中的用途。
背景技术
本领域公知，淋巴细胞需要鞘氨醇-1-磷酸一类受体(S1P1)的存在来从淋巴组织导出并进入外周循环，而S1P1内化会阻止淋巴细胞从淋巴组织导出并将这些重要的免疫细胞限制于淋巴组织中。
大量研究已表明，存在多种S1P1受体激动剂，它们能够结合到淋巴细胞上表达的同源受体并导致S1P1受体内化，继而阻止淋巴细胞导出。所以，S1P1受体激动剂可通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体启动免疫反应的能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种自身免疫性疾病。
许多S1P1受体激动剂已被描述过，其中最典型的化合物是FTY720(又名“芬戈莫德”)。目前诺华公司正以Gilenya的商品名推广销售FTY720，以用于治疗多发性硬化症。尽管FTY720具有临床功效，但是其是一个非选择性的S1P受体激动剂，能激活若干S1P受体，如S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5。其中，FTY720与S1P3的结合往往会导致一系列重要的副作用，如心动过缓。因此，为了克服FTY720的副作用，许多制药公司和生物技术公司一直在寻找更专一、更安全的第二代S1P1激动剂。
除了提高靶点专一性外，缩短药物即S1P1受体激动剂在体内的半衰期也是筛选第二代S1P激动剂的重要目标(Pan等人，2013，ACS MedicinalChemistryLetters，4，p333)。传统上，较长半衰期的小分子药物被认为可取的，因为半衰期长可以避免药品的频繁使用。然而，作为免疫抑制剂药物，较长半衰期可变成一个严重劣势，其原因在于其将会导致淋巴细胞的运输被持续抑制，外周血淋巴细胞数减少，从而使得用药者免疫功能低下，增加病毒性感染的风险。目前临床采用的S1P1受体激动剂如FTY720即有这一缺陷。在发生感染的情况下，往往需通过停止药物使得外周血淋巴细胞数尽快恢复到正常水平，以便能够快速恢复人体免疫功能。FTY720在人体内的半衰期长达4-7天，因此即便停止服用该药物，需要在很长时间内淋巴细胞数才能恢复正常(Budde等人，2002，Joumal of the American Society of Nephrology,13：1073-83)。
因此，目前本领域仍然需要开发新型的具有S1P1受体选择性、且半衰期较短的S1P1受体激动剂，以克服现有疗法的缺陷。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明人开展了药物化学合成，并结合大鼠体内药代动力学及免疫细胞调节等研究对合成的大量化合物进行了筛选。研究发现，在以式IA所示的已被描述的化合物1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(Li等人，2005，Journal ofMedicinal Chemistry，48(20)6169-6173；本文又称为“化合物1”)的2-位置上添加卤族元素或烷基可以获得新的化合物，这些化合物经由静脉和口服后，不仅保持了体外及体内免疫调节的药效，并且卤族元素取代所得的化合物经两种给药方式的半衰期均可以得到明显降低。
Figure BDA0000385405390000021
因此，本发明的一个目的在于提供一种新型化合物，以解决现有S1P1受体激动剂在选择性、半衰期方面的不足。本发明的另一个目的在于提供所述化合物在制药方面的用途。本发明的又一个目的在于提供包含所述化合物作为主要活性成分的药物组合物。本发明的还一个目的在于提供采用所述化合物或药物组合物的疾病治疗方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种式I所示的化合物，
Figure BDA0000385405390000031
其中，R为卤族元素或C1-C6烷基。
优选地，R为F、Cl或Br；或者R为C1-C3烷基，优选甲基。
在R为F时，该化合物为1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(本文又称为“化合物2”)，由下式IB表示：
Figure BDA0000385405390000032
在R为Cl时，该化合物为1-{2-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(本文又称为“化合物3”)，由下式IC表示：
Figure BDA0000385405390000033
在R为Br时，该化合物为1-{2-溴-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(本文又称为“化合物4”)，由下式ID表示：
在R为甲基时，该化合物为1-{2-甲基-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(本文又称为“化合物5”)，由下式IE表示：
Figure BDA0000385405390000041
大量实验表明，本发明提供的化合物具有S1P1受体的激动剂活性，这一活性通过检测到各个化合物诱导S1P1受体内化以及减少外周血淋巴细胞数目而得到证实。同时，本发明提供的化合物还具有S1P1受体的选择特异性，特别是各个化合物对表达S1P3受体亚型的细胞没有内化诱导作用。进一步地，本发明化合物的药代动力学实验表明，相比于式IA所示化合物，部分化合物的半衰期得到显著缩短，更远远短于目前的临床药物FTY720。
因此，另一方面，本发明提供了上述化合物在制备用于治疗由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。特别地，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病以及其它相关免疫疾病。优选地，所述疾病或病症选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠炎和牛皮癣。
除治愈由S1P1受体介导的疾病或病症之外，本文所述的“治疗”还包括预防所述疾病或病症以及减轻其症状等等。
又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本文提供的化合物和任选的药学上可接受的载体。本文所述的药物组合物本身可以是一种药用制剂，也可以再与其它辅料或药物配制成药用制剂或联合用药制剂。
具体而言，本文提供的药物组合物可可以为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液；其中，所述药学上可接受的辅料可以选自稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂和色素等等。
