JP6470757B2 - 免疫調節のための化合物及びその使用及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
(1)式1−3の3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジンを式1−4の4−イソブチル安息香酸と縮合剤1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド及び1−ヒドロキシベンゾトリゾールの存在下で反応させることで式1−5:
(2)ステップ(1)で得られた式1−5の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルアルコールを二酸化マンガンと反応させることで式1−6:
(3)ステップ(2)で得られた式1−6の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンズアルデヒドを式1−7のアゼチジン−3−カルボン酸と、触媒としての酢酸及び還元剤としてのナトリウムシアノボロヒドリドを使用して反応させることで式IB:
1−{4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジル}−3−アゼチジンカルボン酸(化合物1)の合成
1.1:(Z)−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジン(1−3)
1.1:メチル4−ブロモ−2−クロロベンゾエート(185312−82−7)
1.1:メチル2,4−ジブロモベンゾエート(54335−33−0)
0℃で、リチウムアルミニウムヒドリド(1.425g、37.5mmol)を、テトラヒドロフラン(120mL)中のメチル4−ブロモ−2−メチルベンゾエート(5.725g、25mmol)溶液にゆっくりと滴下した。この滴下後に、使用した氷−塩浴を取り除いた。1時間にわたる室温での撹拌後に反応は完了した(LCMS及びTLCで検出)。混合物を0℃まで再度冷却し、反応を水(1.43mL)及び10%NaOH溶液(14.3mL)でそれぞれクエンチした。15分間にわたる室温での撹拌後、混合物を濾過し、次に濾過ケークをテトラヒドロフラン(80mLx2)及び酢酸エチルEA(80mLx2)で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮すると無色のオイル生成物が得られた(4.535g、収率90%)。
この実施例においては、化合物1、2、3、4、5の薬物動態特性をスプラーグ(Spraque)・ドーリーラットへの静脈及び経口投与により評価した。この実施例及び以降で用いる実験動物は、7〜9週齢、体重186〜231gのオスのSDラットであり、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.から購入した。購入後5日間にわたって獣医師によるラットの検疫が行われ、次に検疫検査をパスしたラットをSPE条件下での試験用に選択し、試験したラットを以下のように1グループあたり3匹で割り当てた。
(1)S1P1に対する内部移行作用実験
細胞表面のS1P1の内部移行を誘導することでS1P1小分子アゴニストが末梢循環へのリンパ球の進入を防止できることは周知である。本発明で提供する化合物がS1P1内部移行誘導活性を有するか否かを判定するため、リンパ球に代わる、ヒトS1P1を発現しているCHO−S細胞をS1P1内部移行の検出系として使用する。細胞表面上のS1P1をモニタし易くするため、MycタグをS1P1のN末端に融合させ、S1P1の発現を、Mycタグに対する蛍光標識抗体と細胞をインキュベートした後にフローサイトメトリで分析する
(Californian Miltenyi Biotec GmbH、米国)を添加し、1時間にわたって氷上でインキュベートした。細胞を洗浄し、予冷したFACSバッファに再度懸濁させ、FACS Caliburフローサイトメトリで分析した。
ヒトS1P3を発現しているCHO−S細胞を使用して内部移行検出試験を行った。細胞に加え、実験方法も、S1P1の内部移行検出実験の方法と同じであった。
リンパ球の表面上で発現するS1P1は、リンパ球が二次リンパ組織を出て末梢循環に進入するのに必須である。S1P1の小分子アゴニストは受容体を活性化させることができ、受容体に対する内部移行作用がもたらされる。このメカニズムが、リンパ球が二次リンパ組織から出られなくなることで末梢循環中のリンパ球の数が減少するという現在知られているメカニズムである。本発明で提供する化合物が末梢血中のリンパ球の数を減少させるか否かを判定するために、リンパ球に対するインビボでの作用実験を行う。
ヒトにおける関節リウマチは自己免疫疾患であり、患者自身の免疫系が関節組織を攻撃する。T細胞及びB細胞を含めたリンパ球は、この疾患の病因において重要な役割を担っている。T細胞の活性化をブロックすることによるT細胞の機能の阻害が効果的な関節リウマチ治療法であることは知られている。化合物2はリンパ球が出ていくのをブロックするため、ラットCIAモデルにおける関節炎の発症の阻害にこれが有効であるかを確認することは重要であった。試験を行うにあたって、以下のようにしてルイスラットに関節リウマチを発症させた。ラットにイソフルランで麻酔をかけ、全部で0.5mLのCII/CFAエマルションを皮内注射した。エマルションは3つの部位で注射し、1つ目は尾の付け根(0.1mL)、残りの2つは尾の付け根に近いラットの背面(0.2mL/部位)であった。同じブースター注射を、一次免疫から7日目に、前回の注射部位を避けて皮内投与した。