还一方面，本发明提供一种治疗由S1P1受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或者药物组合物。优选地，所述受试者为哺乳动物。
其中，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病以及其它相关免疫疾病；优选地，所述疾病或病症选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠炎和牛皮癣。
本发明提供的化合物或药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。并且，实施治疗、预防或减轻等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。
综上所述，本发明提供了一种新型的具有S1P1受体激动剂活性的化合物，所述化合物为式IA所示化合物的2-位置上进行卤族元素特别是氟、氯和溴取代或者进行低级烷基取代而得到的。通过进行S1P1受体内化以及外周血淋巴细胞数目减少的效应实验，可以证明这些化合物具有S1P1受体的激动剂活性；此外，利用表达S1P3受体亚型的细胞的内化诱导实验还证明了这些化合物具有S1P1受体的选择性。
特别是，相比于现有S1P1受体激动剂和式IA所示化合物，本文提供的进行卤族元素取代的化合物还具有显著缩短的半衰期。药代动力学实验证明，这些化合物的半衰期可以从式IA所示化合物的近11小时显著降低到小于5.5小时。并且，静脉和口服两种给药方式都显示了显著降低的半衰期，同时也与降低的平均滞留时间参数相一致。并且，这种采用特定取代基在特殊位置进行取代是创造性的。另外，在相同位置以低级烷基、特别是甲基取代而获得的化合物(化合物5)虽然没有缩短半衰期，但是对体内淋巴细胞的作用与卤族元素取代的化合物相似。这些表明，本文提供的化合物均是潜在的优质第二代S1P1受体激动剂。
在本说明中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述地引用作为参考。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1显示了实施例6中本发明化合物的药代动力学实验结果，其中图1A为化合物2、3、4的大鼠口服给药后体内药物浓度随时间变化的数据，图1B为化合物1和5的大鼠口服给药后体内药物浓度随时间变化的数据。
图2显示了实施例8中本发明化合物2降低外周血淋巴细胞数目的实验结果。
图3显示了实施例8中本发明化合物3和4降低外周血淋巴细胞数目的实验结果。图中，化合物3和4的给药剂量为0.1毫克/公斤体重。
图4显示了实施例8中本发明化合物5降低外周血淋巴细胞数目的实验结果。图中化合物5的给药剂量为0.1毫克/公斤体重。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例11-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物1)的合成
1.1(Z)-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3)
Figure BDA0000385405390000061
向4-羟甲基苯腈(1-1，20g，150.38mmol)的甲醇(250mL)溶液中依次加入盐酸羟胺(1-2，20.903g，300.76mmol)，碳酸氧钠(50.5g，601.5mmol)，加热回流所得悬浊液5小时，冷却至室温，过滤，以甲醇(100mL)洗涤滤饼，浓缩所得滤液得到白色粗品，(Z)-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3，粗品24.8g，得率99.3％)，直接用于下一步。液相质谱显分子离子峰为MS(ESI)：m/z167.3[M+H]+核磁1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.64(d，.J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，.J＝8.0Hz，2H)，4.65(s，2H).
1.24-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5)
室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4，26.6g，149.4mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，28.685g，149.4mmol)和1-羟基苯并三唑(20.169g，149.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液搅拌30分钟后加入(Z)-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3，24.8g，149.4mmol)，所得混合体系在140℃油浴中加热两小时，液相质谱检测原料反应完全，冷却至室温，减压蒸去大量N,N-二甲基甲酰胺，以水和乙酸乙酯萃取，所得有机相分别经0.5N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干，经柱层析纯化后(石油醚～乙酸乙酯＝10/1～4/1体系洗脱)得白色固体产物4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5，34.5g，得率75％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z309.0[M+H]+核磁1HNMR(400MHz，CDC13)δ：8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，4.79(d，J＝5.2Hz，2H)，2.57(d，J＝7.2Hz，2H)，1.95(m，1H)，1.85(t，1H)，0.97(d，J＝7.2Hz，6H).
1.34-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6)
Figure BDA0000385405390000072
60度下，4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5，17.7g，57.5mmol)和二氧化锰(50g，575mmol)的四氢呋喃(330mL)悬浊体系搅拌两小时，冷却至室温，过滤浓缩至干，经柱层析纯化后(石油醚～乙酸乙酯＝20/1体系洗脱)得白色固体产品，4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6，16.44g，得率93.5％，)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ES1)：m/z307.2[M+H]+.
2.1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸
Figure BDA0000385405390000081
室温下，将4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6，10g，32.7mmol)、3-吖丁啶羧酸(1-7，3.63g，36mmol)和醋酸(15mL)的甲醇-四氢呋喃(200mL/200mL)溶液搅拌两小时，加入氰基硼氢化钠(1.03g，16.35mmol)的甲醇溶液(60mL)后室温继续搅拌16小时，过滤，以甲醇(90mL)洗涤滤饼，干燥得白色固体产品1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(5.5g，回收1-6的还原产物1-5，再经氧化、还原胺化再得5g终产品，得率82％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z392.2[M+H]+核磁1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.23(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.12(m，4H)，3.42(m，1H)，2.63(d，J＝7.2Hz，2H)，1.97(m，1H)，0.97(d，J＝7.2Hz，6H).
实施例21-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖]啶羧酸(化合物2)的合成
Figure BDA0000385405390000091
1.12-氟-4溴苯甲醇(1-1)
Figure BDA0000385405390000092
0度下，向盛有2-氟-4溴苯甲酸甲酯(4.66g，20mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中缓慢分批加入四氧锂铝(1.14g，30mmol)，滴完后撤去冰盐浴，室温搅拌1小时后反应完全(液相质谱和TLC板检测)，重新冷却至0度，分别以水(1.14mL)、10％氢氧化钠(11.4mL)淬灭反应，室温搅拌15分钟，过滤，分别以四氢呋喃(50mL×2)、乙酸乙酯EA(50mL×2)洗涤滤饼，所得滤液经无水硫酸钠干燥后。过滤浓缩得无色油状产物(3.4g，得率83％)。
1.23-氟-4-羟甲基苯腈(1-2)
Figure BDA0000385405390000101
向2-氟-4溴苯甲醇(1-1，3.25g，15.85mmol)的DMF(35mL)溶液中加入氰化锌(1.85g，15.85mmol)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4.0.916g，0.79mmol)，以氩气脱氧后在100度下加热反应16小时，冷却至室温，以乙酸乙酯(100mL)稀释，依次经水(100mL×3)、饱和盐水(100mL×3)洗涤之，经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得粗品，再经柱层析纯化(石油醚～乙酸乙酯＝15/1～4/1体系洗脱)得到白色固体产物(0.72g，得率30％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z152.1[M+H]+1HNMR(400MHz，CDC13)δ：7.63(t，J＝7.6Hz，8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.2Hz，9.2Hz，1H)，4.83(d，J＝10Hz，2H)，2.00(t，J＝10Hz，1H).
1.3(Z)-3-氟-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3)
向3-氟-4-羟甲基苯腈(1-2，0.70g，4.64mmol)的甲醇(150mL)溶液中依次加入盐酸羟胺(0.645g，9.28mmol)、碳酸氢钠(1.56g，18.56mmol)，加热回流所得悬浊液5小时，冷却至室温，过滤，以甲醇(10mL)洗涤滤饼，浓缩所得滤液得到白色粗品，3-氟-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3，0.846g，得率99％)，直接用于下一步。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z185.0[M+H]+1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.51～7.45(m，2H)，7.37～7.34(m，1H)，4.67(s，2H).
1.42-氟-4-[5-(4-异丁其苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5)
Figure BDA0000385405390000103
室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4，0.819g，4.60mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，0.882g，4.60mmol)和1-羟基苯并三唑(0.621g，4.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液搅拌30分钟后加入(z)-3-氟-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3，0.846g，4.60mmol)，所得混合体系在140℃油浴中加热两小时，液相质谱检测原料反应完全，冷却至室温，减压蒸去大量N，N-二甲基甲酰胺，以水和乙酸乙酯萃取，所得有机相分别经0.5N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干，经柱层析纯化后(石油醚～乙酸乙酯＝10/1～4/1体系洗脱)得白色固体产物2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5，0.92g，得率61％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z327.0[M+H]+1HNMR(400MHz，CDC13)δ：8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.98(m，1H)，7.86(m，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，4.85(s，2H)，2.57(d，J＝6.8Hz，2H)，1.93(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H).
1.52-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6)
Figure BDA0000385405390000111
60度下，2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5，0.91g，2.79mmol)和二氧化锰(2.43g，27.9mmol)的四氢呋喃(30mL)悬浊体系搅拌两小时，冷却至室温，过滤浓缩得白色固体产品，2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6，0.90g，得率99.6％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z325.0[M+H]+1HNMR(400MHz，CDC13)δ：10.42(s，1H)，8.12～7.99(m，5H)，7.34(d，J＝7.2Hz，2H)，2.58(d，J＝6.4Hz，2H)，1.93(m，1H)，0.93(d，J＝6.4Hz，6H).