S1P1アゴニストはヒト多発性硬化症及びMSの動物モデルにおいて効果的であると判明している。化合物2を、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、ヒト多発性硬化症のマウスモデルでのその有効性について評価した。この研究においては、80匹のメスのC57BL/6マウスを、体重に基づいて8つのグループにランダムに分け、免疫化した。各グループは10匹のマウスから成る。疾患を誘導するために、MOG35−55(MOG、ミエリンオリゴ−デンドロサイト糖タンパク質)を生理食塩水に濃度2mg/mLまで溶解させ、改変完全フロイントアジュバント(CFA)中で乳化した。イソフルランでマウスに麻酔をかけ、次に100μLのエマルションを、マウスの剃毛した背部の3つの部位(1つ目は両肩の間の背部を通る正中線に沿い、2つは腰部上の正中線の両側)に皮下注射した。百日咳毒素(pertuxus toxin)(200μLのPBS中200ng)の腹腔内投与を、免疫化を行った日及び48時間後に全てのグループに行った。免疫化を行ってから0日目〜30日目まで1日1回、マウスを臨床的にスコア付けすることでEAEの発症を査定した。
FTY720は非選択的なS1P1アゴニストであり、ヒトにおける徐脈を含め、様々な心血管系作用を有すると判明している。化合物2が心拍数及びQT間隔に影響するかを判定するために、化合物を意識があるビーグル犬におけるテレメトリアッセイにより評価した。
式1〜5で表される化合物の粗生成物を実施例2にしたがって調製し、キャラクタリゼーションを行った。LCMSで測定した純度は77.25%であった。
本発明のステップ(2)を以下の手順にしたがって行った。実施例1で精製した、式1〜5で表される2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルアルコールを反応溶媒に溶解させ、次に活性二酸化マンガンを添加した。反応液を還流するまで加熱し、反応を継続させた。反応物を室温まで冷却し、濾過した。淡黄色の濾液を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、白色の固形生成物である、式1〜6で表される2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンズアルデヒドが得られた。変換率はLCMSで測定した。
本発明のステップ(3)を、以下の手順にしたがって行った。室温で、式1〜6の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンズアルデヒド、式1〜7のアゼチジン−3−カルボン酸及び氷酢酸を反応溶媒に添加し、2時間にわたって20℃で撹拌した。NaBH3CNをメタノールに溶解させ、次にメタノール中のNaBH3CN溶液を反応系に1時間以内に滴加した。滴下後、反応液を撹拌し、20℃で反応させ、濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄し、次に乾燥させると、白色の固形生成物である、式IBで表される1−{2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジル}−3−アゼチジンカルボン酸(化合物2)が得られた。変換率をLCMSで測定した。
(1)室温で、4−イソブチル安息香酸(1−4、0.148Kg、0.83mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.7L)に溶解させ、次に1−ヒドロキシベンゾトリゾール(0.11Kg、0.83mol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.16Kg、0.83mol)を添加した。反応液を30℃まで加熱し、30分間にわたって撹拌し、次に3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジン(1−3、0.153Kg、0.83mol)を反応液に添加した。反応液を140℃まで加熱し、2時間にわたって反応させ、室温まで冷却し、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下での濃縮により除去した。濃縮物を酢酸エチル(2.0L)に溶解させ、連続的に水(1.5Lx2)及び飽和NaHCO3溶液(1.5L)で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると256gの粗生成物が得られた。
MS(ESI):m/z 327.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.11(d、J=8.0Hz、2H)、7.98(m、1H)、7.86(m、1H)、7.59(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.0Hz、2H)、4.85(s、2H)、2.57(d、J=6.8Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.8Hz、6H)
MS(ESI):m/z 325.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:10.42(s、1H)、8.12〜7.99(m、5H)、7.34(d、J=7.2Hz、2H)、2.58(d、J=6.4Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.4Hz、6H)
MS(ESI):m/z 410.2[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.13(d、J=8.4Hz、2H)、8.05(m、1H)、7.97(m、1H)、7.68(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、2H)、4.40(s、2H)、4.15(m、4H)、3.41(m、1H)、2.61(d、J=7.2Hz、2H)、1.95(m、1H)、0.94(d、J=7.2Hz、6H).