1.61-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基-3-吖丁啶羧 酸(化合物2)
Figure BDA0000385405390000112
室温下，将2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6，0.90g，2.78mmol)、3-吖丁啶羧酸(1-7，0.28g，2.78mmol)和醋酸(1mL)的甲醇-四氢呋喃(20mL/20mL)溶液搅拌两小时，加入氰基硼氢化钠(1.03g，16.35mmol)的甲醇溶液(60mL)后室温继续搅拌16小时，过滤，以甲醇(10mL)洗涤滤饼，干燥得白色固体产品1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2)(0.20g，得率18％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z410.0[M+H]+1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，8.05(m，1H)，7.97(m，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.15(m，4H)，3.41(m，1H)，2.61(d，J＝7.2Hz，2H)，1.95(m，1H)，0.94(d，J＝7.2Hz，6H).
实施例31-{2-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物3)的合成
1.12-氯-4溴苯甲酸甲酯(185312-82-7)
Figure BDA0000385405390000121
0度下，向盛有2-氯-4溴苯甲酸(4.71g，20mmol)的甲醇(100mL)溶液中缓慢滴加氯化亚砜(3.57g，30mmol)，滴完后撤去冰盐浴，加热回流3小时，经TLC板和LCMS检测原料反应完全，旋蒸除去溶剂及过量的氯化亚砜，所得粗品经二氯甲烷(100mL)溶解，分别以饱和碳酸氢钠(100mL×2)，饱和盐水(100mL)洗之，经由无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得黄色固体产物(4.79g，得率96％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z248.9.8/250.8/252.8[M+H]+
1.22-氯-4溴苯甲醇(1-1)
Figure BDA0000385405390000122
0度下，向盛有2-氯-4溴苯甲酸甲酯(4.78g，19.16mmol)的四氢肤喃(100mL)溶液中缓慢分批加入四氢锂铝(1.09g，30mmol)，滴完后撤去冰盐浴，室温搅拌1小时后反应完全(液相质谱和TLC板检测)，重新冷却至0度，分别以水(1.09mL)、10％氢氧化钠(10.9mL)淬灭反应，室温搅拌15分钟，过滤，分别以四氢呋喃(50mL×2)、乙酸乙酯EA(50mL×2)洗涤滤饼，所得滤液经无水硫酸钠干燥后。过滤浓缩得无色油状产物(3.4g，得率80％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z202.9/204.9[M-OH]+
1.33-氯-4-羟甲基苯腈(1-2)
Figure BDA0000385405390000131
向2-氯-4溴苯甲醇(1-1，1.27g，5.73mmol)的DMF(15mL)溶液中加入氰化锌(0.67g，5.73mmol)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4.0.33g，0.287mmo1)，以氩气脱氧后在100度下加热反应16小时，冷却至室温，以乙酸乙酯(50mL)稀释，依次经水(50mL×3)、饱和盐水(50mL×3)洗涤之，经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得粗品，再经柱层析纯化(石油醚～乙酸乙酯＝15/1～4/1体系洗脱)得到白色固体产物(0.387g，得率40％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z168.0/170.1[M+H]+.
1.4(Z)-3-氯-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3)
Figure BDA0000385405390000132
向3-氯-4-羟甲基苯腈(1-2，0.387g，2.31mmol)的甲醇(80mL)溶液中依次加入盐酸羟胺(0.321g，4.62mmol)、碳酸氢钠(0.776g，9.24mmol)，加热回流所得悬浊液5小时，冷却至室温，过滤，以甲醇(10mL)洗涤滤饼，浓缩所得滤液得到白色粗品，3-氯-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3，0.324g，得率70％)，直接用于下一步。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z201[M+H]+ 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.74(br，1H)，7.68(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1HH)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，5.88(br，2H)，5.49(br，1H)，4.27(s，2HH).
1.52-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5)
Figure BDA0000385405390000141
室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4，0.288g，1.62mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，0.31g，1.62mmol)和1-羟基苯并三唑(0.219g，1.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液搅拌30分钟后加入(Z)-3-氯-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3，0.324g，1.21mmol)，所得混合体系在140℃油浴中加热两小时，液相质谱检测原料反应完全，冷却至室温，减压蒸去大量N,N-二甲基甲酰胺，以水和乙酸乙酯萃取，所得有机相分别经0.5N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干，经柱层析纯化后(石油醚～乙酸乙酯＝10/1～4/1体系洗脱)得白色固体产物2-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5，0.36g，得率65％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ES1)：m/z343.0/345.0[M+H]+1HNMR(400MHz，CDC13)δ：8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(dd，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.85(s，2H)，2.57(d，J＝7.2Hz，2H)，0.94(d，J＝7.2Hz，6H).
1.62-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6)
40度下，2-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5，0.36g，1.05mmol)和二氧化锰(0.914g，10.5mmol)的四氢呋喃(30mL)悬浊体系搅拌两小时，冷却至室温，过滤浓缩得粗品，再经柱层析纯化(石油醚～乙酸乙酯＝20/1～10/1体系洗脱)得2-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6，0.34g，得率95％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z341.1[M+H]+1HNMR(400MHz，CDC13)δδ：10.52(s，1H)，8.28(d，J＝1.2Hz，1H)，8.16(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，2.58(d，J＝7.6Hz，2H)，0.94(d，J＝7.6Hz，6H).
1.71-{2-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物3)
Figure BDA0000385405390000151
室温下，将2-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6，0.34g，1.0mmol)、3-吖丁啶羧酸(1-7，0.101g，1.0mmol)和醋酸(0.35mL)的甲醇-四氢呋喃(10mL/10mL)溶液搅拌两小时，加入氰基硼氢化钠(0.378g，6.0mmol)的甲醇溶液(20mL)后室温继续搅拌16小时，过滤，以甲醇(10mL)洗涤滤饼，干燥得白色固体产品1-{2-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物3)(0.109g，得率26％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z426.1/428.3[M+H]+1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.46(m，4H)，3.74(m，1H)，2.63(d，J＝7.2Hz，2H)，1.97(m，1H)，0.96(d，J＝7.2Hz，6H).
实施例41-{2-溴-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物4)的合成
1.12,4-二溴苯甲酸甲酯(54335-33-0)
Figure BDA0000385405390000152
0度下，向盛有2,4-二溴苯甲酸(5.60g，20mmol)的甲醇(100mL)溶液中缓慢滴加氯化亚砜(3.57g，30mmol)，滴完后撤去冰盐浴，加热回流3小时，经TLC板和LCMS检测原料反应完全，旋蒸除去溶剂及过量的氯化亚砜，所得粗品经二氯甲烷(100mL)溶解，分别以饱和碳酸氢钠(100mL×2)，饱和盐水(100mL)洗之，经由无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得黄色固体产物(5.92g，得率100％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：mm/z292.8/294.7/269.9[M+H]+
1.22，4-二溴苯甲醇(1-1)
Figure BDA0000385405390000161
0度下，向盛有2,4-二溴苯甲酸甲酯(5.90g，20mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中缓慢分批加入四氢锂铝(1.14g，30mmol)，滴完后撤去冰盐浴，室温搅拌1小时后反应完全(液相质谱和TLC板检测)，重新冷却至0度，分别以水(1.14mL)、10％氢氧化钠(11.4mL)淬灭反应，室温搅拌15分钟，过滤，
分别以四氢呋喃(60mL×2)，乙酸乙酯EA(60mL×2)洗涤滤饼，所得滤液经无水硫酸钠干燥后。过滤浓缩后经柱层析纯化(石油醚～乙酸乙酯＝10/1～4/1体系洗脱)得无色油状产物(2.3g，得率43％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z246.9/248.9/250.9[M-OH]+
1.33-溴-4-羟甲基苯腈(1-2)
Figure BDA0000385405390000162
向2,4-二溴苯甲醇(1-1，2.3g，8.65mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氰化锌(1.01g，8.65mmol)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4.0.50g，0.43mmol)，以氩气脱氧后在80度下加热反应5小时，冷却至室温，以乙酸乙酯(80mL)稀释，依次经水(80mL×3)、饱和盐水(80mL×3)洗涤之，经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得粗品，再经柱层析纯化(石油醚～乙酸乙酯＝15/1～4/1体系洗脱)得到白色固体产物(0.81g，得率44％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z211.9/213.9[M+H]+1HNMR(400MHz，CDC13)δ：7.82(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，2H).
1.4(Z)-3-溴-N′-羟其-4-羟甲基苯甲脒(1-3)
向3-溴-4-羟甲基苯腈(1-2，0.80g，3.77mmol)的甲醇(1201mL)溶液中依次加入盐酸羟胺(0.524g，7.54mmol)、碳酸氢钠(1.27g，15.08mmol)，加热回流所得悬浊液5小时，冷却至室温，过滤，以甲醇(10mL)洗涤滤饼，浓缩所得滤液得到白色粗品，3-溴-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3，0.90g，得率97％)，直接用于下一步。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z245/247[M+H]+.
1.52-溴-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5)
Figure BDA0000385405390000171
室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4，0.653g，3.67mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，0.704g，3.67mmol)和1-羟基苯并三唑(0.495g，3.77mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液搅拌30分钟后加入(Z)-3-溴-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3，0.90g，3.67mmol)，所得混合体系在140℃油浴中加热两小时，液相质谱检测原料反应完全，冷却至室温，减压蒸去大量N,N-二甲基甲酰胺，以水和乙酸乙酯萃取，所得有机相分别经0.5N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干，经柱层析纯化后(石油醚～乙酸乙酯＝10/1～4/1体系洗脱)得白色固体产物2-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5，0.36g，得率36％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z387.1/389.1[M+H]+.