(1)室温で、4−イソブチル安息香酸(1−4、1.477Kg、8.30mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(17L)に溶解させ、次に1−ヒドロキシベンゾトリゾール(1.12Kg、8.30mol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.58Kg、8.30mol)を添加した。反応液を30℃まで加熱し、30分間にわたって撹拌し、次に3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジン(1−3、1.527Kg、8.30mol)を反応液に添加した。反応液を140℃まで加熱し、2時間にわたって反応させ、室温まで冷却し、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下での濃縮により除去した。濃縮物を酢酸エチル(20L)に溶解させ、連続的に水(15Lx2)及び飽和NaHCO3溶液(15L)で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2.6Kgの粗生成物が得られた。
MS(ESI):m/z 327.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.11(d、J=8.0Hz、2H)、7.98(m、1H)、7.86(m、1H)、7.59(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.0Hz、2H)、4.85(s、2H)、2.57(d、J=6.8Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.8Hz、6H)
MS(ESI):m/z 325.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:10.42(s、1H)、8.12〜7.99(m、5H)、7.34(d、J=7.2Hz、2H)、2.58(d、J=6.4Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.4Hz、6H)
MS(ESI):m/z 410.2[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.13(d、J=8.4Hz、2H)、8.05(m、1H)、7.97(m、1H)、7.68(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、2H)、4.40(s、2H)、4.15(m、4H)、3.41(m、1H)、2.61(d、J=7.2Hz、2H)、1.95(m、1H)、0.94(d、J=7.2Hz、6H)
(1)室温で、4−イソブチル安息香酸(1−4、0.148Kg、0.83mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.7L)に溶解させ、次に1−ヒドロキシベンゾトリゾール(0.11Kg、0.83mol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.16Kg、0.83mol)を添加した。反応液を30℃まで加熱し、30分間にわたって撹拌し、次に3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジン(1−3、0.153Kg、0.83mol)を反応液に添加した。反応液を140℃まで加熱し、2時間にわたって反応させ、室温まで冷却し、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下での濃縮により除去した。濃縮物を酢酸エチル(2.0L)に溶解させ、連続的に水(1.5Lx2)及び飽和NaHCO3溶液(1.5L)で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると251gの粗生成物が得られた。
MS(ESI):m/z 327.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.11(d、J=8.0Hz、2H)、7.98(m、1H)、7.86(m、1H)、7.59(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.0Hz、2H)、4.85(s、2H)、2.57(d、J=6.8Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.8Hz、6H
MS(ESI):m/z 325.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:10.42(s、1H)、8.12〜7.99(m、5H)、7.34(d、J=7.2Hz、2H)、2.58(d、J=6.4Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.4Hz、6H)
MS(ESI):m/z 410.2[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.13(d、J=8.4Hz、2H)、8.05(m、1H)、7.97(m、1H)、7.68(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、2H)、4.40(s、2H)、4.15(m、4H)、3.41(m、1H)、2.61(d、J=7.2Hz、2H)、1.95(m、1H)、0.94(d、J=7.2Hz、6H)
(1)室温で、4−イソブチル安息香酸(1−4、0.148Kg、0.83mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.7L)に溶解させ、次に1−ヒドロキシベンゾトリゾール(0.11Kg、0.83mol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.16Kg、0.83mol)を添加した。反応液を30℃まで加熱し、30分間にわたって撹拌し、次に3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジン(1−3、0.153Kg、0.83mol)を反応液に添加した。反応液を140℃まで加熱し、2時間にわたって反応させ、室温まで冷却し、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下での濃縮により除去した。濃縮物を酢酸エチル(2.0L)に溶解させ、連続的に水(1.5Lx2)及び飽和NaHCO3溶液(1.5L)で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると260gの粗生成物が得られた。
MS(ESI):m/z 327.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.11(d、J=8.0Hz、2H)、7.98(m、1H)、7.86(m、1H)、7.59(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.0Hz、2H)、4.85(s、2H)、2.57(d、J=6.8Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.8Hz、6H)
MS(ESI):m/z 325.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:10.42(s、1H)、8.12〜7.99(m、5H)、7.34(d、J=7.2Hz、2H)、2.58(d、J=6.4Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.4Hz、6H)
MS(ESI):m/z 410.2[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.13(d、J=8.4Hz、2H)、8.05(m、1H)、7.97(m、1H)、7.68(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、2H)、4.40(s、2H)、4.15(m、4H)、3.41(m、1H)、2.61(d、J=7.2Hz、2H)、1.95(m、1H)、0.94(d、J=7.2Hz、6H)
(1)室温で、4−イソブチル安息香酸(1−4、0.148Kg、0.83mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.7L)に溶解させ、次に1−ヒドロキシベンゾトリゾール(0.11Kg、0.83mol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.16Kg、0.83mol)を添加した。反応液を30℃まで加熱し、30分間にわたって撹拌し、次に3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジン(1−3、0.153Kg、0.83mol)を反応液に添加した。反応液を140℃まで加熱し、2時間にわたって反応させ、室温まで冷却し、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下での濃縮により除去した。濃縮物を酢酸エチル(2.0L)に溶解させ、連続的に水(1.5Lx2)及び飽和NaHCO3溶液(1.5L)で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると250gの粗生成物が得られた。
MS(ESI):m/z 327.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.11(d、J=8.0Hz、2H)、7.98(m、1H)、7.86(m、1H)、7.59(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.0Hz、2H)、4.85(s、2H)、2.57(d、J=6.8Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.8Hz、6H)
MS(ESI):m/z 325.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:10.42(s、1H)、8.12〜7.99(m、5H)、7.34(d、J=7.2Hz、2H)、2.58(d、J=6.4Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.4Hz、6H)
MS(ESI):m/z 410.2[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.13(d、J=8.4Hz、2H)、8.05(m、1H)、7.97(m、1H)、7.68(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、2H)、4.40(s、2H)、4.15(m、4H)、3.41(m、1H)、2.61(d、J=7.2Hz、2H)、1.95(m、1H)、0.94(d、J=7.2Hz、6H)
(1)室温で、4−イソブチル安息香酸(1−4、0.148Kg、0.83mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.7L)に溶解させ、次に1−ヒドロキシベンゾトリゾール(0.11Kg、0.83mol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.16Kg、0.83mol)を添加した。反応液を30℃まで加熱し、30分間にわたって撹拌し、次に3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジン(1−3、0.153Kg、0.83mol)を反応液に添加した。反応液を140℃まで加熱し、2時間にわたって反応させ、室温まで冷却し、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下での濃縮により除去した。濃縮物を酢酸エチル(2.0L)に溶解させ、連続的に水(1.5Lx2)及び飽和NaHCO3溶液(1.5L)で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると256gの粗生成物が得られた。
MS(ESI):m/z 327.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.11(d、J=8.0Hz、2H)、7.98(m、1H)、7.86(m、1H)、7.59(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.0Hz、2H)、4.85(s、2H)、2.57(d、J=6.8Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.8Hz、6H)