1.62-溴-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6)
Figure BDA0000385405390000172
50度下，2-溴-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5，0.51g，1.32mmol)和二氧化锰(1.15g，13.2mmol)的四氢吠喃(30mL)悬浊体系搅拌两小时，冷却至室温，过滤浓缩得粗品，再经柱层析纯化(石油醚～乙酸乙酯＝20/1～10/1体系洗脱)得2-溴-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6，0.34g，得率67％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z385.0/387.0[M+H]+.
1.71-{2-溴-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物4)
Figure BDA0000385405390000181
室温下，将2-溴-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6，0.34g，0.88mmol)、3-吖丁啶羧酸(1-7，0.089g，0.88mmol)和醋酸(0.3mL)的甲醇-四氢呋喃(10mL/10mL)溶液搅拌两小时，加入氰基硼氢化钠(0.333g，5.28mmol)的甲醇溶液(20mL)后室温继续搅拌16小时，过滤，以甲醇(10mL)洗涤滤饼，干燥得白色固体产品1-{2-溴-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物4)(0.1112g，得率27％)。液相质谱显示分子离子峰为.MS(ESI)：m/z469.9/471.8[M+H]+1HNMR(400MHz，CDC13)δ：8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，8.12(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，4.23(s，2H)，4.08(m，2H)，3.99(m，2H)，3.44(m，1H)，2.56(d，J＝6.8Hz，2H)，1.91(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例51-{2-甲基-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物5)的合成
1.12-甲基-4溴苯甲醇(1-1)
Figure BDA0000385405390000182
0度下，向盛有2-甲基-4溴苯甲酸甲酯(5.725g g，25mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中缓慢分批加入四氢锂铝(1.425g，37.5mmol)，滴完后撤去冰盐浴，室温搅拌1小时后反应完全(液相质谱和TLC板检测)，重新冷却至0度，分别以水(1.43mL)、10％氢氧化钠(14.3mL)淬灭反应，室温搅拌15分钟，过滤，分别以四氢呋喃(80mL×2)、乙酸乙酯EA(80mL×2)洗涤滤饼，所得滤液经无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得无色油状产物(4.535g，得率90％)。
1.23-甲基-4-羟甲基苯腈(1-2)
向2-甲基-4溴苯甲醇(1-1，4.53g，22.5mmol)的DMF(50mL)溶液中加入氰化锌(2.63g，22.5mmol)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4，1.31g，1.13mmol)，以氩气脱氧后在100度下加热反应16小时，冷却至室温，以乙酸乙酯(120mL)稀释，依次经水(120mL×3)、饱和盐水(120mL×3)洗涤之，经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得粗品，再经柱层析纯化(石油醚～乙酸乙酯＝15/1～4/1体系洗脱)得到白色固体产物(2.80g，得率84％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z148.1[M+H]+核磁1HNMR(400MHz，CDC13)δ：7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，4.76(d，J＝5.6Hz，2H)，2.34(s，3H).
1.3(Z)-3-甲基-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3)
Figure BDA0000385405390000192
向3-甲基-4-羟甲基苯腈(1-2，2.8g，19mmol)的甲醇(500mL)溶液中依次加入盐酸羟胺(2.64g，38mmol)、碳酸氢钠(6.38g，76mmol)，加热回流所得悬浊液5小时，冷却至室温，过滤，以甲醇(100mL×2)洗涤滤饼，浓缩所得滤液得到白色粗品，3-甲基-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3，粗品3.425g，得率100％)，直接用于下一步。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z181.0[M+H]+。
1.42-甲基-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5)
Figure BDA0000385405390000193
室温下，将4-异丁基苯甲酸(1-4，3.382g，19mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，3.642g，19mmol)和1-羟基苯并三唑(2.565g，19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液搅拌30分钟后加入(Z)-3-甲基-N′-羟基-4-羟甲基苯甲脒(1-3，3.42g，19mmol)，所得混合体系在140℃油浴中加热两小时，液相质谱检测原料反应完全，冷却至室温，减压蒸去大量N,N-二甲基甲酰胺，以水和乙酸乙酯萃取，所得有机相分别经0.5N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干，经柱层析纯化后(石油醚～乙酸乙酯＝10/1～4/1体系洗脱)得白色固体产物2-甲基-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5，2.51g，得率41％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z323.0[M+H]+核磁1HNMR(400MHz，CDC13)δ：8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.77(s，2H)，2.57(d，J＝7.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.93(m，1H)，0.92(d，J＝7.2Hz，6H).
1.52-甲基-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6)
Figure BDA0000385405390000201
60度下，2-甲基-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醇(1-5，2.5g，7.76mmol)和二氧化锰(6.75g，77.6mmol)的四氢呋喃(100mL)悬浊体系搅拌两小时，冷却至室温，过滤浓缩得白色固体产品，2-甲基-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6，2.4g，得率97％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z321.0[M+H]+核磁1HNMR(400MHz，CDC13)δ：10.38(s，1H)，8.20～8.13(m，4H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.61(d，J＝7.6Hz，2H)，1.96(m，1H)，0.96(d，J＝7.6Hz，6H)
1.61-{2-甲基-4-[5-(4-异丁其苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物5)
Figure BDA0000385405390000202
室温下，将2-甲基-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(1-6，0.88g，2.75mmol)、3-吖丁啶羧酸(1-7，0.278g，2.75mmol)和醋酸(1mL)的甲醇-四氢呋喃(20mL/20mL)溶液搅拌两小时，加入氰基硼氢化钠(1.04g，16.5mmol)的甲醇溶液(60mL)后室温继续搅拌16小时，过滤，以甲醇(10mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色固体产品1-{2-甲基-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(0.23g，得率21％)。液相质谱显示分子离子峰为MS(ESI)：m/z406.0[M+H]+核磁1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.23(m，4H)，3.44(m，1H)，2.61(d，J＝7.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.95(m，1H)，0.94(d，J＝7.2Hz，6H).
实施例6本发明化合物的体内药代动力学实验
在实施例中，在SD大鼠中通过静脉注射和口服给药进行了化合物1、2、3、4和5的药代动力学性质的评价。
本实施例以及下文使用的实验动物为雄性SD大鼠，年龄在7-9周之间，体重186-231克，均购自北京维通利华实验动物技术有限公司。在动物购入后，由兽医负责检疫(检疫期5天)，之后挑选检疫合格的动物在SPF条件下以各组的3只/测试化合物进行试验。
口服给药组：分别称取2.74mg的化合物1-5，以9.113mL的0.5％CMC-Na为稀释液，配制成浓度为0.3mg/mL的溶液，混匀后涡旋1～2min，超声20～30min直至得到均匀混悬液，作为口服给药组药液，给药按10mL/kg体重进行。
静脉给药组：称取1.61mg的化合物1-5，以1.610mL10％HP-β-CD为稀释液，配制成浓度为1mg/mL的溶液，混匀后涡旋1～2min，超声28～30min，作为静脉推注给药组药液。给药按1mL/kg体重进行。
无论是口服还是静脉给药，在给药后0.0833(5min)、0.25(15mmin)、0.5、1、2、4、8、24h采血。每个时间点分别从动物眼框静脉从取全血约0.3mL，取血时使用异氟烷麻醉。全部样品采集结束后，将动物实施安乐死。
血样采集后，放入含有肝素钠(约10μ1，1000IU/mL)的EP管中，立即置于碎冰中，之后在4500rpm低温(4℃)离心5min，快速分离血浆，-20℃以下保存待分析。
血液中各个化合物的浓度采用LC-MS/MS-()()1(Q-trap-3200)进行分析，并以柳胺酚作为分析内标。6μL血浆试样中加入24μL空白血浆(稀释倍数为5)，然后加入150μL的含内标(柳胺酚100μg/mL)的乙腈溶液。将该混合物振荡5分钟，并以14000rpm离心5分钟。取2μL样品注入LC-MS/MS分析。对于无稀释的血浆样本，取30μL样品加入150μ含内标(柳胺酚100μg/mL)的乙腈溶液。将该混合物振荡5分钟，并以14000rpm离心5分钟。取2μL样品注入LC-MS/MS分析。
数据分析使用WinNolin(V6.2)非房室模型(NCA)计算主要代谢动力学参数t1/2，AUC(0-t)，AUCinf,V，Cl，MRT等，并利用Microsoft Office EXCEL计算均值、标准差、变异系数。
下表1的数据清楚地表明，口服给药后，化合物2、3和4的终末半衰期都小于5.5小时。而化合物1的终末半衰期为近11小时。因此，三个不同的卤族元素取代物(化合物2、3和4)都分别比化合物1的半衰期减少了近50％。
静脉给药的药代研究中，半衰期也有类似的变化。下表2的数据清楚地表明，卤族元素取代的化合物2、3、4的终端半衰期及平均停留时间(MRT)都比化合物1显著减少。这些数据表明，化合物1在2-位置卤族元素取代加快了化合物在体内血液中的排除。而且清除率(CI)结果表明，终端半衰期及平均停留时间的缩短并非由化合物的清除率升高而引起。
化合物2、3和4在体内半衰期的显著减少是无法从现有常规理论上进行预测的，因为在化合物1的相同位置上其他的取代物并没有得到类似结果。比如，当R取代物是甲基时(化合物5)，半衰期不但没有缩短，反而延长了半衰期(见表1和表2)。并且，从口服给药后血液化合物浓度随时间变化的曲线看，与化合物1和5相比，化合物2、3、4在达到最高浓度后从血液中排除的速度明显加快(图1)。
表1：口服给药(3mg/kg)的代谢动力学