MS(ESI):m/z 325.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:10.42(s、1H)、8.12〜7.99(m、5H)、7.34(d、J=7.2Hz、2H)、2.58(d、J=6.4Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.4Hz、6H)
MS(ESI):m/z 410.2[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.13(d、J=8.4Hz、2H)、8.05(m、1H)、7.97(m、1H)、7.68(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、2H)、4.40(s、2H)、4.15(m、4H)、3.41(m、1H)、2.61(d、J=7.2Hz、2H)、1.95(m、1H)、0.94(d、J=7.2Hz、6H)
(1)室温で、4−イソブチル安息香酸(1−4、0.148Kg、0.83mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.7L)に溶解させ、次に1−ヒドロキシベンゾトリゾール(0.11Kg、0.83mol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.16Kg、0.83mol)を添加した。反応液を30℃まで加熱し、30分間にわたって撹拌し、次に3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジン(1−3、0.153Kg、0.83mol)を反応系に添加した。反応液を140℃まで加熱し、2時間にわたって反応させ、室温まで冷却し、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下での濃縮により除去した。濃縮物を酢酸エチル(2.0L)に溶解させ、連続的に水(1.5Lx2)及び飽和NaHCO3溶液(1.5L)で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると258gの粗生成物が得られた。
MS(ESI):m/z 327.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.11(d、J=8.0Hz、2H)、7.98(m、1H)、7.86(m、1H)、7.59(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.0Hz、2H)、4.85(s、2H)、2.57(d、J=6.8Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.8Hz、6H)
MS(ESI):m/z 325.0[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:10.42(s、1H)、8.12〜7.99(m、5H)、7.34(d、J=7.2Hz、2H)、2.58(d、J=6.4Hz、2H)、1.93(m、1H)、0.93(d、J=6.4Hz、6H)
MS(ESI):m/z 410.2[M+H]+、NMR:1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:8.13(d、J=8.4Hz、2H)、8.05(m、1H)、7.97(m、1H)、7.68(t、J=8.0Hz、7.6Hz、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、2H)、4.40(s、2H)、4.15(m、4H)、3.41(m、1H)、2.61(d、J=7.2Hz、2H)、1.95(m、1H)、0.94(d、J=7.2Hz、6H)
Claims (38)
- 式I:
- RはF、Cl又はBrであり、あるいはRはC1−C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- S1P1が媒介する疾患又は状態の治療のための薬物を製造するための化合物の使用であって、
前記疾患又は状態は、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸炎、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性ニューロパチー、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、血管新生に関係する疾患、血管疾患、疼痛、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン及び非インスリン依存性糖尿病並びに他の関連免疫疾患から成る群から選択される、
請求項1から3のいずれかに記載の化合物の使用。 - 前記疾患又は状態は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸炎及び乾癬から成る群から選択される、請求項4に記載の使用。
- 請求項1から請求項3に記載の化合物及び任意で医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 錠剤、坐薬、分散錠、腸溶錠、咀嚼錠、口腔内崩壊錠、カプセル、糖衣製剤、顆粒、乾燥粉末、経口液、小型注射針、注射用凍結乾燥粉末又は大容量非経口液の形態である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容可能な担体は、希釈剤、可溶化剤、崩壊剤、懸濁剤、滑沢剤、バインダ、フィラー、香味料、甘味料、抗酸化剤、界面活性剤、防腐剤、ラッピング剤及び着色料から成る群から選択される、請求項6または7に記載の医薬組成物。
- 以下の:
(1)式1−3の3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジンを式1−4の4−イソブチル安息香酸と縮合剤1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド及び1−ヒドロキシベンゾトリゾールの存在下で反応させることで式1−5:
(2)ステップ(1)で得られた式1−5の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルアルコールを二酸化マンガンと反応させることで式1−6:
(3)ステップ(2)で得られた式1−6の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンズアルデヒドを式1−7のアゼチジン−3−カルボン酸と、触媒としての酢酸及び還元剤としてのナトリウムシアノボロヒドリドを使用して反応させることで式IB:
- ステップ(1)は、式1−5の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルアルコールの生成後に、得られた粗生成物を精製するステップも含む、
請求項9に記載の合成方法。 - 前記精製をカラムクロマトグラフィ又は結晶化で行う、請求項10に記載の合成方法。
- 前記精製を結晶化により行う場合、利用する結晶化溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル及び水から選択される1種以上である、請求項11に記載の合成方法。
- 利用する前記結晶化溶媒はメタノールと水との混合物である、請求項12に記載の合成方法。
- 前記結晶化溶媒は、体積基準で3:1の比のメタノールと水との混合物である、請求項13に記載の合成方法。
- 前記粗生成物(g、重量基準)の前記結晶化溶媒(ml、体積基準)に対する比は1:3〜20である、請求項12に記載の合成方法。
- 前記粗生成物(g、重量基準)の前記結晶化溶媒(ml、体積基準)に対する比は1:5である、請求項12に記載の合成方法。
- 前記結晶化を20℃で行う、請求項11に記載の合成方法。
- ステップ(1)の前記反応は、アセトニトリル、N−メチルピロリドン及びN,N−ジメチルホルムアミドから選択される1種以上の反応溶媒中で行われ、前記反応は、80〜140℃で行われ、式1−3の3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジンの式1−4の4−イソブチル安息香酸に対するモル比は1:1〜2.0である、請求項9から17のいずれか一項に記載の合成方法。
- ステップ(1)において、前記反応溶媒はN,N−ジメチルホルムアミドである、
請求項18に記載の合成方法。 - 前記反応温度は130〜140℃である、
請求項18に記載の合成方法。 - 式1−3の3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジンの式1−4の4−イソブチル安息香酸に対するモル比は1:1〜1.5である、
請求項18に記載の合成方法。 - 式1−3の3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアミジンの式1−4の4−イソブチル安息香酸に対するモル比は1:1〜1.2である、
請求項18に記載の合成方法。 - ステップ(2)の前記反応は、トルエン、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルから選択される1種以上の反応溶媒中で行われ、式1−5の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルアルコール(g、重量基準)の前記反応溶媒(ml、体積基準)に対する比は1:10〜30であり、前記反応は40〜70℃で行われ、式1−5の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルアルコールの二酸化マンガンに対するモル比は1:4〜10である、請求項9に記載の合成方法。
- ステップ(2)において、前記反応溶媒は酢酸エチルである、
請求項23に記載の合成方法。 - 式1−5の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルアルコール(g、重量基準)の前記反応溶媒(ml、体積基準)に対する比は1:10である、
請求項23に記載の合成方法。 - 前記反応温度は60〜70℃である、
請求項23に記載の合成方法。 - 式1−5の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルアルコールの二酸化マンガンに対するモル比は1:5〜6である、
請求項23に記載の合成方法。 - 式1−5の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルアルコールの二酸化マンガンに対するモル比は
1:6である、
請求項23に記載の合成方法。 - ステップ(3)の前記反応は、テトラヒドロフラン及び/又はメタノールから選択される反応溶媒中で行われ、式1−6の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンズアルデヒドの式1−7のアゼチジン−3−カルボン酸に対するモル比は1:1〜1.2であり、式1−6の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンズアルデヒドのナトリウムシアノボロヒドリドに対するモル比は1:0.5〜6であり、前記反応は0〜30℃で1〜16時間の反応時間にわたって行われる、請求項9に記載の合成方法。
- ステップ(3)において、前記反応溶媒はメタノールである、
請求項29に記載の合成方法。 - 式1−6の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンズアルデヒドの式1−7のアゼチジン−3−カルボン酸に対するモル比は1:1〜1.1である、
請求項29に記載の合成方法。 - 式1−6の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンズアルデヒドの式1−7のアゼチジン−3−カルボン酸に対するモル比は1:1である、
請求項29に記載の合成方法。 - ナトリウムシアノボロヒドリドをメタノールに溶解させ、0〜20℃で反応系に滴下する、
請求項29に記載の合成方法。 - ナトリウムシアノボロヒドリドをメタノールに溶解させ、15〜20℃で反応系に滴下する、
請求項29に記載の合成方法。 - 式1−6の2−フルオロ−4−[5−(4−イソブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−ベンズアルデヒドのナトリウムシアノボロヒドリドに対するモル比は1:1である、
請求項29に記載の合成方法。 - 前記反応温度は10〜20℃である、
請求項29に記載の合成方法。 - 前記反応温度は15〜20℃である、
請求項29に記載の合成方法。 - 前記反応時間は4〜16時間である、
請求項29に記載の合成方法。
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