Figure BDA0000385405390000221
表2：静脉给药(1mg/kg)的代谢动力学
实施例7本发明化合物的S1P1和S1P3受体的内化效应实验
(一)S1P1受体的内化效应实验
众所周知，S1P1小分子激动剂可以通过诱导细胞表面S1P1受体内化从而阻止淋巴细胞进入外周循环。为确定本发明提供的化合物是否具有诱导S1P1受体内化的活性，采用表达人S1P1受体的CHO-S细胞代替淋巴细胞来作为S1P1受体内化检测体系。为便于监测位于该细胞表面上的S1P1受体，在S1P1受体N-末端融合了一个Myc标签序列，从而首先让细胞与抗Myc标签的荧光标记抗体温育，然后采用流式细胞仪分析该受体的表达。
将本发明提供的化合物2溶解在二甲基亚砜(DMSO)中配成10mM的储液，然后一定量的储液再进一步用DMEM稀释成各种所需的不同浓度。收集表达带有Myc标签的人S1P1受体的CHO-S细胞，并用贝科改良Eagle培养基(DMEM)培养基调整到每mL含一百万细胞的密度。将等体积稀释的化合物2和细胞悬浮液相混合，并在37℃温育一小时。培养结束后，经800RPM离心5分钟收获细胞。将细胞重新悬浮于FACS缓冲液(含1％BSA的PBS)中，加入异硫氰酸荧光素(FITC)标记的Myc抗体(美国加州美天旎生物技术公司)并放置于冰上孵育一小时。洗涤细胞并重新悬浮在预冷的FACS缓冲液中，用FACS Calibur流式细胞仪进行分析。
试验数据表明，化合物2呈现出剂量依赖性地诱导S1P1内化的活性(表3)。采用同样方法测试了本发明化合物3和4的S1P1内化诱导活性，得到的结果与化合物1没有明显的差异，表明F、Cl和和Br的的取代物(化合物2、3和4)均匀能在明显缩短化合物体体内半半衰期的同时，仍仍具有激活S1P1受体的活性。
(二)S1P3受体内化试验
采用表达人S1P3受体亚型的CHO-S细胞进行内化检测实验，除细胞不同，实验方法和上述S1P1内化检测方法相同。
实验结果表明，与化合物1相似，化合物2、3和4对S1P受体的影响是专一的，即仅对S1P1受体有内化激活作用，而对S1P3受体亚型没有内化激活的效应(表3)。这表明，虽然F、Cl和Br取代的化合物明显缩短了化合物1的体内半衰期，但它们对S1P1靶点的选择性并没有改变。这与目前临床上使用的药物FTY720不同，后者是一个非选择性的S1P受体激动剂，能激活若干S1P受体，如S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5，从而会导致一系列严重副作用，如心动过缓。
表3：化合物2、3、4保持受体的活性和专一性
Figure BDA0000385405390000241
实施例8本发明化合物对外周血淋巴细胞数目影响的实验
S1P1受体表达于淋巴细胞表面，对于淋巴细胞离开次级淋巴组织继而进入外周循环是必不可少的。S1P1受体的小分子激动剂可以激活受体并导致受体内化效应，该机制是目前已知的抑制淋巴细胞离开次级淋巴组织继而影响外周循环淋巴细胞数量降低的原因。为了确定本发明的化合物是否可以减少外周血中的淋巴细胞，进行了体内淋巴细胞影响实验。
用羧甲基纤维素(CMC-Na)将适量的化合物2制成混悬液，并使三只Sprague-Dawley(SD)大鼠口服。在给药前30分钟和给药后的不同时间点采集血液样本(0.5ml)(收集于适量EDTA-2K溶液EP管中)，血样直接在ADVIA2120血细胞分析仪上进行分析。
实验结果表明，化合物2非常有效地降低外周血淋巴细胞数目。外周血淋巴细胞数在给药30分钟后就有明显的降低，并在所有采样的时间点上(30，120，240，360，480分钟)进一步降低。化合物2在评估的所有三个剂量中都具有活性，其中仅仅需要0.01mg/kg的剂量就可以观察到外周血淋巴细胞数目降低超过50％，1mg/kg剂量降低的最多(图2)。另外，化合物2的作用是淋巴细胞特异的，它并没有明显改变外周单核细胞和其他白细胞的数目。
采用同样方法对本发明的化合物3、4和5进行了测试，发现化合物3、4和5对体内淋巴细胞的作用与化合物2相似(图3，图4)。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种式I所示的化合物，
Figure FDA0000385405380000011
其中，R为卤族元素或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所示的化合物，其中，R为F、Cl或Br；或者R为C1-C3烷基，优选甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病以及其它相关免疫疾病。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述疾病或病症选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠炎和牛皮癣。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的化合物和任选的药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液；
优选地，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂和色素。
8.一种治疗由S1P1受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或2所述的化合物或者根据权利要求6或7所述的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述受试者为哺乳动物。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病以及其它相关免疫疾病；
优选地，所述疾病或病症选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠炎和牛皮癣。
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